UE3 – Biochime clinique, Nutrition Gonthier Date : 21/09/15 Promo : DCEM1 Plage horaire : 16h Enseignant : Gonthier Ronéistes: ESTERMANN Laurine LESQUERRE-CAUDEBEZ Alizée Métabolisme des glucides (2e partie) I. Introduction 1. Notion de métabolisme – anabolisme – catabolisme 2. Place des glucides alimentaires dans le métabolisme énergétique (50% des substrats énergétiques apportés) II. Transport des glucides 1. Transport de type symports, facilités ou actifs (GLUT) III. Voies d’utilisation des glucides 1. Glycolyse et cycle de Krebs (principale voie du catabolisme) 2. Chaine respiratoire 3. Fermentation homolactique et cycle de Cori 4. Régulation hormonale du couple GK/G-6-P 5. Voie des pentoses phosphates (voie non énergétique) 6. Glycogénogenèse/ glycogénolyse 7. Interconversion des oses (fructose et galactose en glucose) 8. Néoglucogenèse (principalement catabolisme des AA glucoformateur) 9. Régulation de la glycémie 10. Physiologie du jeûne 11. Mécanisme d’insulino-sécrétion et implication thérapeutique 12. Insuline – glucagon : mode d’action DEBUT RONEO : III- Pathologies associées au métabolisme des glucides 1. Diabète de type 1 2. Diabète de type 2 3. Surveillance biologique par le laboratoire 4. Complications IV- Conclusion IV.Pathologies associées au métabolisme des glucides Dans cette partie sera abordée le défaut du maintien de l’homéostasie glucidique, mais uniquement au niveau de l’hyperglycémie. L’hypoglycémie sera abordée par d’autres enseignants. Voici comment sont classés ces deux types de troubles : Hyperglycémie : • Diabète de type 1 • Diabète de type 2 L’OMS a défini le seuil de l’hyperglycémie à une valeur de glycémie à jeûn ≥ 1.25 g/L. Hypoglycémie : • Hypoglycémie réactionnelle (souvent associée à un déficit de synthèse du glucagon), • Hypoglycémie à jeûn (peut être associée à un phénomène d’hypermétabolisme), • Hypoglycémie de l’enfant (résulte parfois d’une immaturité hépatique). 1. Diabète de type 1 Le diabète de type 1 représente à peu près 10% des cas de diabète et concerne principalement des personnes jeunes. Il s’agit d’une maladie d’ordre immunitaire avec production d’autoanticorps lancés contre les cellules β-pancréatiques, ce qui conduit à une sécrétion d’insuline insuffisante (donc traitement : apport d’insuline). Le terrain génétique est prédisposant dans ce type de diabète, mais la littérature commence à préciser le rôle de certains facteurs environnementaux tels que des virus ou des polluants, mais aussi l’alimentation. Certaines études rapportent que les enfants consommant plus de lait de vache auraient plus tendance à développer ce genre de maladies auto-immunes. Les principaux symptômes sont tout d’abord une sensation de soif permanente, une polyurie, une faim constante, une perte de poids importante, de la fatigue, et des troubles de la vue (car anomalies au niveau des capillaires). 2. Diabète de type 2 Il concerne 90% des diabétiques et vise une population plus âgée. C’est le diabète gras, souvent développé chez des personnes en surpoids, voire obèses et c’est celui qu’on retrouve le plus à la Réunion. Il est principalement déclenché par une insulinorésistance du tissu adipeux qui ne stocke plus de glucose (idem pour le foie qui n’en stocke plus); l’hyperglycémie oblige donc les cellules bêta à secréter des quantités importantes d’insuline, provoquant donc une défaillance fonctionnelle des cellules beta (car le glucose est toxique pour ces cellules) et aussi car en situation d’hyperinsulinémie, le récepteur à l’insuline fini par y être insensible (on aboutit à une insulinodéficience). Cela déclenche une inflammation du tissu adipeux. L’étude REDIA (menée de 1999 à 2001) rapporte que 18% de la population de l’île (fréquence 4 fois supérieure par rapport au niveau national, coûts importants++) entre 30 et 69 ans est touchée par le diabète de type 2 (de part une adiposité viscérale importante). Les principaux facteurs seraient le surpoids, obésité, mauvaise alimentation, sédentarité et manque d’activité physique. Les personnes en surpoids sont les plus touchées car l’excédent de graisse conduit à une insulino-résistance. Les symptômes sont les mêmes que pour celui du diabète de type 1. Ronéo 2014 Question : pourquoi trop de gras amène une insulinorésistance ? 80 à 90 % des personnes obèses développent ce diabète de type 2. Chez une personne en surpoids, les adipocytes sont en surchage lipidique et vont sécréter des médiateurs de l’inflammation (TNFα et IL-6) mais également des MCP-1 (monocyte chemotactic protein) qui attirent les monocytes vers le tissu graisseux (dans les tissus, les monocytes circulants deviennent des macrophages qui vont eux aussi décréter des cytokines pro-inflammatoires). Ces éléments inflammatoires sont là pour nettoyer le tissu adipeux des adipocytes qui risquent d’exploser sous la surcharge graisseuse. Malheureusement ce n’est pas leur seule action. TNFα et IL-6 sont particulièrement perturbateur de la signalisation de l’insuline (surtout TNFα) en inhibant la voie de la MAPK et celle de la PI-3K. Il y a donc impossibilité pour le tissu adipeux de gérer la glycémie : c’est l’insulinorésistance. De plus, la lyse des adipocytes trop chargés provoque la libération de triglycérides et d’acides gras qui vont s’accumuler dans le plasma. Les cellules β-pancréatiques vont être intoxiquées par l’excès de glucose (car elles sécrètent à très fortes doses une insuline devenue inutile; il y a glucotoxicité) mais aussi de graisses (lipotoxicité) et vont alors peu à peu fatiguer jusqu’à cesser de sécréter de l’insuline. On a donc dans un premier temps une hyperinsulinémie réactionnelle, puis une hypoinsulinémie par épuisement des cellules β-pancréatiques. A noter que pour le diabète de type 2, la littérature commence à faire part d’un terrain génétique avec mutation du gène codant pour GLUT4. Mais contrairement au diabète de type 1 où la prédisposition génétique est prépondérante, c’est ici le comportement alimentaire et la sédentarité qui priment. Plus de 80% des personnes touchées par le diabète de type 2 sont obèses (20% restants : diabète corrélé à l’âge (par défaillance des cellules), à des hépatites, infections, pesticides, perturbateurs endocriniens (bisphénol par exemple)…). 3. Surveillance biologique par le laboratoire Il existe aujourd’hui différentes possibilités pour assurer la surveillance biologique des marqueurs associés au diabète. - On peut prendre la glycémie à jeun, mais elle ne reflète pas très bien l’état diabétique (si on a mangé trop sucré la veille, la glycémie sera haute mais on ne sera pas pour autant diabétique). - Ronéo 2014 : on va plutôt aller évaluer la capacité d’une personne à réguler sa glycémie à travers des cycles glycémiques : on injecte à une personne à jeun du glucose en forte dose et on suit la régulation de la glycémie au cours du temps (on verra ça en TD). On relève tous les quarts d’heure : on aura un pic à 30m et la glycémie redeviendra normale en 3h. Chez une personne diabétique, le pic sera plus important, la régulation plus lente. - On peut également prendre la glycémie post-prandiale, mais elle est aussi peu fiable que la glycémie à jeun. - Une glucosurie signe un diabète sans doute déjà installé depuis quelque temps (rappel : le glucose ne passe normalement pas dans les urines). - On peut aussi mesurer la cétonurie, avec des corps cétoniques pouvant être le reflet d’une hyperglycémie (par acidocétose diabétique). - Aujourd’hui en biochimie clinique, on préfère mesurer des marqueurs plus stables dans le temps et qui vont permettre d’évaluer le stade diabétique du sujet. Au niveau plasmatique, on mesurera la présence de protéines dites glyquées. Dans le cas d’une hyperglycémie, il peut y avoir réaction entre la fonction aldéhyde (réductrice) du glucose et les fonctions amines de certaines protéines plasmatiques (réaction de glycation ou de Maillard, systématique en cas d’hyperglycémie), ce qui va générer des protéines dites glyquées. On mesure notamment l’hémoglobine glyquée A1c (HbA1c, marqueur fiable ++) et le fructosamine (on pourrait se servir aujourd’hui de l’albumine glyquée comme marqueur intéressant). Rappel : hémoglobine = tétramère protéique, 2 sous-unités alpha et 2 sous-unités beta. Dans le cas de l’HbA1c, il a été démontré que la valine de la chaine beta de l’Hb va subir la réaction de maillard et va devenir de l’Hb glyquée. L’HbA1c a pour avantage d’avoir une durée de vie très importante (car sa fonction cétosamine est très stable) et fait donc un excellent marqueur d’hyperglycémie chronique (donc du diabète et de sa « gravité »). L’OMS définit l’état diabétique lorsque le taux d’hémoglobine glyquée atteint 6.5% de l’Hb totale (cette mesure est suffisante pour diagnostiquer un état diabétique) (taux normal HBA1c: 4 à 6%). Le fructosamine (qui dérive de l’albumine) représente l’ensemble des autres protéines plasmatiques glyquées en situation d’hyperglycémie, la plus importante étant l’albumine. Le taux normal d’albumine dans le plasma est de 50g/l. C’est donc une cible de choix pour le glucose en excès. L’intérêt clinique du fructosamine est cependant limité au vu de sa demi-vie plus courte. Ce marqueur reflète les moyennes glycémiques des 2 à 3 semaines avant le dosage. Tous les laboratoires mesurent l’HbA1c, mais pas le fructosamine. - L’albuminurie est une autre mesure possible. En situation diabétique, on a une altération de la filtration rénale avec possible passage de petites quantités d’albumine dans l’urine. La microalbuminurie est avérée si la concentration d’albumine urinaire dépasse 20mg/L et est un marqueur de complications diabétiques : néphropathie débutante dans le diabète de type 1 et pour le diabète de type 2 elle signe un risque accru de mortalité cardiovasculaire. 4. Complications (QCM) Il y a 3 grandes complications liées au diabète : la microangiopathie, la macroangiopathie et l’acidocétose diabétique. 1) Microangiopathie C’est une complication spécifique du diabète qui correspond à une atteinte des artérioles et capillaires artériolaires. Cela s’exprime surtout au niveau des vaisseaux de la rétine (rétinopathie jusqu’à la cécité) et des glomérules rénaux (néphropathie). C’est ainsi que l’on peut retrouver une microalbuminurie. 2) Macroangiopathie Il s’agit d’une atteinte des grosses artères (générant des plaques d’athérome) et n’est pas spécifique du diabète. Les facteurs de risques cardiovasculaires y sont favorables : diabète, mais aussi tabac, hypercholestérolémie et HTA. Du fait des microangiopathies qu’il génère, le diabète est néanmoins le facteur de risque prépondérant pour cette atteinte. 3) Acidocétose diabétique Micro et macroangiopathies sont des complications au long terme, contrairement à l’acidocétose diabétique qui est une complication aiguë pouvant amener au coma et à la mort du patient. En situation d’acidocétose, on a une insulinorésistance installée avec une très forte diminution de la captation tissulaire du glucose et donc une hyperglycémie. L’organisme ne peut plus utiliser le glucose (même au niveau du cerveau qui est pourtant un organe insulino-indépendant : car les enzymes cérébrales de la glycolyse sont saturées; l’oxydation directe du glucose par la glycolyse ne fonctionne donc plus). Il va alors y avoir activation de toutes les autres voies capables de générer du glucose : augmentation importante de la glycogénolyse, de la néoglucogénèse, de la protéolyse et de la lipolyse. On entretient donc l’hyperglycémie. L’hyperglycémie empêche la réabsorption de tout le glucose au niveau rénal et on a donc une glycosurie qui entraîne une diurèse osmotique, avec pour conséquence un important déficit hydrique (mais aussi en sodium et potassium) et donc une hypovolémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle est majorée par la synthèse d’urée, qui augmente du fait de la protéolyse. L’hyperglycémie entraîne aussi une baisse de la concentration en 2,3BPG (rappel de P1 : le 2.3BPG diminue l’affinité de l’Hb pour l’O2 et permet sa libération au niveau tissulaire). Il y aura alors une hypoxie rénale qui entretient l’insuffisance rénale fonctionnelle. La lipolyse provoque l’augmentation de la cétogénèse et donc l’augmentation de la concentration des corps cétoniques, des acides forts qui induisent donc une acidose métabolique, avec une hyperventilation compensatrice qui peut amener une dépression respiratoire. L’individu ne peut plus utiliser son glucose pour alimenter et oxygéner ses tissus. Il est de plus déshydraté. C’est une urgence vitale. V. Conclusion En matière de traitement du diabète, les stratégies sont plutôt efficaces. Pour le diabète de type 1 : les patients sont sous insulinothérapie et soumis à un régime alimentaire rigoureux. Pour le diabète de type 2 : régime et pratique régulière d’un exercice physique. Au niveau de la recherche, les objectifs actuels sont : - une meilleure compréhension des facteurs de risque et des mécanismes cellulaires (avec la question de considérer oui ou non le diabète comme une maladie inflammatoire), - l’identification de nouvelles cibles et de moyens thérapeutiques nouveaux, mais surtout - l’amélioration du confort des patients, avec en ligne de mire la prévention qui reste la méthode la plus efficace.