P2-UE9-Gaud-Déficits_immunitaires_primitifs (word)
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UE9 – Immunopathologie et Immunointervention Date : 29/04/2016 Promo : P2 2015/2016 Ronéistes : AVRIL Hélène/ METZGER Mélissa Plage horaire : 16h-18h Enseignant: Dr.Gaud Dépistage, signes d’alertes et prise en charge des Déficits Immunitaires Primitifs (DIP) de l’adulte et de l’enfant I. Introduction 1. Déficits immunitaires primitifs (DIP) 2. Déficits immunitaires secondaires II. Signes d’alerte devant faire invoquer un déficit immunitaire III. Exploration biologique 1. Test du VIH 2. NFS 3. Dosage pondéral des Immunoglobulines 4. Allo-Hémagglutinines de groupe 5. Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses 6. Etude du complément 7. Etude des lymphocytes A. Phénotypage des lymphocytes du sang périphérique B. Etude fonctionnelle des lymphocytes T 8. Etude fonctionnelle des polynucléaires 9. En cas de normalité des premiers examens IV. Les grands types de pathologies et déficits immunitaires primitifs 1. Déficits immunitaires combinés sévères (SCID ou DISC) A. Etiologies B. Déficits en CD40L et CD40 C. Défauts d’expression des molécules HLA de classe II 2. Les déficits humoraux A. Infections et déficits de l’immunité humorale B. Les conséquences des déficits en immunoglobulines C. Les causes des infections et déficits de l’immunité humorale a) Les déficits immunitaires communs variables b) Clinique du déficit immunitaire commun variable c) Diagnostic du déficit immunitaire commun variable d) Génétique du déficit immunitaire commun variable 3. Déficit du complément 4. Les maladies de la rate : Infections et splénectomie / asplénie fonctionnelle 5. Infections et déficits en polynucléaires et/ou phagocytes mononuclées A. Généralités: le rôle des polynucléaires monocytes/macrophages dans l’immunité B. Neutropénie C. Déficits fonctionnels de polynucléaires et des phagocytes mononuclés 6. Susceptibilités génétiques à un pathogène A. Exemple 1 : de la susceptibilité génétique aux mycobactéries B. Exemple 2 : susceptibilité génétique aux infections invasives à pneumocoque V. Conclusion 1 I Introduction On parlera essentiellement dans ce cours des déficits immunitaires primitifs, c’est-à-dire des déficits non acquis. Il en existe plusieurs types, mais ce sont des maladies rares, parfois même uniques ! Ils correspondent en général à des anomalies génétiques et font partis de ce qu'on appelle les maladies orphelines. Il s'agit soit : • mutation héréditaire et à ce moment-là, la fréquence est à peu près de 1/5000 dans la population générale ; néanmoins ces déficits peuvent atteindre 1/500 personnes si on regarde les cas de petit déficit, entraînant de l’asthme, des bronchites et sinusites chroniques etc. Ils entrainent parfois des déficits de l'immunité diagnostiqués tard dans la vie vers 20/30 ans voire même jusque 70 ans... • acquis : ils ont de nombreuses causes mais ils restent des diagnostics d'élimination, ce sont tous ceux qui sont secondaires à quelque chose et qui ne sont pas héréditaires, primitifs La majorité de ces déficits sont très sévères et ne sont pas compatibles avec la vie en dehors d'une Intervention thérapeutique. Ils sont presque tous symptomatiques au cours de l'enfance souvent même dans la petite enfance : ce sont généralement des maladies pédiatriques. Cependant, certains déficits qui sont un peu atténués comme le déficit immunitaire commun variable, maladie immunitaire la plus fréquente, se révèlent à l'âge adulte souvent vers 30 ans, mais aussi plus tard (la prof a même récemment diagnostiqué cette maladie chez un monsieur de 87 ans). 1. Déficits immunitaires primitifs (DIP) Il existe 150 types de DIP, et on a découvert plus 150 défauts génétiques identifiés impliqués dans ces maladies. Néanmoins ce n’est pas une « erreur génétique = 1DIP » : 2 anomalies génétiques différentes peuvent aboutir à la même DIP, et il y a certaines maladies pour lesquelles on n’a pas encore trouvé la mutation impliquée (il y a 120 maladies pour lesquelles on a identifié l'anomalie génétique). Connaître et comprendre la mutation aura une importance dans les traitements, notamment concernant les thérapies géniques. Il y a une classification des déficits immunitaires : • déficits immunitaires combinés : ils touchent à la fois l'immunité cellulaire et humorale • déficit isolé de l'immunité humorale • défaut d'atteinte de l'immunité innée : surtout les défauts du système du complément et des cellules phagocytaires • défaut de réparation de l'ADN • défaut de régulation de la réponse innée : touchent notamment les interleukines (Remarque : il n’y a pas de déficit immunitaire cellulaire isolé car il est systématiquement accompagné d’un déficit immunitaire humoral) 2. Déficits immunitaires secondaires Les déficits immunitaires les plus nombreux sont les déficits immunitaires secondaires qui ont de nombreuses causes. Il s'agit de pathologies néoplasiques, hématologiques (ex. de la LLC : le problème il est pas immunitaire d’origine, mais ça va entraîner des lymphocytes inefficaces, ne sécrétant pas d’Ig, ce qui va être à l’origine d’un déficit immunitaire), de maladies systémiques telles que le lupus ou une connectivité, les splénectomies entrainant un gros déficit immunitaire induit par la chirurgie, les immunosuppressions iatrogéniques provoquée 2 par la chimiothérapie, les médicaments immunosuppresseurs, une utilisation de plus en plus accrue des anticorps monoclonaux en thérapeutique humaine (Rituximab, Alemtuzumab), les anti TNF α utilisés pour traiter des maladies inflammatoires chroniques mais qui entrainent un risque d'infections opportunistes (bactériennes dont la tuberculose). Les TNF α sont beaucoup critiqués car ils seraient responsables de plusieurs leucémies aigues. Dès que l'on retrouve une de ces causes à l'origine d'un déficit immunitaire secondaire, alors on peut faire le diagnostic. II. Signes d'alerte pouvant évoquer un déficit immunitaire primitif Les signes d’alerte devant faire invoquer un DIP sont nombreux : - Consanguinité familiale : car il s’agit de maladies héréditaires. Elle concerne les maladies autosomiques récessives mais pas celles liées à l'X. A la Réunion il y a beaucoup de déficits dus au nombre assez important de consanguinité notamment dans les cirques… - Des ATCD familiaux de déficits immunitaires, de morts en bas âge inexpliquées dans la famille assez proche (cousin, nièce, oncle, tante,...) et/ou des signes évocateurs de DIP donc des signes infectieux (méningites, septicémie.) - Absence de thymus sur une radio pulmonaire faite pour autre chose. Cette situation est anormale et doit faire évoquer un diagnostic de DI combiné sévère. - Une cassure de la courbe staturo-pondérale et/ou une diarrhée persistante qui sont des signes un peu moins évocateurs car il existe beaucoup d'autres causes de diarrhées persistantes (cause digestive...). - Des infections opportunistes et/ou d’évolution inhabituelle (par exemple muguet important et trainant ou candidose cutanée récidivante, diarrhée trainante, BCGite (expliquée plus bas)). Ces infections opportunistes sont des infections à des germes dont soit le germe lui-même évoque le déficit immunitaire ou alors c'est la localisation du germe qui l'évoque. Par exemple, nous avons tous dans les poumons un parasite appelé le pneumocystis. Quand on a un déficit immunitaire, il n'y a pas de scène immunitaire pour calmer la réplication du pneumocystis et celui-ci va donc se multiplier et provoquer une infection opportuniste, une pneumopathie ou une pneumocystose. Quand on a une infection pulmonaire au pneumocystis, on a obligatoirement un déficit immunitaire assez sévère car seuls ceux qui ont un DI peuvent avoir de telles infections. De plus, on peut avoir une localisation particulière d'un gène. On a l'exemple du toxoplasme transmis par la viande mal cuite, les légumes mal lavés. Cette toxoplasmose se traduit généralement chez l'enfant et l'adulte par des symptômes grippaux avec des ganglions un peu partout puis ça passe. Au cours de la grossesse, la toxoplasmose peut provoquer des malformations chez le fœtus. Or de temps en temps, la toxoplasmose provoquent des abcès cérébraux comme des tumeurs infectieuses dans la tête donnant des signes en fonction de la localisation (frontal : deviennent fous, latéral : hémiplégie, hypertension intracrânienne). Cette localisation cérébrale de la toxoplasmose ne peut se retrouver que chez des personnes ayant un déficit immunitaire. De même pour la BCGite qui est évocatrice d’un DI. Le BCG est un vaccin vivant atténué du bacille de Koch qui donne la tuberculose => Tous les vaccins vivants atténués sont dangereux chez les enfants qui ont un déficit immunitaire. Chez l’immunocompétent, ce vaccin crée une immunité contre cette pathologie. Les immunodéprimés ne sont pas capables de lutter contre le BCG et les enfants vont faire une maladie qui va ressembler totalement à la tuberculose (maladie pulmonaire, ganglions, méningite tuberculeuse…) mais qui n’est pas une pathologie au bacille de Koch mais à sa forme atténuée qui est le BCG (maladie qui ressemble à la tuberculose mais quand on regarde le germe ce n’est pas de la tuberculose mais du BCG). - Des infections sévères avec des germes encapsulés de type pneumocoque, haemophilus, méningocoque. Un seul épisode de méningite bactérienne ou de septicémie doit être exploré. 3 - Des infections à bactéries pyogènes persistantes et récidivantes malgré un traitement, de localisations inhabituelles (cutanées, invasives, tissulaires, etc…) : ce qui va alerter c’est le fait qu’elles soient répétés et plus grave qu’en temps normal. - Des manifestations auto-immunes et/ou une pathologie tumorale (lymphome). Nous fabriquons en permanence des cellules auto-immunes ou tumorales. Si le système immunitaire ne reconnait pas les cellules auto-immunes ou tumorales comme des cellules du soi, grâce au système des HLA, ces cellules vont être détruites. Le système immunitaire contrôle ainsi en permanence que toutes les cellules de notre corps sont bien des cellules du soi. Quand on a un DI, ce système de surveillance fonctionne moins bien et on a plus tendance à développer des maladies auto-immunes ou des pathologies tumorales (et particulièrement des lymphomes) car on ne reconnaît pas notre propre système HLA. Comme les diagnostics sont compliqués et que les médecins faisaient beaucoup de bilans injustifiés, des normes ont été mises en place pour justifier l'exploration (il faut les apprendre par cœur, on ne peut pas les inventer (on verra ça le jour de l’exam haha)) : Plus de 8 otites/an (pendant l’automne et l’hiver) chez les moins de 4ans Plus de 4 otites/an (pendant l’automne et l’hiver) chez les plus de 4ans Plus de 2 pneumonies/an ou plus de 2 sinusites/an Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an (si le traitement antibiotique a été bien prescrit) Des épisodes de fièvre élevée récurrents Une DDB inexpliquée +++ (dilatation des bronches, signes tardifs) suite à des infections répétées. Elle est retrouvée dans de nombreuses pathologies comme la mucoviscidose, le reflux gastroœsophagien mais il faut aussi penser au déficit immunitaire. III. Explorations biologiques 1. Test du VIH Quand on explore un déficit de l’immunité il faut tout d’abord réaliser une sérologie VIH afin d’éliminer une infection par le VIH. C’est la cause la plus fréquente dans le monde de DI. Ce DIP est lié à une infection soit pendant la grossesse, soit pendant l’accouchement. De plus, un enfant peut avoir une infection à VIH et ne pas avoir été diagnostiqué pendant des années (parfois diagnostiqué à 10ans seulement…). Il faut y penser pour tous les enfants qui présentent un DI mais surtout les enfants venant de zones d’endémie (Afrique, Asie du Sud-est) et si les parents sont usagers de drogues. 2. NFS On peut explorer un DI grâce à la NFS qui nous permet d'apprendre de nombreuses choses à la fois sur les globules blancs, la lignée granuleuse, etc. A. La Lymphopénie : La lymphocytose doit être interprétée en fonction de l’âge. Chez le jeune enfant il y a une hyperlymphocytose (ou hyperleucocytose) physiologique et une augmentation des PNN. En présence d’une lymphopénie isolée, il faut refaire un hémogramme quelques jours plus tard et ne pas faire tout de suite un bilan très couteux alors qu'il peut s'agir d'une petite infection virale sauf si l'enfant a des symptômes importants. Cette lymphopénie orientera vers un déficit immunitaire isolé qu'il faudra explorer. La lymphopénie oriente essentiellement vers un déficit de l’immunité cellulaire notamment lymphocytaire T). 4 B. La Neutropénie Une neutropénie doit être interprétée en fonction de sa profondeur. Le chiffre normal de polynucléaire est >1500/mm3. On parle de neutropénie quand le nombre de PN est ˂500/mm3. La neutropénie cyclique est une maladie où on aura une neutropénie très profonde en fonction de la partie du mois (neutropénie sur 2 semaines, puis plus rien pendant 3 semaines, puis de nouveau lymphopénie pendant 2 semaines, etc.) (fréquente à la Réunion). On peut avoir une neutropénie et à d’autre moment on peut ne pas en avoir. Ainsi, une neutropénie normale peut cacher une neutropénie cyclique. Il faut faire des NFS successives hebdomadaires. Il faut chercher une association à une pathologie des autres lignées pour éliminer notamment les maladies autoimmunes quand on a des anticorps anti-globules blancs ou anti polynucléaires. On a donc des neutrophiles bas pas à cause d'un déficit immunitaire mais des anticorps auto-immun. Ainsi, une anémie ou une thrombopénie peuvent être dus à la présence d'anticorps anti-globules ou antiplaquettes. Le frottis à partir de la NFS est très intéressant parce qu’il permet de rechercher des corps de Jolly qui sont des cellules érythrocytaires anormales évoquant un problème de la rate (asplénie congénitale ou une hyposplénie (pathologie de malformation de la rate)). 3. Dosage pondéral des Ig Un dosage des IgG, IgA, IgM permet le diagnostic des déficits immunitaires humoraux et des déficits immunitaires combinés sévères (DICS). Avant 4 mois, le dosage des immunoglobulines chez l'enfant est complétement ininterprétable car quasiment toutes les Ig (qui sont majoritairement des IgG) de l’enfant lui viennent de sa mère, passant par le placenta pour le protéger. En effet, la sécrétion des Ig à un taux correct par l'enfant ne se fait que vers le 6e mois de vie (il est néanmoins capable de produire un tout petit peu d’IgM mais ce n’est pas suffisant et pas spécifique). C'est pour ça qu'on a un taux protecteur d'IgG maternel jusqu'à 3 mois puis ils diminuent pendant que ceux produits par l'enfant augmentent. On dit qu'entre le 3e et le 5e mois, il y a une sorte de déficit immunitaire physiologique du bébé car il n'y a plus beaucoup d'anticorps maternels et un taux pas assez suffisant de ses anticorps. Important à retenir : avant 4 mois, dosage ininterprétable (IgG d’origine maternelle) en tant que médecin : dosage inutile, il ne faut pas le prescrire. Le taux moyen des Ig doit être interprété en fonction de l’âge (jusquà10ans) car il varie en fonction de celuici. Si le taux d’Ig apparaît normal pour l’âge, on peut avoir à faire (si on a vraiment les symptômes), à un déficit en sous classe d’Ig. Il existe 4 sous-classes pour les IgG : 1 à 4, elles atteignent leur taux normal après l’âge de 18 mois/2ans. On ne fait pas de dosage de sous-classes avant l’âge de 18mois car l'enfant ne sait pas sécréter l'ensemble des sous classes d'immunoglobuline avant cet âge-là. Le dosage des sous classes IgG (1 à 4) est proposé après 18 mois. (Remarque : également inutile de faire un dosage des sous classe si on a une hypo-IgG confirmée) Un dosage des IgE peut être réalisé pour rechercher un syndrome d’hyper-IgE, type syndrome de Job/Buckley (trouble du chimiotactisme des polynucléaires avec une hyper-IgE). 5 Tableau du dosage des immunoglobulines (mg/ml) en fonction de l’âge. Donné à titre indicatif, il n’est pas à retenir. En fonction de l’âge, on a des dosages différents d’Ig. A la naissance, le bébé est rempli d’IgG. Le taux d’IgG est stable jusqu’à 3 mois (ce sont les IgG maternels) et vers 6 mois il y a un creux physiologique car les IgG de la mère diminuent et les IgG du bébé ne sont pas encore à un taux maximal. Pour les IgA, le dosage n’est pas interprétable avant 5 ans. 4. Allo-Hémagglutinines de groupe Les allo-hémagglutinines sont des Ac naturels dirigés contre les antigènes des groupes sanguins A et B (non évaluables chez les sujets AB) : ce sont les Ac des groupes sanguins. Les sujets A ont des anticorps anti-B, les sujets B ont des anticorps anti-A et les sujets O ont des anticorps anti-A et anti-B. Ce sont des Ac antipolysaccharidiques (voir plus bas, tout est expliqué affole pas). Leur dosage nous permet de voir si l’organisme est capable de produire des Ac naturels. Le fait de ne pas avoir d’allo-hémagglutinines de groupes signe un DI. Ils ne sont évaluables qu’après l’âge de 2 ans. Il faut attendre que le système immunitaire soit mature, on estime que tout est en place après l’âge de 2 ans. 5. Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses Les sérologies post-vaccinales et post-infectieuses sont plus sophistiquées que la NFS. On étudie l’immunité acquise, il faut avoir été vacciné ou avoir attrapé la maladie pour fabriquer des Ac. Cela permet d’apprécier la capacité de production d’Ac spécifiques qui peuvent être de 2 types et qui ne traduisent pas le même type de déficit : Les Ac de type anti-protidiques, faisant appel à la coopération T et B. Ils sont produits après une infection ou une vaccination (par exemple vaccin antitétanique, vaccins conjugués antihaemophilus et antipneumocoque) Les Ac de type anti-polysaccharidiques, faisant appel à une réponse lymphocytaire B seule (plasmocytes sécrétion Ig), produits après une infection par un germe encapsulé (par exemple pneumocoque, haemophilius, méningocoque) ou après vaccination par des vaccins non conjugués antipneumocoque ou anti-méningocoque. (Remarque : anti-pneumocoque en haut et en bas car il existe deux vaccins, donc 2 types d’anticorps) A quoi ça sert de savoir c’est quel anticorps ? Ben ça permet d’orienter l’origine du problème immunitaire de l’enfant : problème de la coopération LT/LB ? Dans ce cas-là : pas d’Ac anti-peptidiques, mais on aura des Ac anti-polysaccharidiques. Est-ce que c’est un problème des Ac anti-polysaccharidiques ? A ce moment-là on n’aura par exemple pas d’Ac contre haemophilus. Si on n’a pas les 2 types d’Ac, on a de fortes chances d’être fac à un déficit profond de l’immunité cellulaire. 6 L’ensemble des sérologies doit être interprété (taux réponse vaccinale) avec prudence pendant les 6 premiers mois de vie (persistance des immunoglobulines maternelles). Si les examens mettent en évidence un défaut isolé d’anticorps post-vaccinaux, il faut revacciner et contrôler à nouveaux le taux d’anticorps 3 à 6 semaines après. Si le taux d’anticorps reste bas, il faut compléter le bilan par l’immunité cellulaire Dans les déficits immunitaires on vaccine tous les 10 jours comme ça au bout d’un mois on aura eu 3 injections. Exploration simple -> si anomalie et enfant n’a pas mal -> contrôle, pas précipiter. 6. Etude du complément Le complément est utile dans beaucoup de mécanisme de l’immunité. Il est composé de 3 voies, mais 2 essentiellement nous intéressent ici: • La voie classique : (aboutit CIIIb à travers le C1 essentiellement, explore toute la chaine, du C1 au C3) est explorée par le dosage du CH50. Le CH50 est bas si il existe un défaut d’un des composés allant de C1 à C9 (doser chaque composé pour savoir où se situe l’anomalie). On confirmera le diagnostic par un dosage des divers composants. • La voie alterne : CIII à CIIId est étudiée par le dosage de l’AP50. En cas d’anomalie, dosage des différents composés (D, H, I) et properdine. 7. Etude des Lymphocytes A. Phénotypage des lymphocytes du sang périphérique : (Immunité cellulaire) Il s’agit d’un examen quantitatif utilisant des anticorps monoclonaux qui reconnaissent des molécules membranaires spécifiques des populations lymphocytaires. Ils sont détectés par immunofluorescence à l’aide d’un cytomètre de flux. On dose les sous-classes des lymphocytes. Les lymphocytes en fonction de leur différenciation et de leur activation sont capables de fixer certains Ac : CD3 : Lymphocytes T totaux (présents dans tous LT, dose ensemble population LT) CD4 : Lymphocytes T auxiliaires ou Helper (chef d’orchestre du système immunitaire) CD8 : Lymphocytes T cytotoxiques ou Killer CD19 ou CD20 : Lymphocytes B CD56 ou CD16 : cellules NK (Natural Killer) Tous les CD4+ et CD8+ sont CD3+ donc CD4+ + CD8+ = CD3+ Le Phénotypage des cellules du sang (taux) doit être interprété en valeur absolue selon l’âge du patient, mais aussi en pourcentages. Il est important de retenir qu’il existe une hyper-lymphocytose chez l’enfant (normale) qui va diminuer au fil du temps pour arriver à l’âge adulte à la moitié ou au 2/3 de ce qu’on avait à la naissance. Chez le nouveau-né, le taux est à peu près 3 fois celui de l’adulte et au niveau de l’interprétation, le taux des L CD3, CD4 etc n’est pas du tout le même. Il existe plusieurs centaines d’Ac monoclonaux, dirigés contre des lymphocytes géants, des L activés, des L très activés, des marqueurs des Interleukines, des interférons…En fonction de la pathologie recherchée, on demandera d’utiliser tel ou tel marqueur. En dehors de ces marqueurs fréquemment utilisés, de nombreux peuvent être utilisés pour confirmer un déficit immunitaire héréditaire. 7 Numération des lymphocytes en valeur absolue (cellules/μL.10 3) Tableau donné à titre indicatif, il n’est pas à retenir. Même en PACES ils n’oseraient pas demander ça. B. Etude fonctionnelle des lymphocytes T: Tout à l’heure avec les marqueurs monoclonaux on étudiait la quantité (les cellules sont-elles présentes ?), maintenant on étudie la qualité. Ce n’est pas parce que l’on a un nombre normal de lymphocytes qu’ils fonctionnent correctement. La fonction des lymphocytes T peut-être évaluée in-vitro par les TTL (test de transformation lymphoblastique) qui mesurent la capacité proliférative des lymphocytes T vis-à-vis de mitogènes ou d’antigènes : (C’est le travail des L de se multiplier en cas d’infection : on regarde en présence de mitogènes ou d’Ag si la prolifération des lymphocytes du patient est normale ou non au bout de 3 jours) • Mitogènes: substances capables de stimuler les lymphocytes T de manière non spécifique. Tout lymphocyte T qui est capable de se multiplier doit proliférer en présence de mitogènes, s’il n’est pas capable de se multiplier c’est qu’il n’est pas fonctionnel. Les mitogènes peuvent être des phytohémagglutinines (PHA) et des ConA (concanavaline A) Pas besoin de sensibilisation antigénique préalable, « prolifération primitive» lymphocytaire. • Antigènes: ils nécessitent une stimulation/sensibilisation antérieure du patient soit par vaccination (tétanos, polio, tuberculine), soit par infection (candida, herpes, virus) pour que les L réagissent à Ag. Les lymphocytes T doivent avoir été sensibilisés précédemment à un Ag spécifique sinon le test n’a pas d’intérêt. Les tests post-vaccination ne sont valables que dans l’année qui suit celle-ci. +fine, comme pour les Ac et si le test négatif, re-vacciner et re-contrôler Si on a que le TTL antigène qui ne fonctionne pas (TTL antigène négatif (-)), on aura quand même une petite immunité. Si on a les 2 qui ne fonctionnent pas : déficit profond : pas du tout d’immunité LT ! Peut-on avoir un mitogène (-) et un antigène (+) ? Non !!! 8. Etude fonctionnelle des polynucléaires Autre exploration nécessaire, après l’exploration de l’immunité humorale, puis cellulaire. L’étude fonctionnelle des polynucléaires permet d’étudier le chimiotactisme et les fonctions phagocytaires des polynucléaires : ➢ Etude du chimiotactisme, c’est-à-dire le mouvement et l’adhésion par des substances chimioattractantes : Le chimiotactisme est le fait d’être attiré par différentes substances qui permettent aux polynucléaires d’infiltrer les lésions : mouvement du polynucléaire vers sa cible microbienne et adhésion du polynucléaire à la membrane microbienne. 8 ➢ Etude des fonctions phagocytaires avec destruction du microbe dans la vacuole de phagocytose par génération d’ions super-oxydes : Une fois que la phagocytose a été effectuée, le microbe est détruit dans le cytoplasme du PNN et ces fragments sont ensuite présentés à la surface. Parfois il y a des troubles des ions super-oxydes censés tuer le microbe dans la vésicule de phagocytose. Normalement le granule à l’intérieur du polynucléaire arrive au niveau de la vacuole de phagocytose et se déverse dans celle-ci ; il y a certaines maladies dans lesquelles les enfants n’arrivent pas à faire ça : il s’agit d’un déficit immunitaire assez fréquent chez l’enfant : la granulomatose septique due à une mutation génétique => les PN sont capables d’aller vers le microbe, l’entourer, créer la vacuole de phagocytose à l’intérieur du phagocyte mais ne savent pas y déverser les ions superoxydes. Ces enfants se caractérisent par la présence dans leurs PN de microbes vivants, à l’intérieur des vacuoles de phagocytose. Le pus correspond à des PN altérés, qui ont combattu des microbes et débris microbiens il n’y aura donc pas de pus, ils ne sont pas capables d’en produire puisque pas de débris ! On aura une infection dite torpide, sans signes d’inflammation, pas de rougeur de chaleur de fièvre, alors qu’il s’agit d’une infection majeure. L’étude des fonctions phagocytaires est réalisée par les tests : NBT : nitrobleu de tétrazolium (ou nitrobleu test), réaction colorimétrique détectable en MO, si il n’y a pas de coloration c’est qu’il y a un déficit. On regarde si les billes de nitrobleu sont bien absorbées et détruites par les PN DCF : évaluée par cytométrie de flux. Chimioluminescence : mesure l’émission d’énergie lumineuse émise par l’explosion oxydative (libération des ions superoxydes) grâce à un compteur à scintillation. Soit on a un trouble du chimiotactisme et la cellule phagocytaire ne va pas réussir à aller vers sa cible; soit on a un PNN qui ne sait pas travailler ; soit on retrouve le plus souvent une maladie fréquente appelée la granulomatose septique (des enfants ont un nombre de polynucléaires normal voir augmenté). 9. En cas de normalité des premiers examens Le fait que le bilan soit normal ne signifie en aucune façon, si l’enfant présente des infections sévères et/ou récurrentes, qu’il n’y a pas de déficit immunitaire, d’autant plus qu’il en existe des centaines ! Dans ce caslà il faut pousser le bilan et faire tout une batterie d’examens beaucoup plus sophistiqués. Si tout est normal chez un patient présentant des infections sévères et/ou récurrentes et/ou à des pathogènes évocateurs de DI (par leurs types ou leurs localisations) : recherche en service spécialisé (elle nous parle du cas d’une petite fille qu’elle a envoyé en Métropole pour se faire soigner, elle a une anomalie qui existe chez seulement 4 personnes répertoriées AU MONDE, mais ils ont tout de même réussi à la diagnostiquer : ça vaut le coup de pousser les recherches !) IV. Les grands types de pathologies et déficits immunitaires primitifs (Par ordre décroissant de gravité) 1. Déficits immunitaires combinés sévères (SCID ou DISC) Dans les déficits immunitaires combinés sévère (DICS) il y a une atteinte des deux immunités : humorale et cellulaire. Ce sont des DI très sévères et rares (exemple des enfants placés en bulle stérile). Ils sont héréditaires, soit autosomiques récessifs (les deux parents sont porteurs sains), soit lié à l’X (c’est la mère qui transmet au garçon). La fréquence des DICS est de 1/75000 sur la population générale =rares. Il y a une grande hétérogénéité de ces déficits immunitaires combinés sévères. 9 Les premiers signes sont très précoces, ils peuvent apparaître très précocement, les premières semaines (3 semaines) et jusqu’au 2ème, 3ème mois de vie. Il va y avoir un mélange d’infections opportunistes, d’infections fungiques (candidose, aspergillus), d’infections virales (parainfluenzae, ADV, CMV, VRS), d’infections bactériennes et BCGite s’ils ont été vaccinés. Pour info: En France on ne fait plus de BCG à la naissance car le BCG est un mauvais vaccin, très peu immunogène, et parce qu’il a tué plus d’enfants atteints de DIP qu’il n’en a protégé de la tuberculose. On ne vaccine plus que les enfants qui sont dans des environnements à risque. Si on observe une absence de thymus sur les examens radiologiques, on a un DICS. A la NFS on a une lymphopénie très sévère, les deux lignées B et T sont atteintes avec une absence totale de lymphocyte T sur le phénotypage lymphocytaire (il n’y a pas du tout d’immunité cellulaire). De plus on observe une hypogammaglobulinémie = absence LB très profonde (souvent une absence totale d’IgG ou traces, très peu IgA et IgM). Chez une mère ayant déjà eu un enfant ayant un SCID, dans le cadre d’une seconde grossesse, un diagnostic anténatal a été fait, la mère a souhaité garder son enfant. Il est nécessaire de faire naître l’enfant dans un bloc complètement stérile, une bulle de transport a été préparée. Une désinfection des voies génitales est nécessaire au préalable. A. Etiologies ● Mort des thymocytes/lymphocytes (T-, B-, NK-) : La mort des lymphocytes et des thymocytes est dû à une accumulation de substances toxiques, l’adénosine, due à un déficit en adénosine désaminase (ADA). Il y aura une absence totale de cellules T, B et NK. L’adénosine désaminase est une enzyme intervenant dans la voie des purines, et son absence est responsable d’une élévation de l’adénosine (pas désaminée), toxique pour de nombreux tissus, dont les lymphocytes, mais aussi le foie, le cerveau, le squelette et les poumons. Les enfants atteints auront une lymphopénie T, B et NK très profonde. Le diagnostic se fait par dosage de l’adénosine désaminase dans les globules rouges (rapide). Les patients présentent des anomalies des côtes, des anomalies osseuses caractéristiques. Par génie génétique, on a réussi à synthétiser l’enzyme adénosine désaminase. Les enfants atteints de ce déficit auront donc une injection de cette enzyme tous les mois, dès lors ils pourront mener une vie normale. ● Défaut de signalisation cytokinique (T-, B+) : Les défauts de signalisation cytokinique : ce sont des enfants qui n’ont pas de lymphocytes T mais qui ont des lymphocytes B mais pas fonctionnels (ils sont T-, B+). On a un déficit en cytokines IL 2, IL 7 et JAK3. Pour les JAK, il s’agit d’une altération de la voie d’activation des tyrosines kinases JAK et de leurs cibles particulières, les facteurs de transcription STAT. (Le site STAT permet d’envoyer un signal qui va entrainer la transcription des lymphocytes T. Quand on a un déficit dans la synthèse de ces cytokines à cause de mutations génétiques, on n’a plus d’immunité T et seulement quelques lymphocytes B non fonctionnels. Le seul traitement possible est la greffe de moelle osseuse.) 10 ● Les défauts de réarrangement de VDJ (T-, B-, NK+) : Dans les défauts de réarrangement, il n’y a pas de lymphocytes B, pas de lymphocytes T mais il y a une activité NK. Il s’agit d’un déficit héréditaire de transmission autosomique récessive. Il se caractérise par un défaut de différenciation des lymphocytes T et B (arrêt maturation lignée L). Il en existe plusieurs formes et sont dus à des déficits en protéine RAG-1 ou RAG-2, et en protéine Artémis qui sont des protéines de recombinaison de l’ADN. La recombinaison V(D) J est un mécanisme de recombinaison de l’ADN site-spécifique qui permet de créer une grande diversité de récepteurs des cellules T et d’immunoglobulines qui sont nécessaires à la reconnaissance de l’immense variété des antigènes étrangers. Entraine risque élevé de cancers (cutanés +). ● Anomalie du TCR et du pré-TCR (T-). Anomalies en CD45, CD3 toutes sortes (CD3E, CD3D, CD3G, CD3Z), ZAP70. SCID Hyper-B : transmission liée à l’X. Pas du tout de fonctionnalités cellulaires et humorales, mais on a beaucoup de lymphocytes B, qui sont non fonctionnels. C’est le premier déficit immunitaire pour lequel on a une thérapie génique très efficace, on utilise un adénovirus qui va aller corriger la mutation. Avant, cette pathologie était traitée par une greffe de moelle osseuse. B. Déficit en CD40L et CD40 Le déficit en CD40L et CD40 est un déficit immunitaire combiné lié à l’X dans 95% des cas, transmit par la mère et ne touchant que les garçons, et autosomiques récessifs dans 5% des cas. Le CD40 est le ligand le plus important dans la coopération T-B, il est indispensable à la fixation et aux relations entre lymphocytes B et T et les monocytes. Les défauts en CD40L et CD40 entrainent : • Des défauts de coopération T-B/monocytes avec des défauts de l’immunité cellulaire, apparition d’infections opportunistes (pneumocystose, cryptosporidiose) et bactériennes. • Des défauts de l’immunité humorale avec une hyper IgM et l’absence d’IgG et d’IgA. • Neutropénie Les IgM sont fonctionnels dans cette pathologie, il existe une immunité cellulaire mais elle est très faible. C. Défauts d’expression des molécules HLA de classe II Le déficit en molécules HLA de classe II est une maladie autosomique récessive, elle touche aussi bien les garçons que les filles. C’est une anomalie génétique d’un des facteurs de transcription entrainant un défaut de coopération T-B/monocytes. 11 Le défaut d’expression des molécules HLA de classe II entraine : • Un défaut de l’immunité cellulaire avec de nb infections opportunistes et bactériennes +++ (souvent des infections digestives) • Une lymphopénie CD4 • Une hypogammaglobulinémie • Un TTL (test de transformation lymphoblastique) mitogènes et antigènes nuls, les lymphocytes ne sont pas fonctionnels, il n’y a pas de fonction Ac. Dans le cas des déficits combinés, il reste une immunité résiduelle, on n’est pas dans un cas de SCID. Une greffe de moelle est nécessaire pour traiter. 2. Les déficits humoraux A. Infections et déficits de l’immunité humorale Les déficits humoraux concernent essentiellement les immunoglobulines. Les immunoglobulines IgG, A, M jouent un rôle dans l’immunité à 3 niveaux dans : 1) La neutralisation des toxines : il y a certaines bactéries qui agissent par l’intermédiaire de leurs toxines comme la toxine botulique, la toxine diphtérique, la toxine tétanique. 2) La bactéricidie vis-à-vis des bactéries GRAM – 3) L’opsonisation des bactéries pour favoriser leur phagocytose, essentiellement Cocci GRAM + et entérobactéries. Les IgA inhibent l’adhérence des bactéries aux muqueuses et interviennent dans la défense antivirale. Les IgA sont situées essentiellement au niveau des muqueuses (pulmonaire mais surtout digestive) et elles inhibent l’adhérence des bactéries à cette muqueuse. Les IgA interviennent donc dans la défense bactérienne mais aussi dans la défense antivirale. B. Les conséquences des déficits en immunoglobulines Les déficits en immunoglobulines entrainent la survenue d’infections par : - Des bactéries à multiplication extra cellulaires et surtout le pneumocoque et l’haemophilus. - D’autres bactéries type staphylocoque et streptocoque et des entérobactéries sont également impliqués. - Des infections sont surtout ORL et touchent aussi les voies aériennes supérieures ++ et inférieures entrainant un risque de DDB (Dilatation Des Bronches) qui évolue pour elle-même. - Fréquence accrue d’infections digestives à entérobactéries (salmonelles, shigelles, campylobacter) et des parasitoses type lambilia. Ces infections sont très rares mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital en cas de septicémie (infection généralisée) ou de méningite. Beaucoup plus rares. - Risque d’infections virales neutralisables par les anticorps de type IgA. Les entérovirus qui peuvent entrainer une diarrhée chronique mais aussi des encéphalites, des méningites et des cholangites. C. Les causes des infections et déficits de l’immunité humorale - Le premier et le plus grave est la Maladie de Bruton. Il s’agit d’une agammablobulinémie congénitale, récessive, liée à l’X (donc ne touche que les garçons et transmis par les mamans). Cette maladie est liée à la mutation du gène BTK, avec absence complète d’immunité humorale puisqu’il n’y a pas de lymphocytes B et de plasmocytes. 12 - Le Syndrome d’hyper IgM : résulte d’un défaut de la commutation isotopique (entre lymphocyte B et lymphocyte T), due le plus souvent à un déficit en CD40 ligand. Cela rend compte du déficit en CD4 associé. Dans déficit immunitaire combiné et dans déficit immunité humorale. - Syndrome de Good. Ce syndrome associe une agammaglobulinémie, un thymome avec neutropénie et déficit T. C’est également lié à une mutation génétique. - Déficits sélectifs en Ig, particulièrement en IgA, (1/200) les plus fréquents des déficits immunitaires, il est souvent asymptomatique. On peut vivre avec, sans s’en rendre compte. Ce déficit peut être pourvoyeur d’infections respiratoires et digestives récidivantes. Ce déficit s’accompagne parfois d’un déficit en IgG2. - Déficits immunitaires communs variables (DICV) : a) Les déficits immunitaires communs variables Les déficits immunitaires communs variables sont les plus fréquents des déficits immunitaires primitifs de l’adulte. Il est caractérisé par un défaut de production d’immunoglobulines, ayant pour conséquence une hypo γ le plus souvent globale < 5g/l, conséquence d’une hypo-IgG, associée à une hypo IgA et/ou une hypo IgM. Ça touche 1/25 000 avec des différences ethniques : surtout chez les blancs rare chez les asiatiques et exceptionnelle chez les noirs. C’est familial dans 20 à 25% des cas. Il s’agit d’une maladie très hétérogène dans sa présentation clinique. Il y a probablement plusieurs types d’anomalies génétiques aboutissant aux phénotypes immunitaires communs variables. Les symptômes débutent parfois dans l’enfance mais le plus souvent à l’âge adulte (deuxième ou troisième décennie). Le délai diagnostique est donc le plus souvent de plusieurs années. b) Clinique du déficit immunitaire commun variable Dans 85% des cas il y a des infections répétées des voies aériennes supérieures (rhinites à répétition, sinusites) et inférieures (bronchites et pneumopathies, à pneumocoque ou haemophilus). Ces infections persistent, récidivent, lentes, résistent aux antibiotiques, recommence à arrêt ATB Ces infections persistantes ont pour conséquence une dilatation des bronches (DDB) qui est présente chez 50% des patients. Scanner : dilatation des bronches Il y a existence de signes biologiques de maladies auto immunes : cytopénie auto immune, neutropénie, thrombopénie, purpura thrombopénique, anémie hémolytique. Quand on a des maladies auto-immunes il faut toujours faire un dosage des Ig et une évaluation des sous populations lymphocytaires avant un traitement substitutif. La maladie peut aussi être révélée par un vitiligo, une maladie de Biermer (anémie auto-immune), un syndrome de Sjögren (syndrome sec auto-immun), LEAD (lupus érythémateux aigu disséminé)…. 13 Il existe également une hyperplasie des organes lymphoïdes, tous les organes qui contiennent des lymphocytes sont augmentés de volumes : - Splénomégalie : 40% - Adénopathie d’hyperplasie folliculaire : 30% - L’hyperplasie peut être banale ou pseudo-tumorale touchant le tube digestif (plaques de Peyer), le foie et les poumons. Il y a un dérèglement chronique du système immunitaire, on fabrique en permanence des cellules autoimmunes. Augmentation des lymphomes malins. Des traitements immunosuppresseurs sont nécessaires pour traiter les syndromes auto-immuns malins. Une maladie granulomateuse systémique complique 15% des DICV, le plus souvent disséminée : DSM, atteinte systémique cytopénie périphérique. Les manifestations articulaires peuvent se présenter comme une polyarthrite inflammatoire (donc dosage des Ig nécessaire devant toute polyarthrite inflammatoire). La diarrhée chronique est une complication fréquente (40 à 50% des cas) avec : - Une origine infectieuse (giardia, campylobacter, salmonelle). - Il peut également s’agit d’une malabsorption par atrophie villositaire (déficit d’une IgA associée) - Ou d’une diarrhée associée à une hyperplasie lymphoïde ou à des lésions inflammatoires du tube digestif. Il peut également y avoir des complications hépatiques (20%) qui sont dominées par les hépatopathies cholestatiques et l’hypertension portale. c) Le diagnostic du déficit immunitaire commun variable ■ Sur l’électrophorèse des protides : (Ig) hypo γ inférieurs à 5 g/l. ■ Dosage spécifique des IgG, A et M et des sous classes d’IgG en cas d’hypo IgG modérée. ■ On doit éliminer une hypo γ secondaire, présents dans certaines maladies (par fuite) comme : - Le syndrome néphrotique : le néphron du rein laisse passer toutes les protéines ce qui entraine une hypo albuminémie. Ce sont tous les protides qui sont atteints. Ce qui n’est pas normal c’est d’avoir une albumine normale avec des IgG basse => DICV. - Les entéropathies exsudatives : le tube digestif est perméable, n’absorbe pas grand-chose, entraine des diarrhées chroniques avec une malabsorption et donc une partie de ce qui a dans le sang qui passe dans le tube digestif, fuite, y compris des Ig, dans les selles. - Cryoglobulinémie : précipitation Ig dans le sang (pas perte, conso excessive) - Pathologie hématologique de toutes cellules sécrétant Ig (LLC, myélome, maladie de Walderstrôem, lymphome de bas grade). - Certains médicaments, surtout les anti-comitiaux, réduisent les sécrétions Ig - Infections à VIH parfois dans phase avancée ■ Eliminer un déficit immunitaire primitif autre : tests phénotypages, lymphocytaires et autres. d) Génétique du déficit immunitaire commun variable Quelques déficits immunitaires communs variables ont une origine génétique connue pour certains : 14 Déficit en ICOS : molécule impliquée dans la coopération T-B et la différenciation terminale du lymphocyte B, lié à une détection homozygote du gène ICOS. Déficit en CD 19, molécule exprimée sur l’ensemble des lymphocytes B matures, avec des mutations différentes pour son origine. Mutations du gène TAC 1, récepteur impliqué dans la survie du lymphocyte B et dans les mécanismes de commutation isotypique. Note : la prof passe rapidement dessus, elle ne cite que les trois types de déficits. « Parce qu’il était déjà 18h » … bahui hein … 3. Déficit du complement : Effecteur majeur de l’immunité, le système du complément intervient dans : - l’ADCC (avec les cellules NK) - La clairance des ICC (Immun Complexe Circulant) - Favorise le chimiotactisme des cellules phagocytaires (C5a) - Permet l’opsonisation des micro-organismes (C3b) - La formation du complexe d’attaque membranaire La fréquence et le type des infections est fonction de la fraction déficiente, du caractère acquis ou congénital. Ce qui est de loin le plus fréquent dans les déficits du complément c’est l’infection à méningocoque (donnant des méningites fulminantes). Etiologies des déficits du complément : ■ Les déficits congénitaux : - rares : 0.03 % de la population - Les déficits en C3 sont les plus graves, à cause de son rôle carrefour dans les deux voies d’activation. Une vaccination anti-méningocoque, haemophilus et pneumocoque est proposée systématiquement, ainsi qu’une antibioprophylaxie par Oracilline. ■ Les déficits acquis : Les déficits acquis sont plus fréquents et souvent réversibles avec le traitement de la pathologie causale Les déficits acquis sont dus : - soit à un excès de consommation : maladies à ICC (Immun Complexe Circulant), vascularites, LEAD (Lupus Erythémateux Aigu Disséminé), brûlures étendues. - Soit à un défaut de production : insuffisance hépatique (congénitale ou cirrhose : les cirrhotiques avancés s’infectent plus facilement que les autres) - Soit à un hypercatabolisme : entéropathie oxydative (fuite dans le tube digestif), syndrome néphrotique 4. Les maladies de la rate : Infections et splénectomie / asplenie fonctionnelle La rate est un organe extrêmement important du système immunitaire. Elle a une double fonction : - clearance vasculaire des bactéries circulantes - Synthèse précoce et rapide des AC dirigés contre les antigènes bactériens de surface tels que ceux de la capsule du pneumocoque. Il y a des infections qui sont liées à des splenectomies/asplénies et qui peuvent être dues à : - une rate présente mais non fonctionnelle, - ou alors une rate absente de manière congénitale. - Splénectomie, par exemple lors d’un accident traumatique (accident de voiture). 15 L’asplénie, quelque en soit son origine, est associée à un risque d’infection suraigüe, de type septicémique, avec risque de décès rapide (le décès peut survenir en quelques heures). C’est un déficit immunitaire très grave et notamment pour les germes encapsulés comme Pneumocoques, ou encore haemophilus, Méningocoque qui sont les principaux germes à craindre. Le risque d’infection est plus important s’il s’agit d’un enfant de moins de 2 ans ou dans les deux ans qui suivent une splénectomie. Une asplénie fonctionnelle (rate présente mais fonctionne mal) peut se voir dans diverses pathologies : drépanocytose, maladie coeliaque (capte transmetteurs indispensables au fonctionnement de la rate) , hypertension portale (détourne le sang de la rate), pathologies auto-immunes (LEAD), amylose, sarcoïdose, infarctus splénique, pathologie tumorale. 5. Infections et déficits en polynucléaires et/ou phagocytes mononuclées A. Généralités : Le rôle des polynucléaires et des monocytes/ macrophages dans l’immunité : Les polynucléaires ont un rôle essentiel dans l’immunité par : - Le chimiotactisme : surtout médiée par le C3a - La phagocytose : favorisée par l’opsonisation - La microbicidie : résultant de l’exposition oxydative et l’activité myéloperoxydasique des granules Les monocytes/ macrophages ont un rôle dans : - La dégradation et la présentation des antigènes aux lymphocytes T (induction de la réponse immunologique) - Cytotoxicité - Phagocytose et bactéricidie (production de dérivés d’oxygène = ions super oxydes) - Les macrophages jouent aussi un rôle dans les réactions d’hypersensibilité retardée B. Neutropénie Gravité fonction du taux absolu des PN (<500/mm^ 3 = risque majeur et <100/mm^3 = risque inéluctable) et de la durée (au-delà de 10 jours on est sûrs que les personnes en neutropénie vont s’infecter). Au début ce sont essentiellement des infections à partir des bactéries commensales, puis apparaissent des infections dues à des sources exogènes : infections nosocomiales. Le problème des neutropénies, c’est que normalement les neutrophiles servent à faire le pus et l’inflammation via les cytokines. Donc quand on a un déficit en PNN on va avoir des infections qui ne vont pas tellement avoir des signes locaux (puisque absence de pus et d’inflammation) et donc absence de localisation dans la symptomatologie. La diminution de la réponse inflammatoire, explique le peu de signes cliniques localisés, et la fréquence d’une fièvre isolée, qui doit donc être considérée comme une urgence. Il y a nécessité de faire rapidement les examens biologiques à visée étiologique et de mettre en route, sans attendre les résultats, une polyantibiothérapie active à large spectre contre BG-, Cocci G+ ; type β-lactamines de large spectre et aminoside ou fluoroquinolone. 16 C. Déficits fonctionnels de polynucléaires et des phagocytes mononuclés Il y a une maladie assez fréquente (une dizaine de cas à la Réunion) : La granulomatose septique familiale. Il y a deux formes de cette maladie : - Dans 75% des cas, elle est liée à l’X, c’est la forme la plus grave (ce sont les garçons qui sont atteints) - Dans 25% des cas elle est autosomique récessive, formes un peu moins sévères, touche aussi bien les filles que les garçons. Il s’agit d’une anomalie du complexe NADPH- oxydase, responsable de l’explosion oxydative des 2 types de cellules (phagocytes et PN), ce qui entraine une absence de production des dérivés actifs de l’oxygène (ions superoxydes), d’où un défaut de bactéricide des Ag phagocytés. Infection torpide* : au lieu de donner des signes cliniques ça n’en donne pas. Ce sont des personnes qui ont des infections très graves et qui n’ont aucun symptôme. Mortalité +++ Ça donne : - une atteinte granulomateuse pseudotuberculeuse multiviscérale (granulomes comme BK) - Des infections multiples, récidivantes, trainantes, torpides : abcès (sous cutanés et hépatiques), adénite suppurative, ostéomyélite. - Amylose secondaire possible - Infections à germes catalase + : staphylocoques, BG- (entérobactéries), salmonelles non thyphiques et champignons (candida et aspergillus). Aspergillus responsables d’un tiers des décès. => abcès cutanés, foie) - Les germes catalase – (streptocoques), les virus, les parasites et les bactéries à développement intracellulaire sont sans danger particulier. Comme ce sont des infections torpides on a des catastrophes puisque généralement au moment où l’on fait le diagnostic la maladie est déjà très évolué et pour récupérer ça va être très difficile. 6. Susceptibilités génétiques à un pathogène Il y a des maladies où on a une anomalie qui va donner une susceptibilité anormale à un gène par rapport à un seul germe. Possible pour de nombreux germes : - Infections invasives à Neisseria (déficit du MAC et en proverdine) - Prédisposition à l’EBV : c’est le syndrome de Purtilo. touche que les garçons. Syndrome où l’on peut avoir un déficit immunitaire vis-à-vis de l’EBV et des lymphomes très fréquents à cause du déficit immunitaire (puisque EBV est un virus oncogène, donne des lymphomes B). - Prédisposition à l’HPV (Papilloma virus) qui donne l’épidermodysplasia verruciforme. Attention l’HPV ce sont plusieurs virus différents (plus d’une 30aine) et beaucoup de ces virus entrainent des pathologies bénignes et notamment des verrues. - Prédisposition aux infections aux mycobactéries : bacille de Koch (tuberculose) et hélicobactérium (et atypiques) - Prédispositions aux infections à pneumocoque : inf pulmonaire à répétition (germe encapsulé) - Prédisposition à l’encéphalite herpétique 17 A. Exemple 1 : de la susceptibilité génétique aux mycobactéries La susceptibilité génétique aux mycobactéries est une maladie héréditaire, autosomique récessif (1/4 cas enfant atteint), dominante, ou liée à l’X donc tous les hommes de la famille vont avoir cette maladie qui est dominante. Il s’agit de défauts génétiques de l’axe IL-12-25/ITFγ. Responsable d’infections récurrentes à mycobactéries mettant en jeu le pronostic vital. Présence de granulomes lépromatoïdes et tuberculoïdes. B. Exemple 2 : susceptibilité génétique aux infections invasives à pneumocoque Les susceptibilités génétiques aux infections à pneumocoque sont rares. Elles sont liées aux déficits en IL-1 receptor associated kinase (IRAK) 4 et en MyD88. Les enfants présentent une susceptibilité aux bactéries pyogènes avec infections sévères et invasives en bas âge qui s’améliore au cours de la vie. V.Conclusion Les déficits immunitaires primitifs sont un ensemble de maladies très hétérogènes, rares, allant du SCID (Syndrome du Déficit Immunitaire Combiné Sévère) à des anomalies pour un seul pathogène, dont les origines génétiques sont de plus en plus connues. Les déficits immunitaires primitifs doivent être recherchés devant des infections à répétitions ou sévères, qui ne sont pas réellement sensibles aux antibiotiques, mais pas seulement devant une autoimmunité, un eczéma sévère, un albinisme … Devant un certains nombres de symptômes il faut doser les mécanismes de l’immunité. Les réponses thérapeutiques sont diverses, fonction du type et de l’origine de l’anomalie immunitaire. Les traitements peuvent aller de la greffe de moelle, la thérapie génique, la perfusion d’Ig, à la simple prévention par antibiotiques per os, voire rien du tout. 18
