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Au cours d’une vaccination quelle qu’el-
le soit, il faut arriver à la conjonction de
trois synergies :
– un vaccin immunogène induisant la
formation d’anticorps,
– un candidat à la vaccination ayant un
système immunitaire efficace pour déter-
miner la production d’anticorps protec-
teurs,
– enfin, un virus reconnu et neutralisé par
les anticorps formés par le sujet vacciné.
Ces éléments sont les prérequis néces-
saires à une vaccination bien conduite et
nous en avons une bonne maîtrise pour le
vaccin contre l’hépatite B. Le problème est
actuellement de déterminer une stratégie
de vaccination souhaitable dans un pays
donné et les éléments nécessaires à une
vigilance virologique et pharmacologique.
Le principe de la vaccination (1-2)
Les dix premières années de la vaccina-
tion ont été marquées par l’utilisation de
vaccins produits à partir de plasma de
sujets porteurs du virus de l’hépatite B.
Le vaccin français, développé à Tours par
l’équipe du Pr Maupas, était produit à
partir du plasma riche en anticorps anti-
HBe de sujets porteurs sains du virus de
l’hépatite B ne présentant aucune lésion
histologique décelable. C’est le principe
de ce vaccin qui a été utilisé par l’Institut
Pasteur pour l’élaboration du vaccin
Hevac B, premier vaccin français.
Parallèlement, l’institut Merck (MSD
aux États-Unis) développait un vaccin
dérivé du plasma, produit à partir de celui
de sujets porteurs du virus de l’hépatite
B, avec multiplication virale et riche en
anticorps anti-HBe.
Ces deux vaccins étaient d’efficacité et
d’immunogénicité comparables. Du fait
des difficultés de production et d’utilisa-
tion de produits dérivés du sang, on leur
a préféré rapidement les vaccins produits
par la biologie moléculaire.
Avant la mise à disposition des vaccins
contre l’hépatite B, l’infection par ce
virus était un souci majeur dans les ser-
vices de néphrologie (transplantation,
hémodialyse), puisque 20 % du person-
nel soignant et 50 % des patients étaient
porteurs chroniques du virus de l’hépa-
tite B. C’est à l’initiative du Pr Hamburger
qu’une étude multicentrique, fruit de la
collaboration entre différents centres
d’hémodialyse et de transplantation réna-
le, a permis de démontrer l’efficacité de
la vaccination. Un groupe de sujets sains
travaillant dans les services de néphrolo-
gie a reçu de façon randomisée et en
double aveugle un vaccin ou un placebo.
Deux mois après le début de la vaccina-
tion, aucun épisode d’infection par le
virus de l’hépatite B n’a été observé dans
le groupe vacciné, ce qui démontre l’effi-
cacité du vaccin contre le VHB.
Par ailleurs, on observait la production
d’anticorps anti-HBs chez 95 % des
sujets. L’injection de rappel était suscep-
tible de déterminer la production de titres
d’anticorps 10 à 100 fois plus élevés.
Parallèlement, une étude a été conduite
dans la communauté homosexuelle new-
yorkaise, démontrant elle aussi l’efficaci-
té et l’innocuité de la vaccination contre
l’hépatite B.
À l’heure actuelle, toutes les études
concernant les vaccins contre l’hépatite B
sont faites en référence aux études ini-
tiales, car il est actuellement impossible
de conduire des études avec un groupe
traité par placebo. Ces vaccins dérivés du
plasma restent donc des produits de réfé-
rence bien qu’ils ne soient plus utilisés.
Les vaccins actuellement
disponibles (tableau I)
Depuis 1985, la difficulté d’utilisation de
produits dérivés du sang a conduit au
Vaccination contre l’hépatite B :
méthodes, indications, contre-indications,
effets secondaires
F. Degos*
La vaccination contre le virus de l’hépatite B est utilisée depuis une vingtaine d’années et les cliniciens ont une
bonne expérience des critères de prescription de la vacci-
nation, de son efficacité, de la définition des groupes mau-
vais ou non répondeurs, ainsi que des problèmes soulevés
par la notion de modulation de la réponse immune et par
les variantes induites par la vaccination.
* Service d’hépatologie,
hôpital Beaujon, Clichy.
Mise au point

développement de deux types de vaccins
produits par génie génétique : ceux pro-
duits à partir de la levure et ceux produits
par des cellules de mammifères. Les vac-
cins dérivés de la levure contiennent la
protéine HBs du virus de l’hépatite B
mais ne sont pas susceptibles de produire
les autres protéines de l’enveloppe du
gène du virus. La cellule CHO, cellule de
mammifère, a été transfectée par un plas-
mide contenant les séquences pré-S1,
pré-S2 et S de la région de surface du
virus de l’hépatite B. Elle est susceptible
de produire ces différentes protéines de
la région S. La tolérance et l’innocuité
des vaccins recombinants ont été large-
ment démontrées par des études cli-
niques, de ce fait ils ont complètement
supplanté les vaccins dérivés du plasma.
Les deux vaccins dérivés de la levure, de
conception analogue, sont actuellement
disponibles en France. Il s’agit des vaccins
Engerix B (SKB) et HB Vax DNA
(Pasteur MSD). Le vaccin produit à par-
tir de cellules de mammifères, vaccin
Gen Hevac, contient outre la particule S
du virus de l’hépatite B, les particules
pré-S2. Les anticorps anti-pré-S2 sont
produits plus précocement que les anti-
corps anti-HBs. On dispose maintenant
d’un vaccin produit à partir de la cellule
CHO, qui contient en plus des particules
pré-S2, les particules pré-S1 du virus B
(tableau I). La région pré-S1 joue proba-
blement un rôle majeur dans la pénétra-
tion intracellulaire du VHB ; l’anticorps
anti-pré-S1 a donc une grande impor-
tance théorique. Ce vaccin est en cours
de développement en Europe (3).
Enfin, le principe des vaccins ADN nus
actuellement en cours d’expérimentation,
a été appliqué au vaccin contre le VHB.
Il s’agit de vaccins dont l’utilisation va
très probablement augmenter de façon
spectaculaire (4).
L’administration des vaccins se fait selon
deux schémas de vaccination, qui sont
aujourd’hui utilisés simultanément en
France (figure 1).
Le premier schéma consiste à adminis-
trer le vaccin tous les mois pendant trois
mois avec un rappel un an plus tard.
C’est le schéma qui a toujours été déve-
loppé pour les vaccinations antivirales et
infectieuses en France.
Le second schéma consiste à administrer
le vaccin en deux injections séparées
d’un mois et à pratiquer une injection de
rappel six mois plus tard, c’est celui uti-
lisé outre-Atlantique pour l’ensemble des
vaccins.
Ces deux schémas sont d’une efficacité
comparable chez les sujets répondeurs. Il
faut néanmoins savoir que le premier
schéma (injections à 0, 1, 2 et 12 mois)
s’adapte bien au calendrier de vaccina-
tion des nouveau-nés français et com-
porte donc de ce fait un avantage pra-
tique. Enfin, du point de vue théorique, il
induit la formation d’anticorps en quantité
plus importante, en particulier après le
rappel.
Le second schéma (injections à 0, 1 et
6 mois), outre son efficacité, est un sché-
ma simple qui peut être appliqué au cours
de l’année scolaire. Il a donc été choisi
pour les campagnes de vaccination des
adolescents avant l’entrée en 6e,afin
d’être pris en charge par la médecine sco-
laire. Chez les sujets âgés, moins bons
répondeurs à la vaccination, le schéma 0,
1, 2, 12 lui est préféré. L’injection de rap-
pel permet d’obtenir une augmentation
par un facteur de 10 à 100 du titre des
anticorps produits. De ce fait, le rappel
est considéré comme un moment essen-
tiel de la vaccination. Néanmoins, d’au-
cuns pensent que la mémoire immuni-
taire n’est pas dépendante du titre des
anticorps induits après rappel.
Stratégie de vaccination
Pendant les 10 premières années de l’uti-
lisation du vaccin, la stratégie adoptée a
été la vaccination des sujets à risque,
c’est-à-dire le personnel de santé, les
nouveau-nés de mères infectées par le
virus de l’hépatite B, les sujets homo-
sexuels, les toxicomanes, les sujets
immunodéprimés, les candidats à une
transplantation.
Le bilan de cette stratégie a fait l’objet de
publications aux États-Unis et au
Canada, montrant qu’elle était capable de
maintenir le taux d’attaque du virus de
l’hépatite B sans pouvoir le diminuer, et
que l’incidence de la maladie n’était pas
réduite (5). C’est pourquoi les autorités
sanitaires de plusieurs pays européens et
des États-Unis ont pris la décision de
procéder à une vaccination de masse, en
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (12), n° 9, novembre 1998
308
Mise au point
Tableau I. Vaccins disponibles en France.
Figure 1. Les deux schémas de vaccination actuel-
lement utilisés.
0
0
1
16
212
mois
mois
Vaccin levure Dosage
• Engerix B (SKB) 20 µg (adulte)
10 µg (enfant et nourrisson)
• HB Vax DNA 5 µg (jusqu’à 15 ans)
(Pasteur MSD) 10 µg (adulte)
40 µg (à usage hospitalier,
pour les hémodialysés)
Vaccin CHO Dosage
• Engerix B 20 µg (enfant et adulte)
(Pasteur)

poursuivant la politique de vaccination
des sujets à risque. Les cibles retenues
sont les nouveau-nés et les adolescents
avant l’âge pubertaire.
En France, la vaccination contre l’hépa-
tite B est obligatoire pour certaines caté-
gories professionnelles : toute personne
exerçant une activité l’exposant à des
risques de contamination doit être vacci-
née. La responsabilité de la vaccination
incombe au médecin du travail. Cette
obligation concerne également tout élève
ou étudiant d’un établissement préparant
à l’exercice des professions médicales et
autres professions de santé.
Le Comité technique de vaccination et le
Conseil supérieur d’hygiène recomman-
dent la vaccination des sujets à risque
suivants : nouveau-nés de mère porteuse
de l’antigène HBs, hémophiles, insuffi-
sants rénaux et polytransfusés, entourage
familial des sujets porteurs de l’antigène
HBs, sujets avec partenaires sexuels mul-
tiples, toxicomanes utilisant des drogues
parentérales, voyageurs en pays d’endé-
mie. Par ailleurs, une recommandation a
été introduite dans le calendrier vaccinal
de 1995, concernant les nourrissons et les
adolescents (7). Il s’agit d’une recom-
mandation et non d’une obligation légale.
Cette recommandation est fondée sur
l’observation de l’incidence de l’infec-
tion par le virus B dans des pays de faible
endémie comme la France. Dans nos
pays, la vaccination limitée aux seuls
sujets à risque d’infection par le virus B
est insuffisante pour stopper sa circula-
tion. On estime qu’il existe environ
100 000 personnes porteuses de l’antigè-
ne HBs, lesquelles constituent un réser-
voir qui peut contaminer le reste de la
population. Le Comité technique de vac-
cination a donc proposé au Conseil supé-
rieur d’hygiène d’inscrire la recomman-
dation de la vaccination des nourrissons
dans le calendrier vaccinal (tableau II).
On a considéré qu’il était indispensable
de protéger les adolescents avant l’expo-
sition au risque (notamment sexuel) et de
recommander la vaccination de ces ado-
lescents entre 11 et 13 ans. À la suite de
quoi, les pouvoirs publics ont mis en
place avec la Caisse nationale d’assu-
rance maladie et la médecine scolaire
une campagne de vaccination des élèves
de 6e, qui doit être maintenue pendant dix
ans. Cette vaccination dans les collèges
est effectuée par les médecins et le per-
sonnel infirmier du service de promotion
de la Santé scolaire du ministère chargé
de l’Éducation nationale (6).
L’évaluation de la couverture des pro-
grammes de vaccination montre qu’envi-
ron 25 millions d’individus sont actuelle-
ment vaccinés, ce qui représente plus du
tiers de la population française. Les firmes
pharmaceutiques ont mis sur pied des
observatoires de la vaccination. Les résul-
tats de leurs enquêtes montrent que l’inci-
tation à la vaccination contre l’hépatite B
connaît un succès important (70 % en
1997). La grande majorité des actes vacci-
naux est effectuée en exercice libéral. À
l’heure actuelle, on estime que les pédiatres
s’approprient progressivement la vaccina-
tion contre l’hépatite B et que 25 à 30 %
des vaccinations pratiquées en France leur
incombent désormais. De ce fait, la couver-
ture vaccinale des nourrissons est d’environ
un tiers de la population, alors que 90 %
des adolescents sont actuellement vaccinés
contre le VHB.
L’efficacité à long terme des campagnes
nationales de vaccination se mesure non
plus sur le nombre de sujets vaccinés
mais sur les modifications de l’épidémio-
logie de l’infection par le virus de l’hé-
patite B. Un succès majeur a été obtenu à
Taiwan où la vaccination est obligatoire
depuis 1984 pour tous les nouveau-nés et
où une étude des cas de carcinomes hépa-
tocellulaires chez l’enfant a pu démontrer
la quasi-disparition de leur incidence du
fait de la prévention de l’infection par le
virus de l’hépatite B (8). C’est la première
fois que l’on démontre l’efficacité d’un
vaccin dans la prévention d’un cancer.
La réponse au vaccin
La plupart des sujets vaccinés sont des
sujets normaux, bons répondeurs à la
vaccination, avec une réponse immuni-
taire strictement normale. On admet que
les femmes et les jeunes répondent mieux
à la vaccination. De ce fait, les cam-
pagnes pratiquées en milieu pédiatrique
et scolaire ont une efficacité supérieure à
95 %. Les groupes de sujets mauvais
répondeurs sont actuellement bien isolés
(1-2) : insuffisants rénaux chroniques,
hémodialysés, candidats à une transplan-
tation d’organe, sujets alcooliques avec
ou sans maladie du foie. Dans ces popu-
lations, peuvent être proposés des sché-
mas de vaccination renforcée, en aug-
mentant jusqu’à cinq le nombre d’injec-
tions de vaccin. La vaccination des nou-
veau-nés de mère porteuse du virus de
l’hépatite B est une priorité, et la détec-
tion des marqueurs du virus B est obliga-
toire en France au cours de la grossesse.
On a pu montrer que chez les nouveau-
nés de mère infectée, le risque de conta-
mination est d’autant plus important que
les mères sont porteuses du virus au stade
de multiplication virale (antigène HBe,
ADN VHB sérique). Il est alors proposé
une injection simultanée d’immunoglo-
bulines anti-HBs et de vaccin au moment
309
Âge Vaccin
à partir du 2emois hépatite B
3 mois hépatite B
4 mois hépatite B
16-18 mois 1er rappel hépatite B
6 ans rappel hépatite B
11-13 ans hépatite B
(primovaccination chez
les enfants qui ont échappé
à la vaccination des
nouveau-nés
rappel
16-60 ans hépatite B tous les 5 ans
Tableau II. Calendrier officiel de vaccination
depuis 1995 en France pour l’hépatite B.

de la naissance. Les immunoglobines
confèrent une protection immédiate au
nouveau-né ; les injections de vaccin doi-
vent être répétées les mois suivants pour
procurer une immunisation définitive à ces
enfants. Un nouveau-né contaminé au
moment de la naissance a un système
immunitaire immature et toutes les
chances de rester porteur chronique du
virus de l’hépatite B. L’aspect génétique
de la réponse immune a été mis en éviden-
ce par une étude immunogénétique du
CMH, qui a permis d’isoler un gène régis-
sant la réponse à l’antigène HBs : la répon-
se normale est correlée à un gène récessif
lié au CMH (9). Cette notion n’a pas d’im-
plication pratique sur l’utilisation des vac-
cins.
Les problèmes de vigilance virologique
et pharmacologique sont particulière-
ment à l’ordre du jour concernant la vac-
cination. Le bilan des grandes cam-
pagnes de vaccination a permis d’isoler
des mutants induits par la vaccination. Le
virus de l’hépatite B est un virus relative-
ment stable. Néanmoins, des mutants ont
été décrits dans toutes les régions du
génome du virus de l’hépatite B et en
particulier dans la région S. Dans une
population de sujets vaccinés de façon
efficace, quelques sujets ont développé,
malgré la vaccination, une infection par
le VHB. Le séquençage du génome du
virus des sujets infectés a montré l’exis-
tence de mutations portant sur les diffé-
rentes régions du gène S (10). Dans ce
cas, les anticorps anti-HBs produits par
la vaccination ne sont pas reconnus par
l’antigène viral et sont donc non protec-
teurs. L’incidence de ces mutants est
actuellement très ponctuelle, mais mérite
une surveillance attentive, car leur exten-
sion poserait le problème d’une mauvai-
se couverture liée à la vaccination et
d’une inefficacité potentielle du vaccin.
Les mutants de la région pré-C et de la
région de l’ADN polymérase ne compor-
tent pas de mutation au niveau de la
région de surface et sont reconnus par les
anticorps de la vaccination qui est donc
protectrice.
Dès le début des campagnes de vaccina-
tion, on a noté des complications locales
(11) – érythème, douleurs au point d’in-
jection, rougeurs –, et des effets secon-
daires généraux cliniques – céphalées,
malaises, perte d’appétit, nausées, syn-
drome pseudo-grippal et douleurs articu-
laires. Le problème majeur à l’heure
actuelle est celui de l’incidence de com-
plications neurologiques et auto-
immunes dues à la vaccination (12).
Celles-ci sont étudiées de façon extrê-
mement attentive en France à l’aide des
données d’une enquête de pharmacovi-
gilance actuellement en cours depuis
1994. Les données de cette enquête
recouvrent l’ensemble des cas rapportés
depuis la mise sur le marché des vaccins.
L’examen des complications neurolo-
giques rapportées n’a pas permis d’ap-
porter d’élément scientifique sur un lien
de causalité entre la vaccination contre
l’hépatite B et les complications neuro-
logiques démyélinisantes (atteintes
démyélinisantes centrales ou périphé-
riques). Le problème est en effet de
déterminer dans une population jeune,
très largement vaccinée contre le virus
de l’hépatite B, si l’on observe une
variation de l’incidence des affections
démyélinisantes centrales. En effet, la
population cible de la vaccination est
celle chez laquelle surviennent les pre-
mières poussées des affections démyéli-
nisantes centrales. Néanmoins, depuis
1995, le résumé des caractéristiques du
vaccin comporte, au chapitre “précau-
tions d’emploi”, la phrase suivante :
“toute stimulation immunitaire comporte
le risque d’induire une poussée chez les
patients atteints de sclérose en plaques.
En conséquence, chez les malades
atteints de sclérose en plaques et dont les
examens sérologiques spécifiques mon-
trent une absence d’immunisation contre
le virus de l’hépatite B, le bénéfice de la
vaccination doit être évalué en fonction
des risques d’exposition au virus et du
risque encouru” (13). L’Agence du
médicament poursuit la surveillance des
effets neurologiques indésirables surve-
nus après vaccination et en assure une
analyse continue et régulière. D’autres
manifestations auto-immunes ont été
rapportées et seules des études de phar-
macovigilance permettront d’établir s’il
existe ou non un lien entre la survenue
de ces maladies et la vaccination contre
le virus de l’hépatite B. Il paraît donc
raisonnable de ne pas recommander la
vaccination en cas d’antécédent person-
nel ou familial proche de sclérose en
plaques ou de maladie auto-immune
évolutive. Cette précaution respectée, les
effets secondaires sérieux devraient être
de plus en plus rares. Par aillleurs, il faut
signaler que la vaccination des nouveau-
nés permettrait de lever ce risque poten-
tiel puisque aucun cas d’infection
démyélinisante n’a été rapporté chez le
nourrisson et le petit enfant.
Au total
Le problème de la vaccination contre le
virus de l’hépatite B a largement évolué
au cours de la dernière décennie. On dis-
pose de vaccins produits par génie géné-
tique dont le coût est supportable par les
organismes internationaux. Les stratégies
vaccinales s’adressent non plus aux
sujets à risque, mais font l’objet de larges
campagnes de vaccination des nouveau-
nés et des adolescents, visant à prévenir
les complications à moyen et long termes
de l’infection par le VHB. Les résultats
récemment obtenus en termes de réduc-
tion de l’incidence du carcinome hépato-
cellulaire à Taiwan, démontrent le succès
des politiques de prévention. Le problè-
me des complications neurologiques et
dysimmunitaires survenant dans la popu-
lation des sujets vaccinés doit faire l’ob-
jet d’études extrêmement attentives. À
l’heure actuelle, près de la moitié de la
Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (12), n° 9, novembre 1998
310
Mise au point

311
population française est vaccinée contre
le virus de l’hépatite B.
Des complications neurologiques et dys-
immunitaires sont observées chez des
patients vaccinés. Seules des études épi-
démiologiques très poussées permettront
de déterminer s’il existe un lien entre ces
maladies et la vaccination, ou s’il s’agit,
selon toute vraisemblance, de la coïnci-
dence de deux événements indépendants.
Références
1. Degos F. Epidémiologie et prévention de
l’infection par le virus de l’hépatite B. In :
Progrès en hépato-gastroentérologie. Trépo C.,
Valla D. (Eds Doin), Paris, 1993 ; 19-32.
2. Lemon S.M., Thomas D.L. Vaccines to pre-
vent viral hepatitis. N Engl J Med 1997 ;
336 : 196-204.
3. Zuckerman J.N., Sabin C., Craig F.M. et coll.
Immune response to a new hepatitis B vaccine
in healthcare workers who had not responded to
standard vaccine : randomized double blind
dose-response study. BMJ 1997 ; 314 : 329-33.
4. Geissler M., Tokushige K., Chante C.C. et
coll. Cellular and humoral immune response to
hepatitis B virus structural proteins in mice after
DNA-based immunization. Gastroenterology
1997 ; 112 : 1307-20.
5. Margolis H.S., Coleman P.J., Brown R.E.
et coll. Prevention of hepatitis B virus trans-
mission by immunization. An economic analy-
sis of current recommendations. JAMA 1995 ;
274 : 1201-8.
6. Le calendrier vaccinal. Bulletin Épidémio-
logique Hebdomadaire, n° 35, 1996.
7. Évaluation de la couverture du programme
de vaccination hépatite B dans les collèges.
RNSP. Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire,
n° 51, 1997.
8. Chang M.H., Chen C.J., Lai M.S. et coll.
Universal hepatitis B vaccination in Taiwan
and the incidence of hepatocellular carcino-
ma in children. New Engl J Med 1997 ; 336 :
1855-9.
9. Alper C.A., Kruskall M.S., Marcus-Bagley D.
et coll. Genetic prediction of non response to
hepatitis B vaccine. New Engl J Med 1989 ;
321 : 708-12.
10. Carman W., Thomas H., Domingo E.
Viral genetic variation : hepatitis B virus as a
clinical example. Lancet 1993 ; 341 : 349-53.
11. McMahon B.J., Helminiak C.,Wainwright
R.B. et coll. Frequency of adverse reactions to
hepatitis B vaccine in 43 618 persons. Am J
Med 1992 ; 92 : 254-6.
12. Herroelen L., De Keyser J., Ebinger G.
Central nervous system demyelination after
immunization with recombinant hepatitis B
vaccine. Lancet 1991 ; 338 : 1174-5.
13. Dictionnaire Vidal, 1996.
Mots clés : Virus hépatite B -
Vaccination.
Site Internet : http://www.edimark.fr
E-mail : [email protected]
L
e
s
A
c
t
u
a
l
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