L Le cancer du canal anal ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE EN ONCOLOGIE

ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE
EN ONCOLOGIE
Coordonnée par le Pr T. Aparicio
Le cancer du canal anal
Anal canal carcinoma
Anthony Lopez*
L
e cancer du canal anal (CCA) est une exception
dans le paysage de l’oncologie digestive à plus
d’un titre. Il ne représente que 2,2 % de l’ensemble des tumeurs digestives (1), mais son incidence
est en constante augmentation depuis 30 ans (2). En
2012, on reportait 0,5 nouveau cas/100 000 hommes
et 1,3 nouveau cas/100 000 femmes (3). Contrairement à la plupart des tumeurs digestives, les
carcinomes épidermoïdes sont majoritaires, représentant environ 80 % des cas (4). L’HPV (Human
Papillomavirus) joue un rôle central dans la carcino­
genèse, et il est retrouvé dans près de 85 % des cas
de CCA (5). Enfin, un traitement curatif est possible,
sans recourir à la chirurgie, puisque c’est dans cette
localisation qu’ont eu lieu les premiers essais randomisés validant la radiochimiothérapie (RCT), avant
même d’avoir testé la RCT sur l’adénocarcinome
rectal. Seuls 5 % des patients présentent des métastases au dia­gnostic, et cette proportion oscille entre
10 et 20 % au cours de l’évolution de la maladie,
rendant la réalisation d’essais de phase III très difficile (6). Toutefois, l’optimisation du traitement du
CCA ne reste pas à la marge, avec des perspectives
notamment dans le champ de l’immunothérapie.
Dans cet article, nous exposons les données les plus
récentes concernant la prise en charge thérapeutique
du CCA, ainsi que les voies de recherche les plus
prometteuses.
Immunothérapie
* Service d’hépato-gastro­entérologie
et unité Inserm U954, CHRU de Nancy
et université de Lorraine, Vandœuvrelès-Nancy.
Près de 90 % des CCA sont dus à une infection persistante à HPV (5), notamment via ses oncoprotéines E6
et E7, qui jouent un rôle essentiel dans la transformation d’un épithélium normal en cancer invasif (7).
Cependant, celles-ci peuvent également stimuler
la réponse antitumorale de l’hôte en recrutant des
lymphocytes (8). Le CCA semble donc un candidat
potentiel pour l’immunothérapie. Deux études ayant
évalué l’efficacité des anti-PD1 (Programmed Death 1)
dans le CCA ont été publiées récemment.
La première était un essai de phase II monobras multicentrique qui a testé le nivolumab (3 mg­/­kg/­2 sem.)
122 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017
en monothérapie chez 37 patients porteurs d’un
CCA métastatique chimioréfractaire (9). Le nombre
médian de lignes de chimiothérapie antérieures
était de 2, et 86 % des patients avaient reçu des
sels de platine. Deux patients étaient VIH+. Le taux
de réponse objective était de 24 %, avec une durée
médiane de réponse de 5,8 mois. La médiane de
survie sans progression (SSP) et celle de survie
globale (SG) étaient respectivement de 4,1 et
11,5 mois. La tolérance était globalement satisfaisante sans aucune toxicité de grade > 3. Les effets
indésirables les plus fréquents étaient l’anémie, la
fatigue et le rash cutané (respectivement 70 %,
68 % et 30 %). Par rapport aux non-répondeurs,
les patients répondeurs avaient une proportion
plus élevée de lymphocytes T CD8+ (p = 0,011) et
granzyme B+ (p = 0,005). Plus de 40 % des cellules
tumorales des répondeurs exprimaient PD-L1
(Programmed Death-Ligand-1), contre 10 % pour
les non-répondeurs (p = 0,006).
Le deuxième essai est l’étude KEYNOTE-028, qui
a évalué l’efficacité du pembrolizumab (10 mg/
kg/2 sem.) chez 25 patients avec un CCA localement avancé ou métastatique exprimant PD-L1
sur au moins 1 % des cellules tumorales, en échec
de traitement (10). Dans cet essai de phase Ib
monobras, les critères de jugement principaux
étaient la tolérance et le taux de réponse. Plus de
la moitié (52 %) des patients avaient reçu au moins
2 lignes de traitement antérieurs. Le taux d’effets
indésirables liés au pembrolizumab était de 64 %,
les plus fréquents étant la diarrhée (16 %), la fatigue
(16 %) et les nausées (12 %). Aucune toxicité de
grade ≥ 4 n’était à déplorer. Concernant l’ef­ficacité,
le taux de réponse objective était de 17 %, tandis
que 42 % des patients présentaient une stabilité
tumorale. Les médianes de SSP et de SG étaient
respectivement de 3 et 9,3 mois.
Au total, ces études préliminaires ont apporté des
signaux d’efficacité encourageants vis-à-vis de
l’immunothérapie dans le CCA localement avancé
ou métastatique en échec de traitement, mais ces
données doivent être confirmées dans des essais de
plus grande ampleur.
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Optimisation de la
chimiothérapie dans les formes
localement avancées
En cas de CCA localement avancé, une RCT à
base de 5-fluorouracile (5-FU) et mitomycine C
(MMC) est recommandée par le TNCD (Thésaurus
national de cancérologie digestive) [6], d’après
les résultats de 3 essais de phase III publiés au
milieu des années 1990 (11-13). Le contrôle local
a ainsi été amélioré, mais sans impact sur la SG.
Plusieurs études ultérieures ont cherché à optimiser le protocole de chimiothérapie, soit pour
gagner en efficacité soit pour améliorer la tolérance.
Ainsi, même si l’essai RTOG 98-11 a montré que le
remplacement de la MMC par le cisplatine diminuait le taux de toxicité aiguë de grade 3-4 (passé
de 34 % à 20 %) [14], les résultats à long terme
favorisaient la MMC par rapport au cisplatine en
matière de survie sans maladie (SSM) [67,8 versus
57,8 % ; p = 0,006] et de SG (78,3 versus 70,7 % ;
p = 0,026) à 5 ans (15). Dans l’essai britannique
ACT II publié en 2013, une chimiothérapie de maintenance par 5-FU + cisplatine n’améliorait pas la
SSM à 3 ans par rapport à l’absence de traitement
(74 % et 73 %, respectivement ; p = 0,70) [16]. En
revanche, la substitution du 5-FU intraveineux par
la capécitabine orale est possible, même si cette
pratique repose sur des études de faible niveau
de preuve, à savoir un essai de phase II monobras
sur 31 patients (17) et une étude rétrospective sur
105 patients (18).
La place des thérapies ciblées dans le traitement des
CCA, en particulier celle des anti-EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor), reste en cours d’évaluation. L’oncoprotéine E5 de l’HPV amplifie les signaux
promitotiques médiés par l’EGFR (19). Plus de 80 %
des CCA surexpriment le récepteur à l’EGFR et moins
de 5 % présentent des mutations de KRAS (20).
De plus, les anti-EGFR sont validés dans le traitement d’autres tumeurs liées à l’HPV, comme les
carcinomes épidermoïdes ORL localement avancés,
en association avec la radiothérapie (21). L’étude
américaine de phase II monobras E3205 évaluait
l’intérêt de l’ajout de cétuximab à une RCT de type
cisplatine + 5-FU chez 61 patients porteurs d’un
CCA non métastatique (22). Seuls les 28 premiers
patients inclus avaient reçu 2 cycles de chimiothérapie néo-adjuvante de type cisplatine + 5-FU.
Le taux de récidive locorégionale à 3 ans (critère
de jugement principal) était de 23 %. À titre de
comparaison, ce taux était de près de 35 % dans les
essais pivots (13, 14). Concernant la tolérance, les
effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (68 %), la neutropénie (50 %) et les nausées
(32 %). Il y a eu 3 décès dont 1 possiblement lié
au traitement (insuffisance rénale et pneumopathie). En France, rappelons que l’essai de phase II
ACCORD 16, au design similaire (5-FU + cisplatine +
cétuximab), avait été interrompu prématurément en
raison de la survenue de 15 effets indésirables graves
chez 14 des 16 premiers patients inclus (23). Seuls
5 patients avaient reçu la totalité du traitement
prévu. Les principales toxicités de grade 3/4 étaient
générales (81 %), digestives (56 %), cutanées (31 %),
infectieuses (25 %) et hématologiques (19 %). Les
résultats actualisés à long terme ont été publiés en
2015 (24). Le taux de récidive à 4 ans était de 47 %
(6 récidives locorégionales et 1 récidive à distance),
et la SG à 4 ans de 73 %. Pour rappel, le taux de
récidive à 5 ans était de 32 % dans l’essai de phase III
RTOG 98-11 (15). Un autre essai de phase I brésilien
évaluant le cétuximab en plus du 5-FU/cisplatine
avait été interrompu pour les mêmes raisons en
2013 (25).
Le panitumumab, autre anti-EGFR, a aussi été
testé dans plusieurs études, notamment l’essai de
phase II monobras espagnol VITAL dont les résultats concernant la tolérance ont été communiqués
à l’ASCO 2014 ® (26). Sur les 36 patients analysables, 92 % ont présenté des effets indésirables
de grade 3/4 (anémie, diarrhée et réactions cutanées essentiellement). Les données d’efficacité
sont toujours en attente. En France, l’étude de
phase I/II FFCD 0904 évaluant le panitumumab en
plus d’une RCT à base de 5-FU + MMC est ouverte
aux inclusions (NCT01581840). Deux autres essais
testant l’efficacité des anti-EGFR dans le CCA
ont été quant à eux interrompus prématurément faute de recrutement (NCT01843452 et
NCT01382745).
Par rapport à la population générale, les patients
VIH+ ont 60 fois plus de risque de développer
un CCA (27). Dans une étude rétrospective
multicentrique comparant 40 patients VIH+ et
81 patients VIH–, le taux de contrôle local à 5 ans
apparaissait très inférieur en cas d’infection par le
VIH (38 versus 87 %, p = 0,008), sans pour autant
affecter la SG à 5 ans (61 versus 65 %, p = 0,2) [28].
Le taux de récidive locorégionale élevé chez les
patients VIH+ pourrait s’expliquer par une majoration des toxicités sévères liées à la RCT, notamment cutanées et hématologiques, à l’origine de
trai­t ements sub-op­t imaux (28). Récemment,
Sparano et al. ont publié les résultats de l’étude
AMC045, équivalent de l’étude E3205 mais dédiée
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ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE
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Coordonnée par le Pr T. Aparicio
aux patients VIH+ (29). Les taux de récidive locorégionale et de SG à 3 ans étaient respectivement de
20 % et 79 %. Cependant, la tolérance était assez
médiocre, avec 72 % de toxicités de grade 3-4
(essentiellement toxicité hématologique, diarrhées,
infections), et une mortalité attribuable au traitement de 4 %. À notre connaissance, aucun autre
essai prospectif consacré aux patients VIH+ avec
un CCA n’a été publié.
Facteurs pronostiques
L’optimisation des traitements et la gestion des
toxicités semblent indispensables en cas de CCA.
En effet, une analyse post hoc de l’essai ACT II,
communiquée à l’ASCO 2015®, a montré que, en
cas de délai à la réalisation ou de réduction de dose
de la chimiothérapie à la cinquième semaine, la
survie sans récidive était significativement diminuée
(p = 0,001) [30]. De plus, en cas de récidive locorégionale, les résultats de l’amputation abdomino­
périnéale de “rattrapage” sont modestes, puisque
le taux de SG à 2 ans après chirurgie n’était que de
54 % dans l’étude ACT II (31).
La réponse clinique complète à la RCT constitue
un facteur pronostique notable. Dans une analyse
post hoc récemment publiée de l’essai ACT II, la SG
à 5 ans était de 59 % en cas d’absence de réponse
18 semaines après le début du traitement, contre
84 % en cas de réponse (32). Cependant, le taux de
réponse clinique complète augmentait à mesure que
l’on s’éloignait de la RCT, passant de 52 à 78 % entre
11 et 26 semaines après le début du traitement. Les
auteurs suggéraient donc d’effectuer l’évaluation de
la réponse au traitement néo-adjuvant 26 semaines
après son initiation, afin d’éviter des chirurgies de
“rattrapage” inutiles.
Chimiothérapie dans les formes
métastatiques
Le CCA est une tumeur rare, et les métastases à
distance concernaient 10 à 20 % des patients à
5 ans dans les groupes traités par RCT au sein des
études pivotales, rendant la réalisation d’essais
de phase III très difficile dans cette indication.
Le protocole de chimiothérapie recommandé en
première ligne repose sur une association de 5-FU
et de cisplatine (6), d’après les résultats d’une
étude rétrospective française sur 19 patients
avec un CCA métastatique, dans laquelle la
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SG était de 32 % à 5 ans, avec une médiane de
survie de 34,5 mois (33). Divers protocoles ont
été rapportés dans la littérature, tels que cisplatine/MMC/adriamycine, bléomycine/vincristine/
méthotrexate, ou carboplatine/5-FU/paclitaxel (34). Les taux de réponse complète étaient
globalement inférieurs à 10 %, sauf pour le schéma
carboplatine/5-FU/paclitaxel où il atteignait
29 % (34). Les taxanes semblent intéres­santes en
cas de CCA métastatique, car une chimiothérapie
de type DCF (docétaxel/cisplatine/5-FU), administrée chez 8 patients présentant une récidive locale
et/ou régionale et/ou à distance d’un CCA, était
associée à un taux de réponse complète de 50 %
et à une SG approchant les 3 ans (35). L’étude
multicentrique française de phase II EPITOPES
HPV02, évaluant l’efficacité du DCF en cas de
CCA métastatique ou localement avancé résistant
à la RCT, est actuellement en cours d’inclusion
(NCT02402842). L’essai international de phase II
InterACCT sera le premier essai randomisé dans
cette indication (NCT02051868). Il comparera
le cisplatine/5-FU au carboplatine/paclitaxel.
Le critère de jugement principal sera le taux de
réponse 24 semaines après la fin du traitement.
Quatre-vingts patients seront inclus pour des
résultats attendus en février 2018.
Vaccination
Par analogie avec le vaccin contre le HPV responsable du cancer du col utérin, l’idée de la vaccination anti-HPV dans le cadre de la prévention des
lésions d’AIN (Anal Intraepithelial Neoplasia) s’est
récemment développée. Trois essais de phase III
ont démontré l’efficacité du vaccin quadrivalent
dans la prévention des infections persistantes à
HPV, des condylomes, de la survenue et de la récidive des AIN (36-38). Cependant, aucun impact
sur le CCA n’a pu être démontré, faute d’événement. Aux États-Unis, la vaccination des filles et
des garçons entre 9 et 26 ans a été approuvée par
la Food and Drug Administration (FDA)-, dans le
cadre de la prévention des condylomes anaux,
des AIN et des CCA. En France, le vaccin anti-HPV
est seulement recommandé chez les filles entre
11 et 13 ans (2 doses à 6 mois d’intervalle), ou
en rattrapage entre 14 et 19 ans (3 doses à 0, 2
et 6 mois) [39]. En revanche, il est recommandé
de vacciner tous les patients VIH+ quel que soit
leur sexe, en plus d’un examen proctologique
annuel (40).
ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE
EN ONCOLOGIE
Perspectives
Conclusion
Parmi les essais en cours dans le CCA, plusieurs
concernent l’immunothérapie. L’ADXS11-001 est
un vaccin thérapeutique consistant en une fusion
de la protéine E7 de l’HPV16 et de la protéine Heat
Shock 65 de Mycobacterium bovis. Il est actuellement testé dans une étude de phase I/II monobras
(NCT01671488), en association avec une RCT de
type 5-FU + MMC et avec une radiothérapie de type
IMRT (radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité). Les résultats préliminaires communi­
qués en 2015 rapportaient une réponse complète et
sans récidive chez les 10 patients inclus (41). La greffe
autologue de lymphocytes anti-HPV, consistant à
prélever chez le patient atteint d’un CCA des lymphocytes intratumoraux, à les multiplier in vitro puis à
les réinjecter au patient, a été testée dans un essai
de phase II récemment terminé, dont les résultats
sont en attente (NCT01585428). Enfin, les nouvelles
techniques d’irradiation comme l’IMRT, permettant
de délivrer simultanément différentes doses dans
différents volumes, sont en cours d’évaluation dans le
CCA, avec l’espoir de réduire les toxicités. Dans l’étude
de phase II américaine, les inclusions se sont achevées en décembre 2016, avec des résultats en attente
(NCT00423293). L’étude française CANAL-IMRT-01
est quant à elle en cours d’inclusion (NCT02701088).
Après la révolution majeure de la RCT il y a 20 ans,
le traitement du CCA localement avancé a peu
évolué. Le protocole de chimiothérapie reste le
même, à savoir une association de 5-FU et de
MMC, et la place des thérapies ciblées, notamment les anti-EGFR, reste très débattue et en cours
d’évaluation. Cependant, les premiers résultats
concernant l’immunothérapie semblent prometteurs, même s’ils demandent à être confirmés.
Compte tenu de sa rareté et d’une proportion
tout aussi faible de patients métastatiques, la
conduction d’essais randomisés dans le CCA est
un véritable défi. Malgré tout, la première étude
de ce type est en cours, comparant cisplatine/5-FU
et carboplatine/paclitaxel (NCT02051868). En
France, les résultats d’EPITOPES HPV02, évaluant
l’efficacité du DCF, seront scrutés avec intérêt,
au vu de l’espoir généré par ce schéma thérapeutique lors d’études prélimi­n aires (35). L’intrication entre infection à HPV et CCA devrait quant
à elle soulever la question d’une généralisation
de la vaccination anti-HPV aux 2 sexes. Enfin, la
rareté de cette maladie ne peut que nous inciter
à partager nos expériences, notamment en colligeant tous les cas incidents de CCA au sein de la
cohorte nationale ANABASE.
■
L’auteur déclare avoir des liens
d’intérêts : ABBVIE (interventions ponctuelles, invitations
congrès), AMGEN (board,
invitations congrès), HOSPIRA
(droits d’auteurs), MSD (droits
d’auteurs, invitations congrès),
ROCHE (financement recherche),
SIMON-KUCHER & PARTNERS
(consulting), VIFOR-PHARMA
(interventions ponctuelles, droits
d’auteurs, invitations congrès).
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