D1-UE3-Gonthier-Métabolisme_des_glucides(1)-2015- word

UE3 – Biochime clinique, Nutrition
Gonthier
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Date : 21/09/15
Promo : DCEM1
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Plage horaire : 16h
Enseignant : Gonthier
Ronéistes: ESTERMANN Laurine
LESQUERRE-CAUDEBEZ Alizée
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Métabolisme des glucides (2e partie)
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I. Introduction
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1.Notion de métabolisme – anabolisme – catabolisme
2.Place des glucides alimentaires dans le métabolisme énergétique
(50% des substrats énergétiques apportés)
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II. Transport des glucides
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1.Transport de type symports, facilités ou actifs (GLUT)
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III. Voies d’utilisation des glucides
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1.Glycolyse et cycle de Krebs (principale voie du catabolisme)
2.Chaine respiratoire
3.Fermentation homolactique et cycle de Cori
4.Régulation hormonale du couple GK/G-6-P
5.Voie des pentoses phosphates (voie non énergétique)
6.Glycogénogenèse/ glycogénolyse
7.Interconversion des oses (fructose et galactose en glucose)
8.Néoglucogenèse (principalement catabolisme des AA
glucoformateur)
9.Régulation de la glycémie
10.Physiologie du jeûne
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11.Mécanisme d’insulino-sécrétion et implication thérapeutique
12.Insuline – glucagon : mode d’action
DEBUT RONEO :
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III- Pathologies associées au métabolisme des glucides
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1.Diabète de type 1
2.Diabète de type 2
3.Surveillance biologique par le laboratoire
4.Complications
IV- Conclusion
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IV. Pathologies associées au métabolisme des
glucides
Dans cette partie sera abordée le défaut du maintien de l’homéostasie glucidique, mais
uniquement au niveau de l’hyperglycémie. L’hypoglycémie sera abordée par d’autres
enseignants. Voici comment sont classés ces deux types de troubles :
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Hyperglycémie :
• Diabète de type 1
• Diabète de type 2
L’OMS a défini le seuil de l’hyperglycémie à une valeur de glycémie à jeûn ≥ 1.25 g/L.
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Hypoglycémie :
• Hypoglycémie réactionnelle (souvent associée à un déficit de synthèse du glucagon),
• Hypoglycémie à jeûn (peut être associée à un phénomène d’hypermétabolisme),
• Hypoglycémie de l’enfant (résulte parfois d’une immaturité hépatique).
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1.Diabète de type 1
Le diabète de type 1 représente à peu près 10% des cas de diabète et concerne
principalement des personnes jeunes. Il s’agit d’une maladie d’ordre immunitaire avec
production d’auto-anticorps lancés contre les cellules β-pancréatiques, ce qui conduit à une
sécrétion d’insuline insuffisante (donc traitement : apport d’insuline).
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Le terrain génétique est prédisposant dans ce type de diabète, mais la littérature commence
à préciser le rôle de certains facteurs environnementaux tels que des virus ou des polluants,
mais aussi l’alimentation. Certaines études rapportent que les enfants consommant plus de lait
de vache auraient plus tendance à développer ce genre de maladies auto-immunes. Les
principaux symptômes sont tout d’abord une sensation de soif permanente, une polyurie,
une faim constante, une perte de poids importante, de la fatigue, et des troubles de la vue
(car anomalies au niveau des capillaires).
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2.Diabète de type 2
Il concerne 90% des diabétiques et vise une population plus âgée. C’est le diabète gras,
souvent développé chez des personnes en surpoids, voire obèses et c’est celui qu’on retrouve
le plus à la Réunion.
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Il est principalement déclenché par une insulinorésistance du tissu adipeux qui ne stocke
plus de glucose (idem pour le foie qui n’en stocke plus); l’hyperglycémie oblige donc les
cellules bêta à secréter des quantités importantes d’insuline, provoquant donc une défaillance
fonctionnelle des cellules beta (car le glucose est toxique pour ces cellules) et aussi car en
situation d’hyperinsulinémie, le récepteur à l’insuline fini par y être insensible (on aboutit à
une insulinodéficience). Cela déclenche une inflammation du tissu adipeux.
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L’étude REDIA (menée de 1999 à 2001) rapporte que 18% de la population de l’île
(fréquence 4 fois supérieure par rapport au niveau national, coûts importants++) entre 30 et 69
ans est touchée par le diabète de type 2 (de part une adiposité viscérale importante). Les
principaux facteurs seraient le surpoids, obésité, mauvaise alimentation, sédentarité et manque
d’activité physique. Les personnes en surpoids sont les plus touchées car l’excédent de
graisse conduit à une insulino-résistance.
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Les symptômes sont les mêmes que pour celui du diabète de type 1.
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Ronéo 2014
Question : pourquoi trop de gras amène une insulinorésistance ? 80 à 90 % des personnes
obèses développent ce diabète de type 2. Chez une personne en surpoids, les adipocytes sont
en surchage lipidique et vont sécréter des médiateurs de l’inflammation (TNFα et IL-6) mais
également des MCP-1 (monocyte chemotactic protein) qui attirent les monocytes vers le tissu
graisseux (dans les tissus, les monocytes circulants deviennent des macrophages qui vont eux
aussi décréter des cytokines pro-inflammatoires). Ces éléments inflammatoires sont là pour
nettoyer le tissu adipeux des adipocytes qui risquent d’exploser sous la surcharge graisseuse.
Malheureusement ce n’est pas leur seule action. TNFα et IL-6 sont particulièrement
perturbateur de la signalisation de l’insuline (surtout TNFα) en inhibant la voie de la MAPK
et celle de la PI-3K. Il y a donc impossibilité pour le tissu adipeux de gérer la glycémie : c’est
l’insulinorésistance.
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De plus, la lyse des adipocytes trop chargés provoque la libération de triglycérides et
d’acides gras qui vont s’accumuler dans le plasma. Les cellules β-pancréatiques vont être
intoxiquées par l’excès de glucose (car elles sécrètent à très fortes doses une insuline devenue
inutile; il y a glucotoxicité) mais aussi de graisses (lipotoxicité) et vont alors peu à peu
fatiguer jusqu’à cesser de sécréter de l’insuline. On a donc dans un premier temps une
hyperinsulinémie réactionnelle, puis une hypoinsulinémie par épuisement des cellules βpancréatiques.
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A noter que pour le diabète de type 2, la littérature commence à faire part d’un terrain
génétique avec mutation du gène codant pour GLUT4. Mais contrairement au diabète de type
1 où la prédisposition génétique est prépondérante, c’est ici le comportement alimentaire et la
sédentarité qui priment.
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Plus de 80% des personnes touchées par le diabète de type 2 sont obèses (20% restants :
diabète corrélé à l’âge (par défaillance des cellules), à des hépatites, infections, pesticides,
perturbateurs endocriniens (bisphénol par exemple)…).
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3.Surveillance biologique par le laboratoire
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Il existe aujourd’hui différentes possibilités pour assurer la surveillance biologique des
marqueurs associés au diabète.
- On peut prendre la glycémie à jeun, mais elle ne reflète pas très bien l’état diabétique (si on
a mangé trop sucré la veille, la glycémie sera haute mais on ne sera pas pour autant
diabétique).
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- Ronéo 2014 : on va plutôt aller évaluer la capacité d’une personne à réguler sa glycémie à
travers des cycles glycémiques : on injecte à une personne à jeun du glucose en forte dose et
on suit la régulation de la glycémie au cours du temps (on verra ça en TD). On relève tous les
quarts d’heure : on aura un pic à 30m et la glycémie redeviendra normale en 3h. Chez une
personne diabétique, le pic sera plus important, la régulation plus lente.
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- On peut également prendre la glycémie post-prandiale, mais elle est aussi peu fiable que la
glycémie à jeun.
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- Une glucosurie signe un diabète sans doute déjà installé depuis quelque temps (rappel : le
glucose ne passe normalement pas dans les urines).
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- On peut aussi mesurer la cétonurie, avec des corps cétoniques pouvant être le reflet d’une
hyperglycémie (par acidocétose diabétique).
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- Aujourd’hui en biochimie clinique, on préfère mesurer des marqueurs plus stables dans le
temps et qui vont permettre d’évaluer le stade diabétique du sujet. Au niveau plasmatique, on
mesurera la présence de protéines dites glyquées.
Dans le cas d’une hyperglycémie, il peut y avoir réaction entre la fonction aldéhyde
(réductrice) du glucose et les fonctions amines de certaines protéines plasmatiques (réaction
de glycation ou de Maillard, systématique en cas d’hyperglycémie), ce qui va générer des
protéines dites glyquées. On mesure notamment l’hémoglobine glyquée A1c (HbA1c,
marqueur fiable ++) et le fructosamine (on pourrait se servir aujourd’hui de l’albumine
glyquée comme marqueur intéressant).
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Rappel : hémoglobine = tétramère protéique, 2 sous-unités alpha et 2 sous-unités beta. Dans
le cas de l’HbA1c, il a été démontré que la valine de la chaine beta de l’Hb va subir la
réaction de maillard et va devenir de l’Hb glyquée. L’HbA1c a pour avantage d’avoir une
durée de vie très importante (car sa fonction cétosamine est très stable) et fait donc un
excellent marqueur d’hyperglycémie chronique (donc du diabète et de sa « gravité »).
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L’OMS définit l’état diabétique lorsque le taux d’hémoglobine glyquée atteint 6.5% de l’Hb
totale (cette mesure est suffisante pour diagnostiquer un état diabétique) (taux normal HBA1c:
4 à 6%).
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Le fructosamine (qui dérive de l’albumine) représente l’ensemble des autres protéines
plasmatiques glyquées en situation d’hyperglycémie, la plus importante étant l’albumine. Le
taux normal d’albumine dans le plasma est de 50g/l. C’est donc une cible de choix pour le
glucose en excès. L’intérêt clinique du fructosamine est cependant limité au vu de sa demi-vie
plus courte. Ce marqueur reflète les moyennes glycémiques des 2 à 3 semaines avant le
dosage. Tous les laboratoires mesurent l’HbA1c, mais pas le fructosamine.
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- L’albuminurie est une autre mesure possible. En situation diabétique, on a une altération de
la filtration rénale avec possible passage de petites quantités d’albumine dans l’urine. La
microalbuminurie est avérée si la concentration d’albumine urinaire dépasse 20mg/L et est un
marqueur de complications diabétiques : néphropathie débutante dans le diabète de type 1 et
pour le diabète de type 2 elle signe un risque accru de mortalité cardiovasculaire.
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4.Complications (QCM)
Il y a 3 grandes complications liées au diabète : la microangiopathie, la macroangiopathie et
l’acidocétose diabétique.
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1) Microangiopathie
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2) Macroangiopathie
C’est une complication spécifique du diabète qui correspond à une atteinte des artérioles et
capillaires artériolaires. Cela s’exprime surtout au niveau des vaisseaux de la rétine
(rétinopathie jusqu’à la cécité) et des glomérules rénaux (néphropathie). C’est ainsi que l’on
peut retrouver une microalbuminurie.
Il s’agit d’une atteinte des grosses artères (générant des plaques d’athérome) et n’est pas
spécifique du diabète. Les facteurs de risques cardiovasculaires y sont favorables : diabète,
mais aussi tabac, hypercholestérolémie et HTA. Du fait des microangiopathies qu’il génère, le
diabète est néanmoins le facteur de risque prépondérant pour cette atteinte.
3) Acidocétose diabétique
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Micro et macroangiopathies sont des complications au long terme, contrairement à
l’acidocétose diabétique qui est une complication aiguë pouvant amener au coma et à la mort
du patient.
En situation d’acidocétose, on a une insulinorésistance installée avec une très forte diminution
de la captation tissulaire du glucose et donc une hyperglycémie. L’organisme ne peut plus
utiliser le glucose (même au niveau du cerveau qui est pourtant un organe insulinoindépendant : car les enzymes cérébrales de la glycolyse sont saturées; l’oxydation directe du
glucose par la glycolyse ne fonctionne donc plus). Il va alors y avoir activation de toutes les
autres voies capables de générer du glucose : augmentation importante de la glycogénolyse,
de la néoglucogénèse, de la protéolyse et de la lipolyse. On entretient donc l’hyperglycémie.
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L’hyperglycémie empêche la réabsorption de tout le glucose au niveau rénal et on a donc une
glycosurie qui entraîne une diurèse osmotique, avec pour conséquence un important déficit
hydrique (mais aussi en sodium et potassium) et donc une hypovolémie. Cette insuffisance
rénale fonctionnelle est majorée par la synthèse d’urée, qui augmente du fait de la protéolyse.
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L’hyperglycémie entraîne aussi une baisse de la concentration en 2,3BPG (rappel de P1 : le
2.3BPG diminue l’affinité de l’Hb pour l’O2 et permet sa libération au niveau tissulaire). Il y
aura alors une hypoxie rénale qui entretient l’insuffisance rénale fonctionnelle. La lipolyse
provoque l’augmentation de la cétogénèse et donc l’augmentation de la concentration des
corps cétoniques, des acides forts qui induisent donc une acidose métabolique, avec une
hyperventilation compensatrice qui peut amener une dépression respiratoire.
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L’individu ne peut plus utiliser son glucose pour alimenter et oxygéner ses tissus. Il est de
plus déshydraté. C’est une urgence vitale.
V. Conclusion
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En matière de traitement du diabète, les stratégies sont plutôt efficaces.
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Pour le diabète de type 1 : les patients sont sous insulinothérapie et soumis à un régime
alimentaire rigoureux.
Pour le diabète de type 2 : régime et pratique régulière d’un exercice physique.
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Au niveau de la recherche, les objectifs actuels sont :
- une meilleure compréhension des facteurs de risque et des mécanismes cellulaires (avec
la question de considérer oui ou non le diabète comme une maladie inflammatoire),
- l’identification de nouvelles cibles et de moyens thérapeutiques nouveaux, mais surtout
- l’amélioration du confort des patients, avec en ligne de mire la prévention qui reste la
méthode la plus efficace.