La transplantation cardiaque en pédiatrie : progrès et perspectives

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XIII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2013 135
Dossier thématique
Transplantation pédiatrique
La transplantation cardiaque
en pédiatrie : progrès et perspectives
Pediatric heart transplantation: progress and perspective
Franck Iserin*
Résumé
Summary
» Des progrès indiscutables ont été réalisés depuis quelques
années en greffe cardiaque pédiatrique. Tout d’abord, l’accès
à la greffe des enfants a été optimisé, permettant de réduire la
période d’attente et d’éviter de nombreux décès. Dans les suites
de la greffe, les avancées thérapeutiques concernent avant tout la
prise en charge de complications fréquentes (rejet aigu cellulaire),
rares et graves (rejet humoral ou syndrome lymphoprolifératif), ou
tardives (prévention de l’insuffisance rénale). On espère confirmer
l’efficacité des inhibiteurs de mTOR (mammalian Target of Rapamycin)
dans la prévention et le traitement de la maladie coronaire du
greffon, qui est la complication la plus grave limitant la survie des
greffons à long terme. Les objectifs sont également d’optimiser
les protocoles d’immunosuppression et d’améliorer la qualité de
vie des enfants afin d’envisager la greffe cardiaque pédiatrique
comme une rémission de qualité à long terme.
Mots-clés : Transplantation – Cardiaque – Pédiatrique.
Improvements in pediatric heart transplantation
management have clearly occurred in the past few years.
First, access of children to heart transplantation has been
optimized, thus reducing the waiting time and the mortality
rate on the waiting list. Therapeutic improvement after heart
transplant includes the management of major complications
such as acute cellular rejection, of more rare but severe
complications such as humoral rejection or post transplant
lymphoproliferative disorder. We hope to confirm the
effectiveness of mTOR inhibitors in preventing and treating
cardiac allograft vasculopathy, which is the most severe
complication precluding long term graft survival. We also aim
at improving immunosuppressive regimens and the quality
of life of children so that paediatric heart transplantation be
considered a high quality long term remission.
Keywords : Transplantation – Heart – Pediatric.
* Unité médicochirurgicale
de cardiologie congénitale
et pédiatrique, hôpital
Necker-Enfants malades
(AP-HP), Paris.
D
epuis quelques années, la greffe cardiaque
pédiatrique a connu un essor indiscutable.
Néanmoins, les résultats de ces progrès n’ap-
paraissent pas de façon évidente sur les courbes de
survie actuarielle ou de durée de survie des greffons
(figures 1 et 2, page 136). Les dernières années ont
été marquées par des avancées majeures concernant,
d’une part, les règles d’attribution des greffons afin
de limiter les décès sur liste d’attente et, d’autre part,
le traitement des compli cations graves, auparavant
souvent fatales, tels le rejet humoral et le syndrome
lymphoprolifératif EBV (virus d’Epstein-Barr) induit. Les
travaux de recherche visent à optimiser les protocoles
d’immunosuppression et à améliorer la qualité de vie
des enfants greffés du cœur et leur abord psychologique
particuliers. Enfin, on espère dans un avenir proche des
protocoles thérapeutiques efficaces dans le traitement
de la maladie coronaire du greffon, qui reste encore à ce
jour la complication principale limitant sa durée de vie.
Amélioration des conditions d’attente
sur liste de greffe
La décision du moment de l’inscription sur liste d’attente
reste délicate et variable d’un enfant à l’autre. L’inscription
sur liste est parfois presque programmée, si l’état de
l’enfant laisse envisager une attente de plusieurs mois
sur liste. Dans ce cas, l’enfant peut bénéficier des progrès
thérapeutiques du traitement de l’insuffisance cardiaque
terminale tels les bêtabloquants (ou l’ivabradine, actuel-
lement testée chez l’enfant). Il est indispensable d’opti-
miser l’état nutritionnel par, si besoin, l’initiation d’une
nutrition entérale nocturne. La ventilation non invasive,
nocturne, qui permet de diminuer le travail respiratoire
et d’améliorer la qualité du sommeil, est également une
option intéressante. Ces mesures évitent la dénutrition de
l’enfant insuffisant cardiaque, qui peut compromettre la
survie en post-greffe immédiate. De nombreuses équipes
ont proposé l’utilisation de cures hebdomadaires de
lévosimendan, sans que leur efficacité ait été démontrée.

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Transplantation pédiatrique
La prise en charge en réanimation pour les enfants
nécessitant une greffe cardiaque en urgence s’est éga-
lement nettement améliorée. Il est recommandé d’an-
ticiper le passage en réanimation et de “techniquer”
l’enfant précocement tant que son état le permet.
L’utilisation du lévosimendan en association avec
les drogues inotropes a une réelle efficacité clinique
chez les enfants en bas débit cardiaque, permet-
tant parfois d’attendre quelques jours la réalisation
d’une greffe en super urgence. Sa supériorité sur les
inotropes n’a toutefois pas été démontrée dans des
études comparatives. La période d’attente peut être
prolongée d’encore quelques semaines, par la mise
en place chirurgicale d’une assistance circulatoire, au
prix d’une morbidité importante et d’un risque élevé
d’accident thromboembolique. Certains modèles de
“cœurs artificiels” permettent d’assister les enfants
de tout âge (1).
Amélioration de l’accès des enfants
à la greffe cardiaque
La pénurie de greffons reste un problème majeur pour
les enfants en attente d’une greffe cardiaque, notam-
ment pour ceux âgés de moins de 10 ans. Malgré le petit
nombre d’enfants en attente sur liste, la raréfaction des
donneurs potentiels entraîne une prolongation du délai
d’attente, une éventuelle concurrence entre candidats
et une augmentation du nombre de décès en attente
sur liste. On a ainsi défini des modalités d’inscription
en super urgence afin de mieux gérer les priorités et
la pénurie d’organes et surtout de limiter le nombre
des décès en attente de greffe. L’inscription en super
urgence (depuis juillet 2004) concerne les enfants en
Figure 1. Courbes de survie actuarielle publiées en 2002 (données du registre de l’International Society for Heart and Lung Transplantation [ISHLT], 2002).
< 1 an (n = 1 206)
< 1 an versus 1-10 ans : p = 0,0005
< 1 an versus 11-17 ans : p = 0,001
Années post-transplantation
Survie (%) Survie (%)
11-17 ans (n = 1 939)
1-10 ans (n = 1 862)
Tous âges confondus (n = 5 007)
10 32 54 76 8 109
100
90
80
70
60
50
1982-1987 (n = 376)
Années post-transplantation
1993-1997 (n = 1 848)
1988-1992 (n = 1 501)
1998-2001 (n = 1 365)
10 32 54 76 8 109
100
80
60
40
20
0
Figure 2. Courbes de survie actuarielle publiées en 2012 (données du registre ISHLT 2012).
Années
Transplantation cardiaque pédiatrique
Survie (%)
< 1 an (n = 2 396)
1-10 ans (n = 3 512)
11-17 ans (n = 3 695)
Tous âges confondus (n = 9 603)
0 < 1 versus 1-10 : p = 0,0041
0 < 1 versus 11-17 : p = 0,9859
1-10 versus 11-17 : p = 0,0003
Demi-vie < 1 : 19,2 ans ; 1-10 : 15,6 ans ; 11-17 : 11,9 ans
100
80
10 32 54 76 98 1110 1312 1514 1716 1918 20
60
40
20
0

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situation d’urgence vitale, sous inotropes, avec signes
de bas débit et de défaillance viscérale, et nécessite
sa validation par un expert national indépendant de
l’équipe demandeuse. Elle peut être indiquée soit en
cas de maladie d’apparition récente avec aggravation
rapide où il est préférable de réaliser la greffe avant la
mise en place d’une assistance circulatoire, soit en cas
d’aggravation rapide d’enfants auparavant stables sous
traitement médical. Enfin, elle est recommandée pour
les enfants sous assistance circulatoire en raison de la
morbidité de ce type de thérapeutique. L’inscription
en super urgence pédiatrique est de durée indéfinie
pour les enfants de moins de 18 ans (alors qu’elle est
limitée à 2 fois 48 heures pour les adultes). Même s’il
y a un bénéfice certain pour les enfants les plus gra-
vement atteints bénéficiant de la super urgence, le
risque de cette mesure est de défavoriser les enfants
considérés comme “moins urgents” en augmentant
leur délai d’attente sur liste.
L’Agence de la biomédecine a aussi instauré une prio-
rité nationale pédiatrique à l’intention des receveurs de
moins de 16 ans en ce qui concerne les organes issus de
donneurs de moins de 55 ans et de moins de 55 kg. Enfin,
les dérogations pour un greffon non isogroupe (ABO
compatible) sont possibles. Une greffe ABO incompatible
reste envisageable pour les receveurs de moins de 1 an.
Progrès dans le diagnostic
du rejet cellulaire
Le rejet cellulaire de greffon reste une préoccupation
majeure au cours du suivi des enfants greffés du cœur,
notamment dans les premiers mois de la greffe où le
risque est plus important. Mis à part les cas de rejet
de diagnostic aisé se manifestant par une dysfonc-
tion ventriculaire gauche, le diagnostic de rejet est
difficile. L’examen de référence reste encore la biopsie
endomyocardique (BEM). Cet examen invasif permet,
certes, de déterminer la sévérité du rejet et de guider le
traitement ; néanmoins, il existe des faux négatifs, car
les fragments biopsiques ne sont prélevés qu’au niveau
du ventricule droit, méconnaissant ainsi les formes de
rejet localisées au niveau du ventricule gauche. De plus,
la BEM réalisée par cathétérisme cardiaque expose à
des complications liées à la technique (risque de lésions
de la valve tricuspide ou d’obstruction veineuse) et à
des répercussions sur le plan psychologique (stress,
hospitalisations itératives).
Les différentes techniques de doppler tissulaire n’ont
pas à ce jour fait la preuve de leur efficacité pour le
diagnostic du rejet cellulaire. Des études comparatives
de l’IRM cardiaque et de la BEM sont en cours (2). Les
nouvelles techniques d’acquisition IRM avec injection
(examen non invasif) semblent avoir une bonne sen-
sibilité pour dépister le rejet, y compris dans sa forme
localisée au ventricule gauche (non dépistée lors de la
BEM), en identifiant les zones d’inflammation du myo-
carde (et de ses différentes couches). De plus, l’IRM
cardiaque peut être plus facilement répétée qu’une
biopsie, et peut être réalisée en externe. Cependant,
si elle permet d’apprécier les fonctions systoliques des
2 ventricules, l’IRM ne permet pas de grader la sévérité
du rejet dont dépend le traitement. L’interprétation de
l’IRM doit être couplée à la symptomatologie clinique
et à l’échographie cardiaque pour apprécier le reten-
tissement sur la fonction ventriculaire.
Progrès dans la prise en charge
du rejet cellulaire cardiaque
Le médecin transplanteur dispose aujourd’hui de
plusieurs protocoles d’immunosuppression efficaces
dans la prévention du rejet cellulaire. Ainsi, l’incidence
clinique du rejet cellulaire paraît moins importante
dans les études monocentriques depuis l’utilisation en
première intention du mycophénolate mofétil (MMF)
en association avec un inhibiteur de la calcineurine.
Ce bénéfice est maintenant constaté au niveau du
registre international (figure 3, p. 138). La mortalité
par rejet cellulaire est devenue rare. La disponibilité
de différents immunosuppresseurs permet d’adapter
le traitement en fonction des antécédents du patient
et des effets secondaires des traitements (améliorant
ainsi la compliance thérapeutique).
Progrès dans le diagnostic
et la prise en charge du rejet humoral
Le pronostic du rejet humoral était très défavorable
jusqu’à il y a quelques années encore, notamment
parce que le diagnostic était fait de façon trop tardive.
Le diagnostic de rejet humoral repose sur des signes
échographiques de rejet (épanchement péricardique,
hypertrophie myocardique, dysfonction ventriculaire
diastolique puis systolique) associés à des signes histo-
logiques avec présence de thromboses capillaires ou
d’une artérite avec nécrose fibrinoïde, et surtout sur
la présence de dépôts péricapillaires de fractions du
complément en immunohistochimie (C4d). Le dia-
gnostic est affiné depuis l’amélioration des dosages
des anticorps anti-HLA spécifiquement dirigés contre
le donneur. Cette technique qualitative et semi-quan-
titative permet de guider le suivi thérapeutique et de
dépister d’éventuelles récidives tardives.

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Compte tenu de la gravité du rejet humoral en trans-
plantation cardiaque, les protocoles sont intensifs et
agressifs. Ils comportent une majoration du traitement
immunosuppresseur, avec bolus de corticoïdes, et une
diminution drastique de la production d’anticorps en
ciblant les lymphocytes B du receveur avec une ou plu-
sieurs injections d’anticorps anti-CD20. La plupart des
équipes programment des séances de plasmaphérèses
en surveillant le taux d’anticorps anti-HLA. Le nombre
de plasmaphérèses varie en fonction des équipes (5 à
10) et en fonction de possibles difficultés techniques
(notamment chez les enfants de petit poids). La réa-
lisation des plasmaphérèses nécessite la mise en
place de cathéters de gros calibre, la présence d’une
équipe dédiée et la transfusion de produits dérivés du
sang. Il y a un intérêt grandissant pour une nouvelle
technique de filtration (immunoadsorption). Cette
technique nécessite de plus petits abords veineux,
ne comporte pas de risques liés aux mouvements
hydriques et semble plus efficace pour réaliser une
clairance rapide des anticorps anti-HLA. Elle est en
cours d’évaluation, et son coût, peut-être plus élevé,
reste à définir. Les traitements peuvent être complétés
par des injections d’immunoglobulines à doses anti-
inflammatoires (1 g/kg) qui permettent un effet de
rétrocontrôle en diminuant la production globale
d’anticorps (en plus des doses substitutives néces-
saires après les injections d’anticorps anti-CD20). Avec
cette prise en charge thérapeutique, il a été rapporté
dans la littérature des cas de rémissions prolongées
de rejet humoral sévère (auparavant fatal), mais on ne
dispose pas, pour l’instant, d’un recul suffisant pour
évaluer le risque de récidive à moyen ou à long terme.
La persistance d’anticorps anti-HLA ou la récidive d’un
rejet humoral compromet les chances de succès d’une
retransplantation cardiaque si elle s’avère nécessaire.
Progrès dans le diagnostic et la prise en
charge de la maladie coronaire du greffon
La maladie coronaire du greffon (MCG) se caractérise par
une obstruction progressive et diffuse de la lumière des
artères coronaires. C’est la principale complication se
développant à moyen et à long terme après une greffe
cardiaque, limitant la durée de survie du greffon pour
la plupart des patients. Son incidence augmente avec
le temps (figure 4). La surveillance des dyslipidémies
et la prescription de statines dans les années 1990 ont
Figure 3. Diminution de l’incidence du rejet cellulaire au cours de la 1
re
année post-greffe entre les périodes 2004-2008 et
2008-2011 (données du registre ISHLT 2012).
Pourcentage de rejet dans la 1re année
50
40
30
20
10
0
Tous âges confondus < 1 an 1-10 ans 11-17 ans Femme Homme
7/2004-6/2008 Rejet traité
7/2008-6/2011 Rejet traité
7/2004-6/2008 Rejet non traité
7/2008-6/2011 Rejet non traité
Figure 4. Augmentation de l’incidence de la maladie coronaire du greffon (MCG) post-greffe
(données du registre ISHLT 2012).
Années
Pourcentage d’absence de MCG
100
90
10 32 54 76 98 1110 12
80
70
60
50

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été des progrès majeurs dans la prévention de la MCG.
Après de nombreuses années d’attente et d’espoirs
déçus, un nouveau traitement immunosuppresseur,
l’évérolimus, semble être efficace dans la prévention
de la MCG. Il exerce son effet immunosuppresseur en
inhibant l’expansion clonale des cellules T activées en
inhibant la voie de signalisation intracellulaire (voie
du mTOR ou mammalian Target Of Rapamycin) d’acti-
vation de la prolifération lymphocytaire induite entre
autres par l’interleukine (IL) 2 (et l’IL-15). Le blocage de
ce signal par l’évérolimus provoque un blocage des cel-
lules au stade G1 du cycle cellulaire. Il a aussi une action
antiproliférative sur les cellules musculaires lisses de la
paroi des artères coronaires (qui est le mécanisme initial
prépondérant de l’obstruction coronaire). Plusieurs
études ayant analysé les formes débutantes d’atteinte
coronaire par échographie endocoronaire chez l’adulte
démontrent l’efficacité de l’évérolimus (3, 4).
Le diagnostic de MCG est difficile à poser car le cœur est
dénervé lors de la greffe, et l’épreuve d’effort est peu sen-
sible. Les différentes techniques de diagnostic de la MCG
sont invasives et complémentaires. L’examen de référence
reste la coronarographie. Cet examen invasif permet de
diagnostiquer les formes sévères ou les obstructions
localisées, mais les faux négatifs sont fréquents dans
les formes débutantes ou frustes. L’examen s’est cepen-
dant enrichi d’une évaluation de la réserve coronaire
(Fractional Flow Reserve) qui permet d’évaluer le reten-
tissement de la sténose sur l’oxygénation du myocarde.
L’échographie endocoronaire permet une cartographie
précise de l’arbre artériel coronaire et surtout une analyse
des différentes couches de la paroi de l’artère où débute
la prolifération cellulaire en cas de MCG. Néanmoins, cet
examen reste agressif pour l’endothélium déjà lésé et
est peu adapté et peu utilisé chez l’enfant en raison de
la taille des sondes d’échographie. La réalisation d’un
scanner multibarrette des artères coronaires comme
alternative à la coronarographie est de plus en plus pra-
tiquée pour dépister une MCG. L’examen est performant
pour l’exploration du réseau coronaire proximal mais
cependant insuffisant pour l’exploration du réseau distal.
On peut ainsi dépister les obstructions significatives et
l’on va probablement assister à des progrès sur le dia-
gnostic de formes débutantes dans les années à venir.
En cas de forme évoluée lorsque l’obstruction coronaire
est diffuse sur tout l’arbre artériel, la seule solution reste
à ce jour une nouvelle greffe. Le traitement des obstruc-
tions localisées (même multiples) doit être maximaliste.
Il comporte une correction de la dysplipidémie, un trai-
tement anti-agrégant plaquettaire et un traitement par
bêtabloquant. La mise en place d’un stent actif (avec
élution d’un médicament immunosuppresseur antipro-
lifératif de type inhibiteur de la calcineurine) par coro-
narographie interventionnelle est également indiquée.
Quelques cas de stabilisation de la MCG, voire de régres-
sion sous traitement, ont été rapportés dans la littérature.
Compte tenu de la gravité de cette complication, on
peut recommander la prescription d’un inhibiteur mTOR,
même en l’absence de preuve d’efficacité.
Progrès dans la prévention
del’insuffisance rénale à long terme
Le risque de néphrotoxicité induit par les inhibiteurs de la
calcineurine à moyen et à long terme est bien connu. Le
nombre d’enfants concernés augmente avec l’amélioration
de la durée de survie après transplantation cardiaque.
Le pronostic rénal à long terme est une préoccupation
majeure en greffe pédiatrique et le nombre de jeunes
adultes greffés cardiaques dans l’enfance et nécessitant
une greffe rénale augmente. Les protocoles d’immunosup-
pression actuels visent à réduire les doses et l’exposition
aux inhibiteurs de la calcineurine, notamment depuis
l’utilisation (maintenant presque généralisée) du MMF
en remplacement de l’azathioprine. Les protocoles pédia-
triques comportent encore à ce jour des doses moins
importantes d’inhibiteurs de la calcineurine (taux rési-
duels entre 50 et 120 ng/ml) que celles utilisées chez les
adultes. Des essais sont en cours d’évaluation pour inter-
rompre définitivement la prescription d’inhibiteurs de la
calcineurine, alors remplacés par un inhibiteur de mTOR
(association évérolimus et MMF), supprimant ainsi tout
traitement néphrotoxique. L’avenir est sans doute l’utili-
sation de ce type de protocole en prévention primaire (du
rejet et des lésions rénales). Les possibilités d’adaptation
thérapeutique en cas de néphrotoxicité justifient une
surveillance systématique de la fonction rénale chez tous
les enfants greffés. La surveillance est d’abord biologique
(créatinine, clairance de l’iohexol) ; une biopsie rénale est
indiquée afin de mieux apprécier la sévérité des lésions
rénales en cas d’altération de la fonction rénale.
Progrès dans la prise en charge
dessyndromes lymphoprolifératifs EBV-
induits (PTLD)
La survenue d’un PTLD est une complication rare
(moins de 2 %) mais grave après la transplantation
cardiaque, où le niveau d’immunosuppression est plus
élevé qu’en greffe rénale ou hépatique. Ce risque est
majoré avec le tacrolimus (comparé à la ciclosporine).
Le risque d’évolution vers un lymphome et de mortalité
est important, surtout en cas de diagnostic tardif. Les
formes cliniques sont variées et parfois frustes à un