UE9 – Immunopathologie -JJH Date : 08/04/16 Plage horaire : 8H30-10H30 Promo : P2 2016-2017 Enseignant : JJH Ronéistes : BIROTA Ameline PION Léo Mécanismes effecteurs de l’immunité innée (partie 4) I. Généralités sur les cytokines. 1. Les propriétés des cytokines 2. La grande famille des cytokines 3. Différences entre cytokines, hormones et facteurs de croissance. II. Les récepteurs des cytokines 1. Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines 2. Récepteur de l’hematopoïetine, ou des cytokines de classe 1 3. Récepteurs des cytokines de classe 2 4. Récepteur au TNF (tumor necrosis factor) 5. Récepteurs aux facteurs de chimiokines 6. Mécanismes d’action des récepteurs 7. Modèle unificateur de la signalisation des cytokines 8. Les interactions entre les différentes cytokines: réseau de communication cellulaire III. Les cytokines de l'immunité naturelle 1. Les interférons de type I: 2. Mode d’action des interférons 3. Le tumor necrosis factor- α (TNF- α) A. Les sources principales B. Action locale et systémique C. Effets D. Les concentrations 4. L’interleukine-1 A. Sources B. Effets C. Régulation de l’IL-1 5. L’interleukine 6 A. Sources B. Effets 6. Les chimiokines A. Sources B. Effets C. Classification D. L’interleukine 8 7. Les chimiokines et le chimiotactisme des cellules IV. Conclusion Introduction : Les cytokines sont des sortes d’SMS entre cellules. On pourrait s’arrêter à cette définition. Si vous en êtes pas convaincus, voici quelques pages les concernant. On connaît les acteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse immunitaire. Encore faut-il que tout cela soit coordonné. C'est comme la réponse inflammatoire, la réponse immunitaire doit avoir un début, une vie, une fin et tout cela est orchestré entre autre par les cytokines qui permettent aux cellules de dialoguer entre elles. Les cytokines interviennent très tôt, dès l’hématopoïèse, en orientant les progéniteurs granulocytaires et lymphocytaires. Elles interviennent également dans les mécanismes d’activation des différentes cellules de l’immunité, que ce soit de l’immunité innée ou acquise. Dans ce cours, on insistera plus sur les cytokines intervenant dans l’immunité innée mais il ne faut pas oublier qu’elles interviennent aussi dans l’immunité adaptative et qu’elles agissent également sur des cellules non spécifiques de l’immunité. I. Généralités sur les cytokines. Etymologie : Le terme de « cytokine » vient du grec : kutos : la cellule et kineo : en mouvement, ce qui veut littéralement dire : « qui stimule la cellule ». Les cytokines sont toutes des substances solubles intervenant dans la communication intercellulaire et agissent sur n'importe quel type de cellule car toutes nos cellules possèdent des récepteurs de cytokines que ce soit de l’immunité innée et adaptative ainsi que sur d’autres types cellulaires. Ces protéines sont synthétisées par les cellules du système immunitaire et/ou par d’autres cellules et/ou tissus n’ayant pas forcément de rôle direct avec l’immunité. Toute cellule du corps est donc capable de produire des cytokines. Elles sont impliquées dans la signalisation agissant localement ou à distance sur d’autres cellules pour en réguler l’activité et la fonction. Schématiquement : Une cellule spécialisée ou non dans l’immunité, suite à un stimulus (ex agent infectieux), se met à produire des cytokines. Ces cytokines pourront agir sur des cellules cibles, immunitaires ou non, via des récepteurs spécifiques de ces cytokines entraînant une transduction du signal, puis l’expression de différents gènes, aboutissant à une modification/un effet biologique au niveau de ces cellules en termes de spécialisation ; de production et/ou d’activation d’autres types de cytokines. Leur action est surtout locale. Elle se fait par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, et peut être : - Autocrine : sur la cellule productrice ou une cellule proche du même type (attention ce n’est pas une action paracrine quand la cellule est de même type !). Souvent une cellule qui émet des cytokines peut avoir le récepteur de cette cytokine et en être elle même la cible, il y a un effet retour. - Paracrine (fonctionnement le plus courant) : elles agissent d’avantage sur les cellules proches dans leur environnement immédiat. - Endocrine (plus rarement) : elles agissent sur les cellules ou tissus distants via la circulation sanguine. Particulièrement important lors d’une inflammation, l’IL 1 ou IL 6 vont agir sur l’hypothalamus ou sur le foie pour faire produire les protéines de la phase aigue de l’inflammation. L'action des cytokines est surtout autocrine et paracrine. 1. Les propriétés des cytokines Sont des petits polypeptides (10-30 kDa) capables d’initier et de réguler la réponse immune, inflammatoire et l’hématopoïèse Jouent un rôle important à la fois dans la réponse immune innée mais également acquise (action sur LT helper va produire d’autres cytokines qui agiront sur LB, macrophages, monocytes… ou sur les cellules hématopoïétiques). C’est un système en cascade finement régulé. Contrôle la spécificité tout d’abord de l’immunité innée puis de l’adaptative ; l’intensité et surtout la durée des réponses immunes et notamment la réponse inflammatoire. Leur production est finement régulée : expression de novo uniquement (pas de pré stockage) et expression stimulée ou inhibée par plusieurs autres cytokines. Ce point est très important et sera revu plus tard, il permet de distinguer les cytokines des hormones : les cytokines ne sont pas pré stockées dans les cellules, toutes les cytokines sont néo synthétisées lors d’une activation des récepteurs aux cytokines d’une cellule d'où un petit temps de latence le temps d'activer les gènes. Les cytokines ont un mode de fonctionnement relativement complexe du fait de leurs propriétés. Voici quelques propriétés de ces cytokines : Les cytokines sont totipotentes ou pléiotropes : La même cytokine peut avoir des effets différents sur différents types cellulaires. Ex: IL10 entraine la survie d'un PNE et stimule l'expression du CMH de classe 2 chez une cellule dendritique ! Il faut donc considérer systématiquement le couple cytokine/cellule et non pas la cytokine seule. Ainsi on ne peut pas déterminer à l’avance le rôle d’une cytokine seule. En fonction du modèle cellulaire sur lequel elle agit, elle aura une fonction différente. Certaines cytokines ont une action redondante. : Différentes cytokines peuvent partager la même activité sur un même type cellulaire Ex: IL4, IL5, IL10 sont toutes capables d’induire la prolifération des LB (à des intensités différentes cela dit) Ont parfois un effet synergique càd des effets additionnels de plusieurs cytokines Ex: l’effet de l’IL4 s’additionne à celui de l’IL5 pour accroître la stimulation des LB Ou à l’inverse un effet antagoniste Ex : IL4 va agir comme un stimulateur pour la prolifération des LB alors qu’IFNγ va agir comme un inhibiteur. Inductrices (effet retrouvé très souvent) : Une cytokine peut induire l’expression en cascade d’autres cytokines Ex : chez les macrophages : le TNFα déclenche la synthèse d’Il1 qui va déclencher la synthèse d’autres cytokines et amplifier l’expression du TNFα. L'action d'une cytokine est complexe et généralement pas prévisible à l'avance. Ce qui pose des problèmes notamment pour le suivie des réactions inflammatoires. L’effet de la cytokine Interleukine 10 varie en fonction des différents types cellulaires. -sur des PNE, va permettre leur survie et également entrainer la production d’autres cytokines. -sur les cellules dendritiques, elle aura un rôle pro inflammatoire et induire la production d’autres cytokines, moduler l’expression du CMH type 2 (lien avec l’immunité adaptative). -sur les lymphocytes B va stimuler la production d’immunoglobuline de type G4 plutot que des IgE. Lorsqu’on s’intéresse à une cytokine on s’intéresse surtout au contexte de son action ; on cherche à savoir par quels types de cellules elle est produite et sur quels type elle agit. 2. La grande famille des cytokines A chaque découverte d’une cytokine, on essaye de la classer selon sa fonction. Il existe 5 familles dont seul 4 familles ont réellement une fonctionnalité, la 5ème est « fourre-tout ». -Les interleukines (IL-) : C’est un groupe d’environ 30 cytokines sans parenté biochimique ni de fonction. Elles sont classées par commodité au gré des découvertes. Le terme a été créé en 1979 à une époque où l’on ne connaissait que deux interleukines (IL 1 et IL2). Cette famille est la plus grande en nombre, c’est une famille un peu fourre-tout, on y met ce qui ne rentre pas dans les autres familles, qui sont-elles bien mieux définies. Il ne faut donc pas trop chercher à comprendre la classification de la famille des interleukines car il n’y a pas d’homogénéité structurale ou fonctionnelle. - Les Chimiokines (ou chémokines) : Famille très bien définie : ce sont des molécules de faibles poids ayant toutes en commun un pouvoir chimioattractant (chimiotactisme).C'est la famille des cytokine la plus structurée car on retrouve une nomenclature basée sur des points précis de leur structure. Les chimiokines sont classées entre ces 4 groupes (CCL 1 à 28 ; CXCL 1 à 16 ; XCL 1 & 2 et CX3CL). - La famille du « tumor necrosis factor » (TNF) : C’est un ensemble de protéines différentes venants d’un gène ancestral commun ayant gardé la fonctionnalité de provoquent la mort cellulaire, soit par apoptose, soit par nécrose sur la majorité des cellules notamment celles non spécialisées de l’immunité. Le plus important est TNFα. - Les « colonies stimulating factors » (CSF) : On y retrouve tous les facteurs ayant pour rôle d' orienter la différenciation cellulaire notamment au niveau de l’hématopoïèse et d'activer certains leucocytes matures. - Les « Transforming growth factors » (TGF) : qui sont des facteurs de croissance impliqués dans la cicatrisation et dans le contrôle négatif de l’inflammation. Ce sont donc souvent des cytokines anti-inflammatoires. L’un des représentants le plus important de cette famille est TGFβ, qui aura un rôle anti inflammatoire ainsi qu’un rôle dans l’arrêt de la réaction inflammatoire et la reconstruction du tissu. Il sera ainsi exprimé lors de la cicatrisation. Les TGF sont donc de bons marqueurs de la fin de la réaction inflammatoire. 3. Différences entre cytokines, hormones et facteurs de croissance. Cytokines, Hormones et facteurs de croissance partagent de nombreuses propriétés communes: - Facteurs solubles secrétées - Action via des récepteurs spécifiques - Agissent tous à des concentrations très faibles (pM ou nM). Cytokines vs facteurs de croissance: - Cytokines : - Production finement régulée sécrétés à la demande (par stimulation et synthèse de novo) - production de courte durée (de heures à quelques jours, hormis contexte de chronicité) - Les Facteurs de croissance : - Produits de façon constitutive càd en permanence. Ils sont produits à des doses relativement constantes ou variant de façon cyclique. Ils ne sont pas induits par une stimulation. Cytokines vs Hormones : - Cytokines : - Elles ont une action locale majoritairement paracrine ou autocrine. - Elles sont produites par tout type de cellules et se lient à des récepteurs présents à la surface de tous types de cellules. - Hormones : - Elles ont une action majoritairement endocrine. - Elles sont produites par un nombre limité de glandes spécialisées et ont à action à visée majoritairement spécifique et sur un nombre limité de cellules cibles. Il y a donc une fonctionnalité différente. Bien que la limite entre cytokines et hormones soit ténue, on peut noter que certains récepteurs des cytokines sont également des récepteurs d’hormones. Question élève 2014 : Peut-on dire que les CSF sont des facteurs de croissance ? Réponse professeur : Ils peuvent avoir un effet sur la croissance cellulaire bien que leur rôle soit d’avantage celui d’un facteur de stimulation. Mais effectivement cela peut rejoindre la croissance. Question/Réponse 2016 : Certaines cytokines sont des facteurs de croissance, pas toutes. Ce ne sont par contre pas des hormones, bien que l’action des cytokines puisse être analogue à celle des hormones. Faire une distinction stricte en termes de fonctionnalité n’est pas toujours possible. II. Les récepteurs des cytokines Ces cytokines agissent au niveau de récepteurs à la surface des cellules. Il existe 5 familles de récepteurs des cytokines. 1. Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines Ils présentent sur le versant extracellulaire plusieurs de domaines de type Immunoglobulin like, dont le nombre varie de 1 à 6. Ils possèdent un domaine intracellulaire TIRL (Toll Interleukine Receptor Like), ce sont des types de récepteurs de types activateurs qui lui confère une activité pro inflammatoire. Le récepteur à l’Il-1 est le modèle de référence. (cette année, il ne dit pas plus que ça à propos du récepteur à l'IL-1) 2. Récepteur de l’hématopoïétine, ou des cytokines de classe 1 C’est selon le prof la famille la plus importante car c’est ici que l’on retrouve notamment les récepteurs à la majeure partie des cytokines. On voit sur la diapo les ligands qui vont intervenir : des CSF : G-CSF et GM-CSF (granulocyte et granulocyte macrophage colony stimulating factor) + les IL 2 à 15 hormis: l’IL-8 ; 10 ; 14 qui ne font pas partie de cette famille + les récepteurs des hormones Ces récepteurs sont exprimés au niveau de la moelle osseuse pour orienter la différenciation des différentes lignées. Les récepteurs de cette famille présentent une structure extra cellulaire particulière avec 2 domaines : un premier motif répété conservé de 4 résidus cystéines à position fixe appelé domaine CCCC et une motif conservé caractéristique : WSXWS, le W représente le tryptophane, S représente la serine, un AA quelconque X, un tryptophane puis une sérine. C’est la principale famille des récepteurs des cytokines. Les facteurs de types hormones (qui ne sont PAS des cytokines) agissent également via ce type de récepteurs. Question élève 2014 : Quelle est la différence entre famille et superfamille ? Réponse professeur : Pour les immunoglobulines : dans la famille des immunoglobulines on pense notamment à la famille des IgM ; G etc. or cette famille est beaucoup plus vaste ; ce sont des familles avec des domaines répétés de type immunoglobuline mais qui n’enveloppent pas simplement la famille de celle qui comprend les anticorps. C’est à dire que les anticorps font partie d’une super famille. C’est pour éviter de confondre la famille des immunoglobulines de type anticorps avec la super famille qui englobe les anticorps ainsi que des récepteurs. La super famille est beaucoup plus vaste que celle des anticorps et des Ig tel que nous les connaissons (IgM ; A ; E etc.) 3. Récepteurs des cytokines de classe 2 = récepteurs des interférons Cette famille est beaucoup plus simple. Elle présente une structure qui ressemble beaucoup à celle des cytokines de classe 1, sauf qu’elles ne possèdent pas le domaine WSXWS. On retrouve donc essentiellement le domaine conservé avec le motif à position fixe de cystéines CCCC. C’est en fait la famille dite des récepteurs aux interférons puisqu’on y retrouve la famille des récepteurs des interférons de type 1 (interférons alpha et béta), de type 2 (notamment l’interféron ɣ), de type 3 (IL 28a, IL28b, IL29), de l'IL-10 à activité anti-inflammatoire. Question élève : Peut-on dire que les récepteurs de cytokines de classe 2 sont des IFNAR ? Réponse : On retrouve parmi les récepteurs de cytokines de classe 2 des IFNAR, mais pas uniquement, les IFNAR étant seulement des récepteurs aux interférons de type 1. 4. Récepteur au TNF (tumor necrosis factor) Il s’agit d’un récepteur de mort cellulaire. On retrouve une famille ayant encore une fois 1 et 6 domaines riches en cystéines. au niveau extra cellulaire. Ces récepteurs, sont surtout caractérisés par la présence en intra cellulaire de domaines de mort cellulaire, appelés Death Domain. Ce sont les récepteurs du TNF-alpha, TNF-beta, CD40, du FAS (=CD95 ou APO1) Il ne le dit pas cette année 2016-2017 : Cette famille de récepteurs de type transmembranaire ont comme particularité de pouvoir être clivés par protéolyse t peuvent donc être retrouvés sous forme soluble. Ils pourront donc, éventuellement, réguler l’action de ces différents ligands (TNF, FAS …etc.) pour permettre de contrôler à distance la mort cellulaire induite. Ce sont des sortes d’éponges à cytokines : ils fixent le ligand mais ne transduisent pas de signaux. 5. Récepteurs aux facteurs de chimiokines On retrouve ici les différentes chimiokines que l’on a vu, jouant un rôle très important pour l’attraction des neutrophiles ; des leucocytes ; des monocytes ; macrophages etc. Les récepteurs des chimiokines ce sont tous des récepteurs à 7 domaines transmenbranaires couplés à des protéines G (RCPG). L’extrémité carboxy terminale inta cellulaire interagit avec des protéines G et c’est l’extrémité amino terminale à l'extérieur de la cellule qui détermine la spécificité de liaison aux différentes chimiokines. La nomenclature des récepteurs est basée sur celle des chimiokines càd qu'on aura des familles de chimiokines récepteurs de type CXC, CXRC etc... Ce sont les récepteurs de l’interleukine 8 (IL-8) est un CXCL récepteur, RANTES ; MIP etc. 6. Mécanismes d’action des récepteurs Sur le schéma sont précisées essentiellement les chaines : sur la deuxième structure la petite chaine est la chaine alpha et la grande la chaine beta. Au niveau structural, les chaines β et ɣ appartiennent à la famille des récepteurs de classe 1 : on y retrouve des motifs avec des cystéines conservés, ou encore le motif WSXWS. La chaine α elle, appartient aux autres familles de ces récepteurs. Les récepteurs aux cytokines sont des monomères qui ne possède pas de domaine de signalisation intracellulaire ou lorsqu'ils ont un domaine de signalisation intracellulaire, ils ne peuvent pas fonctionner sous forme monomérique. Ce qui signifie que la signalisation des récepteurs des cytokines nécéssite toujours une dimérisation du récepteur. Les Rc fonctionnent alors généralement sous forme d’hétérodimère (chaine alpha + chaine béta responsable de la signalisation intracellulaire) (Ex : récepteur IL-3, IL-5, Interféron, GM-CSF) ou d’oligomère (chaîne alpha, béta et gamma). Plus on a de chaînes impliquées, plus on augmente l’affinité de la liaison d’un récepteur à la cytokine, plus on augmente le pouvoir de signalisation. C'est la liaison de la cytokine à son récepteur qui va permettre de recruter la chaîne bêta ce qui va permettre d'augmenter l'affinité et l'interaction avec la cytokine. On retrouve cette organisation aussi pour les récepteurs d'hormones qui sont en fait des récepteurs des cytokines de classe 1 (ex : l'EPO) Plusieurs chaînes alpha peuvent en concurrence pour une même chaînes bêta. Par exemple une même chaîne bêta peut se lier à un récepteur de l'IL3 et de l'IL5. Son choix sera fait en fonction de l'affinité de la chaîne bêta pour le récepteur de la cytokine. Il est donc possible que dans une cellule ayant des récepteurs de l'IL3 et de l'IL5, les chaînes bêta peuvent être plus affin pour le récepteur de l'IL3 que pour l'IL5 càd que ce récepteur va mobiliser l'ensemble des chaînes bêta. Il y a donc une compétition au niveau des récepteurs pour induire une signalisation cellulaire et donc l’effet au niveau de la cellule pourra être différent. Donc la cascade de signalisation en aval est caractéristique de la chaîne ê ce qui explique en partie le fait que les cytokines peuvent être redondantes car deux cytokines différentes pourront recruter la même chaîne bêta et ainsi avoir le même effet au niveau d’une cellule. De plus cela permet aussi de moduler la réponse, car les cytokines ont des demi-vies différentes : par exemple, une cytokine peut maintenir enclencher la réponse et une autre va la maintenir dans le temps. En résumé : - Monomère α ou β : affinité faible, pas de signalisation – Hétérodimère αβ : affinité bonne, signalisation – - Hétérotrimère αβɣ : affinité forte, signalisation 7. Modèle unificateur de la signalisation des cytokines Ce modèle explique que toutes les cytokines semble plus ou moins signaler de la même façon. La signalisation nécessite un phénomène de dimérisation des récepteurs (comme expliqué plus haut). Avant même la liaison avec la cytokine, les récepteurs s’associent, en intracellulaire, spontanément, avec des protéines de type Tyrosine kinase, nommées JAK (Janus Activated Kinase). Si les JAK sont associés à une forme monomérique de récepteur (α ou β), ils ne seront pas capable de signaler. La dimérisation (α + β), ou l’oligomérisation (α + β + ɣ) qui dépend de la liaison du récepteur avec la cytokine apporte cette capacité à signaler. En effet, il se produit un phénomène de phosphorylation croisée entre les JAK, qui vont ensuite phosphoryler la partie intracellulaire du récepteur au niveau d’une tyrosine. La partie intracellulaire du récepteur devient alors un site d’ancrage pour des facteurs de transductions du signal appelés STAT .Une fois que STAT est arrimé au récepteur, ce dernier le phosphoryle à son tour : on obtient des « phosphoSTAT » qui pourront alors former des dimères (hétéro dimère, homodimère). Les dimères de STAT sont transloqués dans le noyau et agissent sur des régions promotrices de certains gènes. Il y’a alors une réponse cellulaire, qui sera différente selon le STAT transloqué ! Tous les récepteurs vont fonctionner selon ce même schéma. Ce qui va vraiment changer c'est les STAT recrutées qui active l'expression de certains gènes. Tout dépend aussi de la cellule qui ont des régions promotrices accessibles ou pas, d'où le fait que deux cellules répondent différemment à une même cytokine. Exemple : dans un contexte inflammatoire, les macrophages et les cellules dendritiques phagocytent l'agent infectieux et produise rapidement de l'IL12 qui active les LT et les NK qui se mettent à produire de l'interféron gamma qui lui même stimule les macrophages afin qu'ils produisent du TNF, des cytokines proinflammatoire et des chimiokine pour mettre en route l'inflammation. Dans un tissu, on arrive rapidement à un réseau. Pour essayer de comprendre ce qui se passe au niveau du système immunitaire, on s’est interessé à un certain nombre de cytokines leader telles que le TNF ; l’IL-1 et 12 ; l’interféron type 1 et 2 etc. On sait : quelle est la source de ces principales cytokines, sur quel type cellulaire elles agissent préférentiellement et le type d’effet obtenu, ce qui permet de connaître dans les grandes lignes l’effet de chacune des cytokines leader sur les principaux types cellulaires retrouvés dans l’immunité. Et « il faut en connaître quelques unes ». On retrouve dans le tableau plus haut, ce qui se passe lors d’une réponse primaire c.a.d lorsque des cellules résidentes type macrophages ou cellules dendritiques subissent une stimulation lors d’un contact avec un agent pathogène telle qu’une bactérie par exemple. Prenons le cas du TNF : Les principaux pourvoyeurs de TNF sont les macrophages et les LT. Le TNF va agir sur la majeure partie des cellules non spécialisées de l’immunité, provoquant l’apoptose, mais va agir différemment sur d’autres types cellulaires : le TNF est un activateur des neutrophiles. Il agit également au niveau systémique, sur l’hypothalamus, déclenchant ainsi la fièvre. La première cytokine produite par les macrophages ou les cellules dendritique va être l’interleukine 12 (IL-12). Cette IL-12 pourra agir sur différents types cellulaires et notamment les lymphocytes NK qui sont très sensibles à son action. L’IL-12 active les propriétés cytotoxiques du lymphocyte NK et ceux-ci produisent en retour de l’interféron gamma (interféron de classe 2) qui pourra activer la réponse lymphocytaire, notamment la réponse lymphocytaire T, mais également avoir un effet feed back sur les monocytes et macrophages en les poussant à produire d’autres cytokines. Ainsi en réponse à l’interféron gamma les macrophages vont produire les facteurs de nécrose tels que le TNF ; les cytokines pro inflammatoire (notamment l’IL-1) et les facteurs type chimiokine agissant sur l’endothélium vasculaire pour permettre une vasodilatation, un afflux des protéines de la phase aigüe de l’inflammation ainsi que la diapédèse leucocytaire. On voit qu’il y a un système en cascade qui se met en place à partir d’un stimulus, ici le contact avec des microbes type bactérie ou autres. Une cascade qui démarre par la production d’une cytokine entraînant la production d’autres cytokines et les effets qu’on observe classiquement dans une réponse inflammatoire. Encore une fois, JJH nous incite à en connaître quelques-unes ; nous avons ici les principales à connaître notamment le TNF (il a bien décrit TNF); l’interleukine 1 (IL-1) ; les interférons alpha et béta dans leur mode d’action ; l’IL- 10 ; l’IL-6 et beaucoup moins connue : l’IL-15 et 18 sont plus anecdotiques. 8. Les interactions entre les différentes cytokines: réseau de communication cellulaire Le schéma ci-dessus est un des plus « simple » à retenir. Il montre ce que l’on sait aujourd’hui sur les principales cytokines produites par les différents types cellulaires impliqués dans la réponse immunitaire innée, que l’on retrouve ici dans le haut du schéma, et ceux associés à la réponse immunitaire adaptative, retrouvés dans le bas du schéma. Ces cytokines orientent la réponse immunitaire innée vers la phagocytose ; agissent sur l’hématopoïèse ou orientent la réponse lymphocytaire soit vers une réponse de type TH1 avec l’activation principalement des LT cytotoxiques soit vers une réponse de type TH2 en stimulant la production d’Ac des LB. Il ne nous demande pas de connaître ce schéma par cœur, le fonctionnement étant très complexe. L’objectif n’est pas d’avoir une vision super précise des différentes cytokines, mais d’avoir une idée globale du fonctionnement des cytokines, de ce qu’elles permettent de faire. Nous allons donc insister sur les principales cytokines intervenant dans l’immunité innée ; les cytokines/ récepteurs intervenant dans l’immunité adaptative faisant l’objet d’un cours de Mr Lefebvre. III. Les cytokines de l'immunité naturelle 1. Les interférons de type I: En termes de cytokine, les interférons sont placés dans la famille des interleukines. Quand on parle d’interférons de type I cela rassemble 21 cytokines différentes → Les interférons-α (INF-α), regroupent une 20aine d'interférons différents, chacune étant codée par un gène différent. On devrait donc parler des interférons alpha et non de l’interféron alpha. → Les interférons-β (INF-β), ne compte que l’interféron-bêta ne correspondant qu’à 1 seul gène. . Il n'existe qu'un seul récepteur des interférons, le récepteur IFNAR qu’on appelle l’InterFéroN Alpha Récepteur mais qui est également le récepteur de l’interféron béta. Il n’y a donc pas de récepteur IFNBR. Tous les interférons de type 1 provoqueront alors le même effet biologique. Il y a donc différents gènes ; différents interférons mais ils fonctionnent exactement de la même façon. NB: les INF de type II (INF-γ) interviennent eux dans l' immunité adaptative mais ont un fonctionnement proche des INF de type I. Ce sont des immunomodulateurs. INF-gamma est un immunomodulateur. Les interférons sont produits par de très nombreux types cellulaires en réponse à une infection virale. → l’INF-α : est produit par les cellules spécialisées de l’immunité et en particulier par les phagocytes mononucléés (Monocyte et macrophage, PNN → l’INF-β : est le plus produit car il est synthétisé par les cellules non spécialisées de l’immunité par exemple par les fibroblastes ou d'autres cellules infectées. ➢ Effets: Action des INF de type 1 chez les cellules non spécialisées et spécialisées de l'immunité :et de stimulation de l'expression des molécules du CMH de classe 1 ce qui permet ainsi d’accroitre la présentation des déterminants antigéniques d’origine intracellulaire aux Lymphocytes T cytotoxiques pour déclencher la réponse immunitaire adaptative. Lorsque cette présentation ne se fait pas, c’est uniquement les NK qui vont agir. Action des INF de type 1 chez les cellules non spécialisée de l'immunité notamment les cellules infectées par un virus : Action antivirale locale (paracrine voir rarement endocrine)en induisant une résistance des cellules à la réplication virale en rendant la machinerie cellulaire non accessibles à la réplication virale dans le cas où cette cellule est infectée. Si une cellule est soumise transitoirement à de l'INF beta ou alpha, elle va résister à l'infection virale mais si l'exposition se pérennise, le métabolisme cellulaire sera bloqué ce qui va entrainer la mort cellulaire donc les interférons de type 1 ont un effet anti-prolifératif. Action des INF de type 1 chez les cellules spécialisée de l'immunité : (notamment les NK) Ils augmentent la cytotoxicité des NK comme l'IL-12 En thérapeutique, les INF de type 1 sous forme recombinante sont utilisés: Pour leurs propriétés antivirales Ex: hépatite C chronique ou le meilleur traitement est l'association d'IFN avec des molécules antivirales la Ribavirine Pour leurs propriétés antiprolifératives : intéressantes dans le cas des tumeur. Le problème général de l’utilisation des cytokines en thérapeutique, c’est que leur injection se fait par voie sanguine. On est très souvent obligé d’en injecter des quantités importantes, or elles agissent à faible dose (pico-molaire et nano-molai re). On retrouve alors des effets secondaires relativement importants, ce qui limite énormément leur utilisation. NB: Les CMH de classe 2 présentent les peptides extracellulaires. 2. Mode d’action des interférons C’est un système dit à 2 cellules. On prend l’exemple d’une cellule type fibroblaste infectée. Elle va signaler la présence d’un agent infectieux, via des PRR en intracellulaire (type TLR 3 par exemple), qui vont stimuler la production d’IFN (alpha si cellule de l’immunité, sinon bêta). Cet IFN va agir de façon paracrine essentiellement, afin de signaler la présence du virus aux cellules environnantes. Mais il va aussi agir de façon autocrine pour essayer de déclencher des mécanismes de résistance chez le fibroblaste (même si la cellule infectée va probablement mourir). Pendant que le virus se multiplie, l’IFN va pouvoir aller se fixer sur son récepteur IFNAR, et la transduction de signal va induire l’expression de gènes qui vont entraîner une modification de la cellule, notamment pour bloquer la capacité réplicative du virus. Ceci permet de ralentir sa capacité à se répandre, le temps que les défenses immunitaires se mettent en place. Mais très souvent, il ne faut pas se mentir sur le sombre destin de cette cellule: elle va mourir (#Jesuisfibroblaste). Mais elle va également exprimer plus fortement le CMH I, de manière à éventuellement présenter l’AG à des T cytotoxiques. Donc si on prend l’exemple de l’infection d’une cellule par un virus à ARN double brin : Au niveau de la cellule 1 (fibroblaste infecté), c’est le TLR3 qui va détecter sa présence. On va rentrer dans une cascade de signalisation (IRF 3 et IRF7), on pourra stimuler la voie de NFKb, ou la voie des MAP kinases, et notamment, via les IRF, déclencher la production des IFN de type I par cette cellule infectée. Quelques Sigles : JAK: Janus kinase OAS: oligoadenylate synthetase PKR: Protein kinase (EIF2aK2) STAT: signal transducer and activator of transcription Pour ce qui est de l’activité paracrine des IFN, au niveau de la cellule 2, on va classiquement tomber dans une voie de signalisation qui est la voie Jack Stat : il y aura une dimérisation du récepteur de l’IFN, des phosphorylations croisées et des dimères de phosphoStats qui vont transloquer dans le noyau et déclencher la transcription de gènes qui vont être relativement importants pour induire la défense à l’infection. (Ndt : il y a également stimulation des IRF chez la deuxième cellule, ce qui la pousse à produire elle aussi des IFN) C’est une classe de gènes que l’on appelle les ISG (Interferons stimulated genes = « gènes stimulés par interférons » pour les plus mauvais en anglais). Il en existe plus de 300. Les plus connus (ISG 15, 54, 57…) sont de bons marqueurs du déclenchement des mécanismes de résistance aux infections virales. Tout cela va aboutir à la productions de protéines telles que la PKR. Elle va induire l’inactivation de facteurs de transcription, notamment l’EIF2a. Ainsi, si le virus rentre et qu’il a besoin d’utiliser les mécanismes de transcription, ceux-ci sont moins disponibles. Mais ils sont également moins disponibles pour la cellule : Si l’IFN agit sur des temps limités, ça ne pose pas de problèmes à la cellule. Mais si il la stimule pendant trop longtemps, la machinerie cellulaire va être complément bloquée et elle va tomber tôt ou tard dans un mécanisme de mort cellulaire (#Jesuiscellule2). C’est là qu’on retrouve une activité antiproliférative. Vous avez d’autres protéines à activité antivirale telles que les RNAses (OAS, RNAse L..) qui elles sont capables d’agir directement sur les ARN et dégrader le matériel génétique d’origine virale. Vous avez également des protéines Mx, qui vont avoir une activité sur la modulation de l’expression des molécules du CMH (expression augmentée). [il est vague sur ce dernier paragraphe, l’important à savoir c’est qu’il y a tout un tas de chouettes protéines produites pour nous défendre] 3. Le tumor necrosis factor- α (TNF- α) C’est l’une des premières cytokines produites lorsqu’une réponse anti-infectieuse se met en place. C’est le principal médiateur de la réponse aux bacilles et aux bactéries gram négatif qui produisent le LPS (puissant inducteur de TNF). A. Les sources principales Les cellules produisant le TNF-α sont : - Les phagocytes mononuclées : les monocytes et macrophages (+++) : activation par le LPS. Les neutrophiles sont capables d’en produire - Les Lymphocytes T activés et NK B. Action locale et systémique Généralement, le TNF- α va avoir une action locale (paracrine). Mais elle peut être amenée à avoir une action systémique. C’est alors le foie qui va la produire en grande quantité. L’effet n’est pas du tout le même : les effets seront bénéfiques si l’action est locale, et seront délétères si l’action est systémique. Lors d’une infection localisée : Sur un territoire localisé, le TNF va surtout avoir une action : Vasculaire : activation de l’endothélium, facilitation diapédèse, occlusion vasculaire o Perméabilité vasculaire : laisse passer les protéines de la phase aigue de l’inflammation o Molécules d’adhésion cellulaire : regroupement des leucocytes au niveau de la zone inflammatoire Plaquettaire: adhésion à l’endothélium. Ceci va amener une occlusion des petits vaisseaux. Cette occlusion va favoriser le drainage des cellules présentatrices d’antigènes via le réseau lymphatique Lors d’une infection systémique: Au niveau systémique (cellules hépatocytaires qui produisent du TNF), vous avez les mêmes effets à répercussion systémique: Vasodilatation systémique : o diminution du volume sanguin o oedèmes o problèmes de foie o Hypoprotéinémie o Hypotension o Neutropénie Risque de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) A ce moment là on entre dans des mécanismes de défaillance multi viscérale, ce qui peut potentiellement induire la mort (et ça, les patients le vivent mal). Donc TNF : bénéfique au niveau local, délétère au niveau systémique. Question élève : Quand est-ce que le TNF est produit par le foie ? Lorsqu’un foyer infectieux ne se résorbe pas, les bactéries peuvent se retrouver dans le sang (septicémie). Les sécrétions de cytokines seront importantes, et pour de fortes quantités (notamment d’IL6), elles vont pousser le foie à libérer du TNF. C’est à ce moment qu’on arrive à des décharges importantes de TNF au niveau circulant et qu’on retrouve des effets systémiques. C. Effets Les effets du TNF-α dépendent de sa concentration. A faible dose : actions locales Augmentation de la production des molécules d'adhésion (endothélium) Activation des phagocytes Production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, chimiokines) Action anti-tumorale et antivirale favorise l’expression des molécules CMH de classe I A dose modérée (=intermédiaires) : actions locales et systémiques Production de prostaglandines qui vont agir sur l’hypothalamus via IL-1, TNF, certaines chimiokines déclenchant l’apparition de la fièvre Production et relargage de cytokines dans la circulation action sur le foie : Libération des protéines de la phase aiguë de l’inflammation par le foie (les CRP, le MBP, les protéines du complément etc.) Effets systémiques, mais limités Activation locale de la coagulation (endothélium) A forte dose : létal Diminution de la contractilité cardiaque et du tonus vasculaire (par une augmentation de la NO synthase) Possibilité de thromboses intravasculaires (CIVD) Anomalies métaboliques (hypoglycémie) mort Diminution du rythme cardiaque D. Les concentrations Résumé de ce dont on vient de parler, avec les notions de concentration de TNF Effet local : concentration < nM (10-9M). Effet systémiques néfastes : concentration > 0,1 µM, soit 100 fois plus D’autres cytokines, comme le TNF, ont des effets locaux et des effets systémiques. C’est le cas par exemple de l’IL 1 et de l’IL 6. L’IL1 est en fait un « relais » du TNF: il a globalement les mêmes effets, mais sans les effets délétères à forte de dose. On le voit sur ce tableau : même effets locaux. Au niveau systémique, c’est un facteur pyrogène et il stimule la production d’IL6. Il va avoir les mêmes effets que le TNF au niveau vasculaire, activation leucocytes, stimulation hypothalamus (fièvre), et surtout l’IL1 va déclencher l’expression de l’IL6 (qui agit au niveau hépatique ++ et permet de prolonger l’action de ces cytokines pour la production des protéines de la phase aigüe de l’inflammation) L’IL6, sur le plan systémique, a un rôle de relais des cytokines : à forte dose il stimule le foie pour produire d’autres cytokines. Toutes les cytokines n’ont pas forcément d’effet systémique. C’est le cas de l’IL8 (chimiotactisme des neutrophiles) et de l’IL12 (activation des NK et action sur les T helper 4. L’interleukine-1 Il s’agit d’une cytokine pro-inflammatoire. C’est une cytokine intéressante au niveau de ses mécanismes de régulation. Il s’agit en fait d’une famille d’IL (plus d’une vingtaine de molécules), les plus connues étant l’IL-1α, IL-1β et IL-1RA (forme naturellement mutée). Ils signalent tous par le même récepteur, sauf que pour la IL1-RA sa fixation n’entraîne pas la signalisation par le récepteur (permet de contrebalancer l’effet de la alpha et bêta). Chacune est codée par un gène différent, mais elles se lient toutes aux mêmes récepteurs. On va retrouver 2 types de récepteurs : Le type 1 (majorité des cellules) : induit une transduction de signal Le type 2 (Lymphocyte B uniquement) : n’induit pas de transduction C’est un leurre, it’s a trap ! A. Sources L’IL-1 est produit par : - Les macrophages activés (+++) D'autres cellules activées: cellules endothéliales, cellules épithéliales,… B. Effets Elles ont des effets proches du TNFα, mais moins puissants, non létaux à forte dose et non cytotoxiques. On utilise très peu le TNF dans le cadre de thérapeutiques, alors que l’IL1 est préférée car on peut injecter des doses plus importantes (mais il y a quand même des effets secondaires). C. Régulation de l’IL-1 Si on se concentre uniquement sur les récepteurs de type 1, la régulation de l’IL1 peut se faire : Par clivage du récepteur au niveau surface cellulaire Le récepteur normal transduit le signal à la cellule quand il se lie a la cytokine. Lorsqu’il est clivé par protéolyse, il devient soluble et ne peux plus induire de signalisation. Le récepteur soluble peut cependant toujours capter l’IL1 et ainsi servir d’éponge à cytokines, en empêchant leur action sur un récepteur non clivé. Il a alors un rôle d'inhibiteur de l’inflammation… Par l’IL-1RA (= IL1 Receptor Antagonist = « Antagoniste du récepteur à l’IL1 », toujours pour les non-anglophones) L’IL-1RA est un antagoniste de l’IL1 α et ß : en se liant au récepteur, elle n’induit pas de transduction de signal. Lorsqu’il y a besoin de réguler la réaction inflammatoire, elle peut être secrétée et elle entre en compétition avec l’IL1. Le contrôle du Ratio IL-1/IL-1RA permet de contrôler l'activité de l'IL1. Au niveau de la réponse, on a donc un contrôle très fin de l’activité de l’IL, que ce soit par clivage du récepteur ou par l’IL-1RA. On est capable de fabriquer l’IL-1RA sous une forme recombinante humaine (commercialisée sous le nom de anakinra) qui est utilisé dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde (pathologie auto-immune) dans laquelle l'IL-1 joue un rôle-clé. 5. L’interleukine 6 A. Sources L'IL-6 est produite en réponse à l'IL-1, et au TNF-α par les cellules de l’immunité innée et adaptative (les Lymphocytes T, les monocytes/macrophages) ainsi que les fibroblastes, les cellules endothéliales et épithéliales. Plus il y aura d’Il-1 et de TNF-α, plus la production d’IL-6 sera grande. B. Effets L'Il-6 est l'intermédiaire du TNF-α (qui agit aussi directement sur le foie) pour la production de protéines de la phase aigue de l'inflammation. C'est le principal stimulateur/inducteur de la réponse inflammatoire hépatique. Elle a aussi des effets sur les cellules de l'immunité adaptative. C'est un facteur de croissance des Lymphocytes B (favorise leur prolifération), mais indépendamment de la présentation antigénique (Au contact de l’IL6, les LB prolifèrent même s’il n’y a pas eu présentation antigénique). +++ utilisé in vitro pour faire proliférer des LB Elle interviendra dans le mécanisme de fièvre. 6. Les chimiokines Ce qui est important, c’est leur effet à attirer d’autres cellules. Ce sont des petites protéines produites par de nombreux types cellulaires différents. Elles présentent des effets biologiques très variés. A. Sources Les chimiokines sont produites par les phagocytes mononuclées, les cellules endothéliales, les plaquettes, les fibroblastes, lymphocytes T ... donc par des cellules de l’immunité innée, adaptative, ou autres cellules. Leur production est induite par des PAMPS (LPS…) ou par d’autres cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL6, TNF…). B. Effets Chimiotactisme Adhérence (molécules d’adhésions sur l’endothélium, vasodilatation…) Activation des phagocytes et lymphocytes, sur le site de la réponse immunitaire C. Classification C’est la famille la mieux classée au niveau des cytokines. Il existe 4 sous-familles de chimiokines basée sur leur homologie structurale, liée à la présence de cystéines à l’extrémité N-terminale : - nombre de cystéine à cette extrémité - distance entre les cystéines - nombre de ponts disulfures Chimiokines C Chimiokines CC Une seule cystéine dans la région N-terminale et un pont disulfure (2 cytokines : XCL1 et XCL2) 2 cystéines impliquées dans des ponts disulfures (28 cytokines différentes : de CCL1 à CCL28) Chimiokines CXC X = 1 acide aminé séparant les deux cystéines dans la région N-terminale (CXCL1 à CXCL17) Chimiokines CX3C 3 acides aminés séparent les deux cystéines (Il en existe une seule : CX3CL1 = Fractalkine) Les récepteurs s'appellent CR (pour les chimiokines de types C), CCR (chimiokines de type CC), CXCR etc. Un récepteur peut correspondre à plusieurs chimiokines, on a ainsi une redondance. D. L’interleukine 8 C’est la chimiokine leader, autrement appelée CXCL8. L’IL8 récepteur est un RCPG (comme tous les récepteurs aux chimiokines). L’IL8 a deux récepteurs connus : CXCR1 et CXCR2. Dans les 2 cas, l’extrémité N-terminale est extracellulaire : c’est elle qui est responsable de l’interaction avec l’IL8. L’extrémité carboxy-terminale, en intracellulaire, permet l’interaction avec la protéine G. 7. Les chimiokines et le chimiotactisme des cellules On peut voir que le CXCR2 est capable de lier d’autres chimiokines que l’IL8. Rôle principal : mobiliser l’endothélium vasculaire afin d’exprimer les molécules d’adhésion cellulaire, ainsi que sur les neutrophiles et LT naïf Il faut apprendre la ligne du CXCL8 (On va pas se tortiller le cul pour chier droit : on s’en balek du reste du tableau <3). Lorsqu’elle intervient en fin de réaction inflammatoire, l’IL8 permet d’induire l’angiogenèse. Elle permet ainsi la régénération des vaisseaux et la revascularisation du tissu. Elle est plus produite par les fibroblastes et kératinocytes à ce moment là. Elle intervient donc au début et à la fin de la réaction inflammatoire Le groupe des CC est particulièrement important car c’est dedans que l’on retrouve la majorité des autres chimiokines, qui sont capables d’avoir une action chémoattractive sur les monocytes, les macrophages, les neutrophiles, et les cellules endothéliales [Note du ronéiste (un gars super cool askip): je pense que JJH a eu un petit cafouillage et a confondu les cellules qui produisent les CC et celles qui subissent l’action chémo-attractive, ce qui explique la mention des cellules endothéliales dans le paragraphe]. On retrouve le MIP1(LyT), le RANTES (endothélium et plaquette) et le 0MCP (juste retenir que ces 3 là font parties des CC). Ils sont produits secondairement et permettent aux autres types cellulaires d’infiltrer les tissus. On peut retrouver sur ce schéma l’ensemble des réactions dont on a parlé. IV. Conclusion On a insisté sur l’immunité innée, avec la phagocytose, l’activité cytotoxique des NK et les cytokines. Mais surtout, l’immunité innée permet de faire le lien avec les cellules de l’immunité adaptative. On a une interaction importante entre les 2, et l’orientation globale de la réponse immunitaire dépend de la réponse immunitaire innée (types de cytokines produites…) /!\ This is it /!\ Un ronéo sans qcm, c’est comme un massage thaï sans finition: on reste sur notre faim. Voici donc de quoi vous combler Annales 2014-15 13. Concernant les récepteurs des cytokines : A. Le domaine TIR de l’IL-1R confère à l’IL-1 un rôle de cytokine pro-inflammatoire. B. L’IL-8R est une protéine à cinq domaines transmembranaires couplée aux protéines G. C. Certains récepteurs reconnaissent plus d’une cytokine. D. La plupart des récepteurs des cytokines appartiennent à la famille des cytokines de classe I. E. Les récepteurs des cytokines de classe I possèdent un motif conservé constitué de la séquence WSXWS dans leur domaine intracellulaire. 14. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence générale d’action de l’interféron béta: 1. Activation du facteur de transcription IRF3. 2. Sécrétion de l’IFN- 3. Infection d’un fibroblaste par un agent viral 4. Induction de la voie JAK-STAT 5. Fixation de l’IFN- sur le récepteur IFNAR 6. Transcription des ISGs et activation de la réponse antivirale. A. 342516 B. 231546 C. 312456 D. 231546 E. Aucune des propositions ci-dessus 21. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence du modèle unificateur de signalisation des cytokines: 1. Phosphorylation du récepteur et STAT (Signal transducer and activator of transcription) 2. Translocation de STAT phosphorylé dans le noyau. 3. Activation de JAK (Janus activated kinase) 4. Activation de la transcription des gènes de la réponse immune 5. Dimérisation du récepteur. A. 43215 B. 35142 C. 14253 D. 53124 E. Aucune des propositions ci-dessus 22. Concernant les Interférons de type I: A. Ils sont produits en réponse à une infection virale. B. Ils ont des propriétés antiprolifératives. C. Ils induisent une augmentation de la cytotoxicité des lymphocytes NK. D. Ils induisent une augmentation de la présentation antigénique par le CMH-I. E. Aucune des réponses ci-dessus. 23. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence générale d’action des interférons de type I: 1. Infection d’un fibroblaste par un agent viral 2. Sécrétion d’IFN béta 3. Induction de la voie JAK-STAT 4. Activation du facteur de transcription IRF3. 5. Transcription des ISGs (Interferon stimulated genes) et activation de la réponse antivirale. A. 14235 B. 43512 C. 12453 D. 24513 E. Aucune des propositions ci-dessus 24. Au sujet des chimiokines : A. Ce sont majoritairement des petits polypeptides solubles (10-30kDa). B. Leur seule fonction est d’induire le chimiotactisme. C. Elles sont toutes proinflammatoires. D. Elles sont classées en fonction de leur mode d’action. E. Aucune des propositions ci-dessus. Annales 2013-14 13. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence suivante : 1. .Infection d’une cellule par un virus 2. Destruction d’une cellule infectée par les LT. 3. Modification du taux d’expression des molécules du CMH-I 4. Destruction d’une cellule infectée par les NK 5. Production d’Interféron. A. 12345 B. 15324 C. 14352 D. 13524 E. Aucune des propositions ci-dessus 18. Concernant les Interférons de type I: A. Ils sont produits en réponse à une infection virale. B. Ils ont des propriétés antiprolifératives. C. Ils induisent une augmentation de la cytotoxicité des lymphocytes NK. D. Ils induisent une augmentation de la présentation antigénique par le CMH-I. E. Aucune des réponses ci-dessus. 19. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence générale d’action des interférons de type I: 1. Infection d’un fibroblaste par un agent viral 2. Sécrétion d’IFN béta 3. Induction de la voie JAK-STAT 4. Activation du facteur de transcription IRF3. 5. Transcription des ISGs (Interferon stimulated genes) et activation de la réponse antivirale. 6. A. 14235 B. 43512 C. 12453 D. 24513 E. Aucune des propositions ci-dessus 20. Au sujet du TNF alpha : A. Il est produit par les phagocytes mononuclées, les lymphocytes T et les lymphocytes NK. B. Il induit l’adhésion des plaquettes à l’endothélium vasculaire. C. Il est le principal médiateur de la réponse aux infections bactériennes à bacilles et à bactéries gram négatif. D. Les effets systémiques du TNF peuvent conduire à des hémorragies et à des défaillances multiviscerales. E. Aucune des propositions ci-dessus. 21. Au sujet des chimiokines : A. Ce sont majoritairement des petits polypeptides solubles (10-30kDa). B. Leur seule fonction est d’induire le chimiotactisme. C. Elles sont toutes proinflammatoires. D. Elles sont classées en fonction de leur mode d’action. E. Aucune des propositions ci-dessus. Annales 2013-14 10. Concernant les interférons de type I : A. Ils induisent une inhibition de la réplication virale. B. Ils induisent la maturation des cellules dendritiques. C. Ils stimulent la présentation antigénique. D. Ils inhibent la croissance cellulaire. E. Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte. 11. Remettez dans l’ordre chronologique la séquence générale d’action de l’interféron béta : 1. Activation du facteur de transcription IRF3 2. Sécrétion de l’IFN- 3. Infection d’un fibroblaste par un agent viral 4. Induction de la voie JAK-STAT 5. Fixation de l’IFN- sur le récepteur IFNAR 6. Transcription des ISGs et activation de la réponse antivirale A. 342516 B. 231546 C. 312456 D. 231546 E. Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte. 29. Concernant les interférons de type I : A. Ils induisent une inhibtion de la réplication virale. B. Ils induisent la maturation des cellules dendritiques. C. Ils stimulent la présentation antigéniqu. D. Ils inhibent la croissance cellulaire. E. Aucune des propositions ci-dessus