UE : Immunopathologie et immunointervention – Module 2: Mécanismes effecteurs... l'immunité innée et adaptative

UE : Immunopathologie et immunointervention – Module 2: Mécanismes effecteurs de
l'immunité innée et adaptative
Date : 11/10/2010 Plage horaire : 16h -18h
UE : Immuno Enseignant : J.L. Taupin
Ronéistes
Pinsolle Oriane
Ciss Abdoulaye Gane
Les Cytokines (Les CyCoquiiiiines)
I. Introduction: Historique
II. Propriétés générales des cytokines
III. Les cytokines de l'immunité naturelle
1. Les interférons de type I
2. Le tumor necrosis factor- α (TNF- α)
3. Interleukine-1 (IL-1)
4. Interleukine-6 (IL-6)
5. Les chimiokines
IV. Les cytokines de l'immunité adaptative
1. Les cytokines Th1:
a. Interleukine-2 (IL-2)
b. Interféron-γ (IFN-γ)
c. Interleukine-12 (IL-12)
2. Les cytokines Th2:
a. Interleukine-4 (IL-4)
b. Interleukine-5 (IL-5)
3. Implication de la dichotomie Th1/Th2
4. Les cytokines régulatrices
a. Les Transforming growth factor-β (TGF-β):
b. Interleukine-10 (IL-10)
5. Résumé
6. A suivre dans les années à venir: Les LyT Th17
V. Les cytokines hématopoïétiques
VI. Exploration du système des cytokines
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Les Cytokines
I. Introduction: Historique:
- Définition: Les cytokines sont des hormones, c'est-à-dire, des molécules servant à la
communication entre les cellules. A priori le terme de « cytokine » est né pour les cellules du système
immunitaire, cependant certaines d'entre elles (cf exemples) ont des rôles sortant du contexte
immunologique.
Ce sont ainsi des médiateurs humoraux de la communication entre les cellules, dont les cellules du
système immunitaire.
- Étymologie: Le terme de « cytokine » vient du grec: kutos: la cellule et kineo: en mouvement, ce
qui veut littéralement dire: « qui stimule la cellule ».
- Les premières cytokines ont été « décrites » dans les années 50-60.
Mais en réalité l'étude consistait à prendre des cellules vivantes (les cellules sanguines étant les
plus faciles d'accès) pour les mettre en culture.
Le milieu change, les cellules mangent les nutriments...
On prend alors, après quelques jours, le surnageant de culture que l'on fait agir sur d'autres cellules
(cellules n°2) puis on observe: la prolifération, la mort ou la différenciation des cellules etc.
On peut ainsi dire que le surnageant de culture contient un facteur soluble produit par la cellule de la
culture d'origine et qu'il agit sur la cellule cible du deuxième milieu de culture.
Cette existence/action du facteur est prouvée par la contre épreuve (Claude on t'aimeee!!!) consistant à
cultiver les mêmes cellules (n°2) sans mettre le surnageant de la première culture. On observe alors qu'il ne
se passe rien. Il y a donc bien une molécule produite par la cellule du sang périphérique qui agit.
On met ainsi en avant une propriété de la substance, mais en général les cytokines ont de
nombreuses propriétés différentes. Aussi lorsque l'on nomme une cytokine, ce n'est pas forcément le nom
le plus adapté qu'on lui donne, car il correspond seulement à une fonction que l'on a décrite.
Ex: TNF, Facteur de Nécrose Tumorale, cependant la nécrose n'est que l'un de ses effet, ce n'est donc pas
forcément le nom le plus adapté.
Puis l'arrivée des techniques de production d'anticorps, notamment monoclonaux, a permis de
caractériser ces molécules.
Ensuite vinrent les techniques de biologie moléculaire qui permettent, elles, de cloner les gènes
correspondant à ces molécules.
Actuellement la bioinformatique permet, par homologie de séquence, de détecter dans les génomes des
molécules ressemblant à la molécule clonée et qui sont donc probablement des cytokines. On peut alors,
après les avoir détectées, les produire par génie génétique afin de recueillir des molécules pures que l'on va
pouvoir étudier.
–Les cytokines sont des protéines, c'est à dire le produit d'un gène.
Actuellement on en connait plus de 200.
II.Propriétés générales des cytokines:
NB: Les propriétés générales ne sont pas communes à TOUTES les cytokines, en effet en immuno il n'y a pas
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de règle absolue!!! Ne l'oublions pas! Cependant il s'agit de propriétés que l'on retrouve pour la plupart de
ces molécules.
–Ces molécules sont produites durant les phases effectrices de l'immunité spécifique et non
spécifique, pour médier et réguler toutes les phases de la réponse immunitaire et
inflammatoire.
–Historiquement on avait décrit plusieurs familles:
•interleukines → communication entre les globules blancs
•monokines → molécules produites par les monocytes
•lymphokines → molécules produites par les lymphocytes
•chimiokines → molécules à activité chimiotactique
•Famille des Facteurs Stimulant les Colonies CSF (Colony-Stimulating Factors) (cf hématologie).
Les CSF ont un rôle dans la génération des cellules hématopoïétiques, (cad les cellules du
sang circulant).
Dans le sang circulant il n'y a pas que des lymphocytes. On y trouve aussi des monocytes,
des polynucléaires, des plaquettes, qui ont un rôle immunologique.
On trouve les cellules matures dans le sang et les organes lymphoïdes, les cellules
souches quant à elles sont contenues dans la moelle osseuse et dans le thymus (LT).
Ces cellules souches sont régulées, notamment en partie par les cellules matures afin
d'assurer l'homéostasie du compartiment immunitaire.
NB: Les encadrés sont de l'ordre de la culture. Ils ne sont pas essentiels à retenir.
Pour cet encadré là, il n'est pas pertinent à connaître car son contenu n'est pas vraiment valable. Il s'agit de
familles historiques (cf introduction)
–La sécrétion de ces molécules est brève (transitoire) et très régulée (pas de stockage intracellulaire)
En effet ce sont des molécules ayant des activités biologiques puissantes à de faibles quantités. De
plus elles ont de nombreux effets différents. Il n'y a donc pas intérêt à ce qu'elles « traînent » dans
le liquide biologique, d'où une très forte régulation.
–Une cytokine est, en général, produite par de nombreux types cellulaires différents.
Ex: Les monokines ne sont pas des cytokines produites exclusivement par les monocytes. Elles le sont aussi
par d'autres cellules. C'est pourquoi l'appellation « monokine » a perdu son sens. cf. Historique.
Ici c'est le modèle in vitro qui a donné le nom. Une autre équipe pourrait avoir trouvé une « autre
molécule » car produite par des cellules différentes, avec un effet différent, alors qu'il pourrait pourtant
s'agir de la même molécule. On obtient ainsi de nombreux noms différents pour une même cytokine.
–Les cibles d'actions pour une cytokine sont nombreuses: c'est le PLEIOTROPISME d'action.
Cette activité pleiotropique est l'une des grandes propriétés de ces molécules.
–Plusieurs cytokines peuvent avoir un même effet: c'est la REDONDANCE dans l'action.
On a deux sources cellulaires différentes, mais un même effet biologique sur une cellule donnée.
→ Il peut s'agir de la même protéine produite par ces deux sources.
→ Il peut sinon s'agir de deux protéines différentes ayant un effet en commun. Si l'on regardait
pour un autre effet, on verrait une différence entre ces deux molécules.
–La synthèse des cytokines est régulée. Cette régulation se fait soit par la cytokine elle même, soit
par d'autres cytokines.
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On a ainsi des cascades de cytokines qui induisent ou inhibent une ou plusieurs autres cytokines qui
vont elles mêmes agir par corrélation sur la régulation d'autres cytokines...
Ainsi, dans un sérum ou une culture de cellules, on voit la résultante des effets positifs et
négatifs du modèle, mais il y a sans doute des centaines de combinaisons possibles des divers facteurs pour
obtenir la même résultante. Ce qui complexifie l'interprétation du résultat car il faut tenir compte de toutes
les cytokines étant dans le contexte...
•Exemple de pléiotropisme d'action:
L'IL-4 est produite par le LT-CD4 activé
et a un rôle sur:
–le LB → production des IgE
–le LT-CD4 lui même → favorise
leur différenciation en cellule
activée particulière. (Th2)
–les macrophages → inhibition.
Il-4 est donc à la fois activatrice et
inhibitrice.
•Exemple de redondance des effets:
Il-2, IL-4 et IL-5 ont toutes un rôle sur la
prolifération des LB.
Mais elles ont aussi d'autres effets qui
leurs sont propres. (cf IL-4)
•Synergie:
INF-γ et TNF, sont synergiques pour
augmenter l' expression des molécules de
classe I du complexe MHC. (molécules
d'histocompatibilité augmentant la
présentation de l'Ag et donc les chances de
stimuler une réponse LT-CD4 et LT-CD8 (ici
classe 1 c'est CD8). Rôle immunostimulant)
•Antagonisme:
IL-10 inhibe les macrophages tandis que
INF-γ les active.
–Ce sont des molécules agissant par un récepteur à la surface de la cellule cible qui confère la
spécificité d'action.
Ce récepteur est très rarement spécifique d'une seule cytokine. Dans la plupart des cas ce sont des
récepteurs avec plusieurs chaines protéiques. On y trouve, dans un cas prototypique, une chaine
commune à plusieurs cytokines, et une chaine spécifique d'une seule cytokine. Le récepteur ne fonctionne
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que quand les deux chaines sont associées entre elles par la cytokine.
La chaine spécifique ne donne pas de signal à la cellule, mais une fois qu'elle a lié la cytokine et que le
complexe s'associe, c'est la chaine commune qui transduit le signal. Ainsi pour qu'il y ai un effet de la
cytokine, il faudra les deux chaines.
On explique ainsi la redondance, qui est en fait le partage d'un même récepteur par plusieurs
cytokines. Elles utilisent la même chaine commune qui transduit le signal d'activation cellulaire.
On a ainsi des familles de cytokines qui ont des propriétés communes, mais pas identiques. La seule
présence de la chaine commune sur la cellule ne suffit pas, il faut aussi celle de la chaine spécifique.
Comme pour les hormones, ce sont des récepteurs présentant des notions de spécificité, de
saturabilité, de constante d'affinité (affinité élevée pour la cytokine,de l'ordre de la liaison Ac/Ag)...
–Les effets de la cytokine se produisent:
→ directement sur la cellule productrice elle même: autocrinie
la cellule produit la cytokine, et a toutes les chaines réceptrices.
→ à une distance courte, sur une cellule voisine: paracrinie
→ à une distance plus éloignée: endocrinie
(les hormones comme l'insuline ont surtout un effet endocrine)
–L'expression des récepteurs est elle aussi régulée.
En général les chaines sont régulées indépendamment les unes des autres.
→ Certaines sont constitutives, exprimées constamment.
→ Certaines sont inductibles, régulées.
La régulation peut se faire au niveau de l'ARNm par un effet transcriptionnel, au niveau de la protéine par
un clivage par une enzyme (en particulier les métalloprotéases de la MEC), par des épissages alternatifs. On
peut ainsi réguler l'action d'une cytokine par rapport aux autres en clivant sa chaine spécifique et en
laissant la chaine commune transductrice intacte.
La plupart du temps cette régulation est dépendante des cytokines, qu'il s'agisse de la cytokine du
récepteur elle-même ou d'une autre du même groupe ou d'un groupe différent.
Ex: LT-Th2 CD4 et LT-Th1 CD4: antagonisme entre INF-γ et IL-4. Quand INF-γ est produit par le LT, il
augmente la production d'INF-γ par le LT lui même et il bloque la production d'IL4. Ceci se joue au niveau de
la régulation de facteurs de transcription de ces deux gènes (INF et IL4). En fonction du degrés d'activation
et de production de ces facteurs, on a plus ou moins synthèse de l'ARNm correspondant.
C'est ainsi que se fait la différenciation des LT-CD4 en Th1 ou Th2.
–Classification des cytokines:
Pour les cytokines on ne fait pas de classification basée sur des structures chimiques (1aire, 2aire, 3aire)
bien que celles-ci soient connues car c'est insuffisant pour faire une classification claire. On fait donc une
classification fonctionnelle en fonction des effets biologiques; on distingue ainsi 3 groupes de cytokines.
–Cytokines de l'immunité naturelle:
C'est l'immunité NON SPECIFIQUE de l'Ag: monocyte, macrophage, Natural Killer...
NB: stricto sensu (au sens strict ^^) les NK ne sont pas spécifiques d'un Ag, même si en général ils ont
besoin d'un Ac pour agir.
Ces cytokines ont un rôle de signal d'alerte devant le danger (le plus souvent infectieux, ou de type
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