UE9 - Immunopathologie et Immunointervention Philippe Gasque

UE9 - Immunopathologie et Immunointervention
Philippe Gasque
Date : 19/04/2016 Plage horaire : 16h15-18h15
Promo : DFGSM2 2015-2016 Enseignant : Pr. Philippe Gasque
Ronéistes:
VENAULT Adrien
HAYS Yohann
Immunologie et pathologies infectieuses à la
Réunion
I. La recherche translationnelle
II. Leptospirose
A) Généralités sur la maladie
B) Classification des Leptospiroses
C) Signes cliniques de la Leptospirose
D) Diagnostic de la Leptospirose
E) Vecteurs de la Leptospirose
F) Bactérie et mécanismes bactériens
G) Étude réunionnaise
III. Chikungunya
A) Généralités sur le Chikungunya
B) le virus
C) Diagnostic
D) Symptomatologie

I. La recherche translationnelle
La recherche translationnelle est un mode de recherche qui associe
3 acteurs. Ce que l’on observe au niveau des cellules in-vitro, ce qu’on
essaye de modéliser chez l’animal et qu’en ensuite on transfert chez
l’homme nos observations. Ce qui globalement est l’inverse de la
démarche de vous futurs praticiens, qui allez comprendre d’abord chez le
patient avant de vouloir faire un modèle animal. L’intérêt de la recherche
translationnelle est de simplifier la pathologie humaine pour mieux la
comprendre à travers les modèles in-vivo et in-vitro. Donc la recherche
translationnelle va toujours en théorie du modèle animal vers l’homme.
Les questions que l’on doit se poser quand on étudie la maladie sont :
1) Quel est l’agent pathogène ? Il faut garder en tête que pathogène doit être pris au sens large et couvrir
les éléments nocifs produit par notre propre corps. Quel est le rôle du PAMPS ? Quel est le rôle du DAMPS?
Et comment ces substances activent les cellules ?
2) Quelles sont les cellules impliquées ? Sont-elles professionnelles de l’inflammation comme les
macrophages ou moins professionnelle telles que les fibroblastes ? Quels sont les récepteurs impliqués dans
leur activation ?
3) Quelles sont les substances libérées par les cellules ? On pense notamment aux cytokines, les
neurotransmetteurs, les dérivés de l’acide arachidonique. Et quel est l’effet que ces substances ? On sait que
la plus part des cytokines ont un effet délétère. Exemple de la PAR, avec le TNF-α les IL qui vont permettre
la destruction des os, la production de cartilage etc... qui vont être la cause de la maladie.
4) La réaction inflammatoire infectieuse est-elle bénéfique ?
Nous étudierons ici deux maladies présentent à la Réunion pour mettre à l’épreuve la recherche
translationnelle.
II. Leptospirose
Vous n’êtes pas sans savoir, bandes de moules, que cette maladie est présente à la Réunion, et qu’elle est
causée par une bactérie. Il faut comprendre quel est le vecteur. Ici c’est le rat. Il faut aussi comprendre en
quoi cette interaction entre le pathogène et le vecteur pourrait contribuer à la pathologie. Sachant ici bien
sûr que la maladie a lieu entre le pathogène et l’homme. Il faut savoir aussi que le rat est totalement
asymptomatique de la leptospirose. La bactérie s’incruste dans les reins du rat, et en urinant ce rat va
libérer la bactérie et infecter l’homme.
A) Généralités sur la maladie
Définition : Selon le CDC (Center for Disease Control) C’est une maladie caractérisée par de la
fièvre, céphalées, tremblements, myalgies, conjonctivites, méningites, plus rarement des inflammations au
niveau de la peau, la jaunisse et des insuffisances rénales et hépatiques.
A la Réunion nous avons l’ARS, qui s’occupe de toute l’épidémiologie dans la région. Il nous encourage à
lire leur superbe article de référence en termes de leptospirose à la Réunion.
Epidémiologie : Ce que l’on sait sur la maladie dans l’île : sur la période 2004-2012, nous avons eu
414 patients hospitalisés, on peut supposer qu’il y a eu beaucoup plus de cas de Leptospirose, sauf que seuls
les cas les plus graves sont arrivés à l’hôpital, les autres malades étaient peu symptomatiques et n’ont pas
consultés. Ils ne sont donc pas notifiés à l’ARS.

Nous avons 1/3 des patients hospitalisés qui ont été pris en charge en réanimation. Ces patients sont des
personnes qui ont trop attendus, car c’était des costauds qui supportaient tout ! Ils ont été pris en charge pour
insuffisance hépatique, rénale et parfois pulmonaires. Nous avons eu 8 % de décès sur cette période.
Nous avons le cycle des infections. Elles ont lieux au moment des pluies surtout. Et en 2006 on a eu
moins de cas, mais c’est lié au fait que nous avons eu une confusion entre cette maladie et le Chikungunya.
Les médecins à cause de l’épidémie, ont eu tendance à diagnostiquer Chikungunya plutôt que la
Leptospirose. Depuis 2010 le nombre de cas augmente, et ceci est sûrement dû au fait que nous avons des
meilleurs tests diagnostic de ces patients, que ce soit par PCR ou sérologie.
Alors je suis de Salazie alors donc je ne suis pas très fier du fait
que Salazie soit la région la plus touchée par la Leptospirose.
Nous avons à Salazie 54 cas pour 100 000 habitants. Et tout
simplement c’est dû au fait que, comme vous le savez tous, les
gens de Salazie sont des agriculteurs avant tout, ils sont dans les
champs, et sont souvent en contact avec les rats. Et c’est comme
ça d ‘ailleurs que l’infection se fait : la peau est légèrement
abrasée, la bactérie rentre en contact et va gagner la circulation,
avant de se placer sur les tissus cibles que sont le foie et le rein.
B) Classification des Leptospiroses
Vous savez que l’on donne toujours la classification des maladies en fonction de la sévérité.
-Forme ictérique qui est la plus sévère aussi appelée le Weil syndrom. C’est dans le cas où on aura
une atteinte très importante du foie, ce qui va entraîner la libération de bilirubine, donnant ainsi la couleur
jaune sur les téguments ou les conjonctives. Mais nous avons également une atteinte des autres organes dans
la forme ictérique très sévère : Weil syndrom multiple organ failure ou tous les organes sont endommagés,
analogie très forte uniquement clinique avec le choc septique.
-Forme anictérique qui est plutôt une forme où le patient a une fièvre et une myalgie. Il y a une
faible charge bactérienne et le système immunitaire va pouvoir lutter→ patients qui vont aller en médecine
interne et non pas en réanimation comme les patients de la forme ictérique.
C) Signes cliniques de la Leptospirose
Nous avons de la fièvre, des douleurs importantes, des atteintes hépatiques et rénales, et aussi une
thrombocytopénie, qui est importante. C’est un élément important pendant le diagnostic, qui va nous
indiquer que quelque chose en lui ne tourne pas rond.
Yab

La jaunisse est donc un marqueur de gravité de l’infection. Le fait que les transaminases soient
élevées (ASAT et ALAT), ALAT surtout est élevé dans la Leptospirose. Le taux de thrombocytes est
inférieur à 100 G/L  Thrombocytopénie, alors que la normale est comprise entre 150-400 G/L. Nous
avons une atteinte tissulaire, avec aussi la forme pulmonaire qui n’existe plus à la Réunion, et qui donne
une forte hémorragie et souvent le décès des patients. De nos jours à la Réunion nous sommes plus sur des
formes hépatiques et rénales.
Nous avons les valeurs des marqueurs associés à une nécrose tissulaire
-LDH est un marqueur de nécrose musculaire associée aux myalgies.
-Créatine phosphokinase (CPK) aussi marqueur de nécrose musculaire (norm<100)
ici nous avons des valeurs à 11000 ! Donc très forte nécrose.
-ASAT et ALAT→ quantification de l’atteinte hépatique
-CRP→ marqueur de l’inflammation produit par les hépatocytes (norm<10) et on a
une forte augmentation ici.
Ictère conjonctival
D) Diagnostic de la Leptospirose
Les hypothèses cliniques sont confirmées par des tests diagnostics. Nous avons ici les différentes
phases. La phase d’incubation qui peut être de quelques jours à un mois. Les symptômes, le passage dans
le sang de la bactérie, la phase immune où la bactérie sera éliminée. Chez la plupart des patients, nous
aurons cette phase immune protectrice. Chez les patients qui présentent des formes graves cette phase
protectrice immune ne semble pas efficace→ la bactérie persiste et il faut alors prendre en charge le patient.
Direct : Le diagnostic est fait lorsque nous sommes en phase de Leptospirémie, par PCR, c’est très
facile à faire. La culture est très difficile ! Elle est possible sur le LCR. Un caractère important est que la
bactérie va se mettre dans les reins du patient et ainsi on peut prendre les urines du patient pour faire le
diagnostic. Ce sera déterminant pour poser le diagnostic, car même si le diagnostic PCR dans le sang est
négatif, on peut avoir une positivité dans les urines par PCR va confirmer le diagnostic de Leptospirose.
Indirect : Tests de sérologie le MAT, test d’agglutination qui permet de voir si on a des Ac agglutinant
contre le leptospire.
NB : à la Réunion nous basons notre diagnostic sur la détection de la bactérie dans le sang ou les urines.
E) Vecteurs de la Leptospirose
On a observé que très souvent les gens avaient au moins un animal chez eux, dans 80 % des cas. Ils
avaient dans leur cour ou proche de chez eux des rats. Ces gens-là jardinaient, et pour refaire le lien avec
Salazie, étaient souvent des agriculteurs. Aujourd’hui les vecteurs de la maladie sont les rats, les animaux
sauvages mais aussi les animaux de compagnie : 70 à 80 % des chiens screenés à la Réunion sont porteurs
asymptomatiques de la bactérie, vont l’uriner et vous voyez le lien que l’on peut faire avec les 80 % de
malades qui ont un animal chez eux. Étrangement les chats ne sont pas porteurs de la bactérie.
Cat Master Race !

F) Bactérie et mécanismes bactériens
Cette bactérie fait partie de la famille des spirochètes, qui comprend Borrelia, et
Treponema. Ce sont des bactéries qui ont une très grande mobilité, en forme de
ressort. La bactérie que l’on peut voir à la Réunion est la Leptospira interrogans, du
fait de la forme en «?» qu’elle possédait lors de l’observation directe.
Le premier à l’avoir décrite est Herr Doktor Weil un Allemand. Mais celui qui est
important est un anglais, Stimson qui l’a observé chez un patient soi-disant avec la
fièvre jaune, il observe cette bactérie avec la coloration d’argent→ cette bactérie en
forme de point d’interrogation.
C’est une bactérie GRAM négative, elle
présente donc logiquement un LPS, on peut considérer
alors logiquement que cette bactérie serait capable
d’engager une réponse immunitaire via des récepteurs de
type TLR→ cytokines pro-inflammatoires. Ça c’est ce
que l’on devrait voir selon les données que l’on a vu en
cours. Et on devrait s’attendre à un schéma classique de
choc septique. La bactérie devrait gagner l’épiderme, le
derme, être en contact avec les macrophages qui vont
produire les IL-8, les TNF. Pour développer les PNN
pour détruire la bactérie. Dans le choc septique on sait
aujourd’hui que la réponse systémique est trop
importante, et c’est pour ça que l’inflammation est ici
délétère pour les organes.
Rappel sur le choc septique :
Le sepsis entraîne le choc septique. Il se divise en deux phases.
-la phase 1 qui est due à une production trop importante de facteurs inflammatoires.
-la phase 2 qui est un gros problème dans la coagulation (l’hémostase est grandement perturbée) ce
qui donne des gangrènes tissulaires au patient.
On devrait alors s’attendre classiquement à ce que la Leptospirose fasse de même c’est-à-dire
produise des cytokines inflammatoires +++ C’est ce qui a été l’hypothèse de travail
G) Étude réunionnaise
L’hypothèse : l’inflammation est très importante et pourrait contribuer à la destruction des tissus.
Donc ici je vous décris une étude de cohorte. Vous devez faire valider votre étude par un comité de
protection des personnes (CPP), comité d’éthique, vous devez décrire ce que vous allez faire chez ces
patients puis vous devez obtenir le consentement des patients, si on n’as pas le consentement éclairé, le
patient doit donner son autorisation, si le patient refuse, en aucune manière vous n’aurez le droit de faire un
prélèvement, ni même d’utiliser ces données.