UE9 – Immunopathologie -JJH Mécanismes effecteurs de l’immunité innée (partie 4)

UE9 – Immunopathologie -JJH
Date : 08/04/16 Plage horaire : 8H30-10H30
Promo : P2 2016-2017 Enseignant : JJH
Ronéistes : BIROTA Ameline PION Léo
Mécanismes effecteurs de l’immunité innée (partie 4)
I. Généralités sur les cytokines.
1. Les propriétés des cytokines
2. La grande famille des cytokines
3. Différences entre cytokines, hormones et facteurs de croissance.
II. Les récepteurs des cytokines
1. Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines
2. Récepteur de l’hematopoïetine, ou des cytokines de classe 1
3. Récepteurs des cytokines de classe 2
4. Récepteur au TNF (tumor necrosis factor)
5. Récepteurs aux facteurs de chimiokines
6. Mécanismes d’action des récepteurs
7. Modèle unificateur de la signalisation des cytokines
8. Les interactions entre les différentes cytokines: réseau de communication cellulaire
III. Les cytokines de l'immunité naturelle
1. Les interférons de type I:
2. Mode d’action des interférons
3. Le tumor necrosis factor- α (TNF- α )
A. Les sources principales
B. Action locale et systémique
C. Effets
D. Les concentrations
4. L’interleukine-1
A. Sources
B. Effets
C. Régulation de l’IL-1
5. L’interleukine 6
A. Sources
B. Effets
6. Les chimiokines
A. Sources
B. Effets
C. Classification
D. L’interleukine 8
7. Les chimiokines et le chimiotactisme des cellules
IV. Conclusion

Introduction :
Les cytokines sont des sortes d’SMS entre cellules. On pourrait s’arrêter à cette définition. Si vous en êtes
pas convaincus, voici quelques pages les concernant.
On connaît les acteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse immunitaire. Encore faut-il que
tout cela soit coordonné. C'est comme la réponse inflammatoire, la réponse immunitaire doit avoir un début,
une vie, une fin et tout cela est orchestré entre autre par les cytokines qui permettent aux cellules de
dialoguer entre elles.
Les cytokines interviennent très tôt, dès l’hématopoïèse, en orientant les progéniteurs granulocytaires et
lymphocytaires.
Elles interviennent également dans les mécanismes d’activation des différentes cellules de l’immunité, que
ce soit de l’immunité innée ou acquise.
Dans ce cours, on insistera plus sur les cytokines intervenant dans l’immunité innée mais il ne faut pas
oublier qu’elles interviennent aussi dans l’immunité adaptative et qu’elles agissent également sur des
cellules non spécifiques de l’immunité.
I. Généralités sur les cytokines.
Etymologie : Le terme de « cytokine » vient du grec : kutos : la cellule et kineo : en mouvement, ce qui veut
littéralement dire : « qui stimule la cellule ».
Les cytokines sont toutes des substances solubles intervenant dans la communication intercellulaire et
agissent sur n'importe quel type de cellule car toutes nos cellules possèdent des récepteurs de cytokines
que ce soit de l’immunité innée et adaptative ainsi que sur d’autres types cellulaires. Ces protéines sont
synthétisées par les cellules du système immunitaire et/ou par d’autres cellules et/ou tissus n’ayant pas
forcément de rôle direct avec l’immunité. Toute cellule du corps est donc capable de produire des cytokines.
Elles sont impliquées dans la signalisation agissant localement ou à distance sur d’autres cellules pour en
réguler l’activité et la fonction.
Schématiquement :
Une cellule spécialisée ou non dans l’immunité, suite à un stimulus (ex
agent infectieux), se met à produire des cytokines. Ces cytokines
pourront agir sur des cellules cibles, immunitaires ou non, via des
récepteurs spécifiques de ces cytokines entraînant une transduction du
signal, puis l’expression de différents gènes, aboutissant à une
modification/un effet biologique au niveau de ces cellules en termes de
spécialisation ; de production et/ou d’activation d’autres types de
cytokines.

Leur action est surtout locale. Elle se fait par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, et peut être :
- Autocrine : sur la cellule productrice ou une cellule proche du même type (attention ce n’est pas
une action paracrine quand la cellule est de même type !). Souvent une cellule qui émet des cytokines peut
avoir le récepteur de cette cytokine et en être elle même la cible, il y a un effet retour.
- Paracrine (fonctionnement le plus courant) : elles agissent d’avantage sur les cellules proches
dans leur environnement immédiat.
- Endocrine (plus rarement) : elles agissent sur les cellules ou tissus distants via la circulation
sanguine. Particulièrement important lors d’une inflammation, l’IL 1 ou IL 6 vont agir sur l’hypothalamus
ou sur le foie pour faire produire les protéines de la phase aigue de l’inflammation.
L'action des cytokines est surtout autocrine et paracrine.
1. Les propriétés des cytokines
Sont des petits polypeptides (10-30 kDa) capables d’initier et de réguler la réponse immune,
inflammatoire et l’hématopoïèse
Jouent un rôle important à la fois dans la réponse immune innée mais également acquise (action
sur LT helper va produire d’autres cytokines qui agiront sur LB, macrophages, monocytes… ou sur les
cellules hématopoïétiques). C’est un système en cascade finement régulé.
Contrôle la spécificité tout d’abord de l’immunité innée puis de l’adaptative ; l’intensité et surtout la
durée des réponses immunes et notamment la réponse inflammatoire.
Leur production est finement régulée : expression de novo uniquement (pas de pré stockage) et
expression stimulée ou inhibée par plusieurs autres cytokines. Ce point est très important et sera
revu plus tard, il permet de distinguer les cytokines des hormones : les cytokines ne sont pas pré
stockées dans les cellules, toutes les cytokines sont néo synthétisées lors d’une activation des récepteurs
aux cytokines d’une cellule d'où un petit temps de latence le temps d'activer les gènes.
Les cytokines ont un mode de fonctionnement relativement complexe du fait de leurs propriétés. Voici
quelques propriétés de ces cytokines :
Les cytokines sont totipotentes ou pléiotropes : La même cytokine peut avoir des effets différents sur
différents types cellulaires.
Ex: IL10 entraine la survie d'un PNE et stimule l'expression du CMH de classe 2 chez une cellule
dendritique
! Il faut donc considérer systématiquement le couple cytokine/cellule et non pas la cytokine seule.
Ainsi on ne peut pas déterminer à l’avance le rôle d’une cytokine seule. En fonction du modèle
cellulaire sur lequel elle agit, elle aura une fonction différente.
Certaines cytokines ont une action redondante. : Différentes cytokines peuvent partager la même
activité sur un même type cellulaire
Ex: IL4, IL5, IL10 sont toutes capables d’induire la prolifération des LB (à des intensités différentes
cela dit)
 Ont parfois un effet synergique càd des effets additionnels de plusieurs cytokines
Ex: l’effet de l’IL4 s’additionne à celui de l’IL5 pour accroître la stimulation des LB

Ou à l’inverse un effet antagoniste
Ex : IL4 va agir comme un stimulateur pour la prolifération des LB alors qu’IFNγ va agir comme un
inhibiteur.
Inductrices (effet retrouvé très souvent) : Une cytokine peut induire l’expression en cascade
d’autres cytokines
Ex : chez les macrophages : le TNFα déclenche la synthèse d’Il1 qui va déclencher la synthèse
d’autres cytokines et amplifier l’expression du TNFα.
L'action d'une cytokine est complexe et généralement pas
prévisible à l'avance. Ce qui pose des problèmes
notamment pour le suivie des réactions inflammatoires.
L’effet de la cytokine Interleukine 10 varie en fonction des
différents types cellulaires.
-sur des PNE, va permettre leur survie et également
entrainer la production d’autres cytokines.
-sur les cellules dendritiques, elle aura un rôle pro
inflammatoire et induire la production d’autres cytokines,
moduler l’expression du CMH type 2 (lien avec l’immunité
adaptative).
-sur les lymphocytes B va stimuler la production
d’immunoglobuline de type G4 plutot que des IgE.
Lorsqu’on s’intéresse à une cytokine on s’intéresse surtout
au contexte de son action ; on cherche à savoir par quels
types de cellules elle est produite et sur quels type elle agit.
2. La grande famille des cytokines
A chaque découverte d’une cytokine, on essaye de la classer selon sa fonction. Il existe 5 familles dont seul
4 familles ont réellement une fonctionnalité, la 5ème est « fourre-tout ».
-Les interleukines (IL-) : C’est un groupe d’environ 30 cytokines sans parenté biochimique ni de
fonction. Elles sont classées par commodité au gré des découvertes. Le terme a été créé en 1979 à une
époque où l’on ne connaissait que deux interleukines (IL 1 et IL2). Cette famille est la plus grande en
nombre, c’est une famille un peu fourre-tout, on y met ce qui ne rentre pas dans les autres familles, qui
sont-elles bien mieux définies. Il ne faut donc pas trop chercher à comprendre la classification de la famille
des interleukines car il n’y a pas d’homogénéité structurale ou fonctionnelle.
- Les Chimiokines (ou chémokines) : Famille très bien définie : ce sont des molécules de faibles
poids ayant toutes en commun un pouvoir chimioattractant (chimiotactisme).C'est la famille des cytokine
la plus structurée car on retrouve une nomenclature basée sur des points précis de leur structure. Les
chimiokines sont classées entre ces 4 groupes (CCL 1 à 28 ; CXCL 1 à 16 ; XCL 1 & 2 et CX3CL).

- La famille du « tumor necrosis factor » (TNF) : C’est un ensemble de protéines différentes
venants d’un gène ancestral commun ayant gardé la fonctionnalité de provoquent la mort cellulaire,
soit par apoptose, soit par nécrose sur la majorité des cellules notamment celles non spécialisées de
l’immunité. Le plus important est TNFα.
- Les « colonies stimulating factors » (CSF) : On y retrouve tous les facteurs ayant pour rôle d'
orienter la différenciation cellulaire notamment au niveau de l’hématopoïèse et d'activer certains
leucocytes matures.
- Les « Transforming growth factors » (TGF) : qui sont des facteurs de croissance impliqués
dans la cicatrisation et dans le contrôle négatif de l’inflammation. Ce sont donc souvent des cytokines
anti-inflammatoires. L’un des représentants le plus important de cette famille est TGFβ, qui aura un rôle
anti inflammatoire ainsi qu’un rôle dans l’arrêt de la réaction inflammatoire et la reconstruction du tissu. Il
sera ainsi exprimé lors de la cicatrisation. Les TGF sont donc de bons marqueurs de la fin de la réaction
inflammatoire.
3. Différences entre cytokines, hormones et facteurs de croissance.
Cytokines, Hormones et facteurs de croissance partagent de nombreuses propriétés communes:
-Facteurs solubles secrétées
-Action via des récepteurs spécifiques
-Agissent tous à des concentrations très faibles (pM ou nM).
Cytokines vs facteurs de croissance:
- Cytokines :
- Production finement régulée sécrétés à la demande (par stimulation et synthèse de novo)
- production de courte durée (de heures à quelques jours, hormis contexte de chronicité)
- Les Facteurs de croissance :
- Produits de façon constitutive càd en permanence. Ils sont produits à des doses relativement
constantes ou variant de façon cyclique. Ils ne sont pas induits par une stimulation.
Cytokines vs Hormones :
- Cytokines :
- Elles ont une action locale majoritairement paracrine ou autocrine.
- Elles sont produites par tout type de cellules et se lient à des récepteurs présents à la
surface de tous types de cellules.
- Hormones :
- Elles ont une action majoritairement endocrine.
- Elles sont produites par un nombre limité de glandes spécialisées et ont à action à visée
majoritairement spécifique et sur un nombre limité de cellules cibles.
Il y a donc une fonctionnalité différente. Bien que la limite entre cytokines et hormones soit ténue, on peut
noter que certains récepteurs des cytokines sont également des récepteurs d’hormones.
Question élève 2014 : Peut-on dire que les CSF sont des facteurs de croissance ?
Réponse professeur : Ils peuvent avoir un effet sur la croissance cellulaire bien que leur rôle soit
d’avantage celui d’un facteur de stimulation. Mais effectivement cela peut rejoindre la croissance.
Question/Réponse 2016 : Certaines cytokines sont des facteurs de croissance, pas toutes. Ce ne sont par