PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER
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PHARMACOLOGIE ET SUJETS AGES Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LA POPULATION AGEE – en augmentation constante – population hétérogène (fit and frail elderly) – polypathologie 16 % de la population française 40 % de la consommation médicamenteuse en ville 48 % des décès par iatrogénie médicamenteuse McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 % de patients avec effets indésirables médicamenteux AGE ET INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 âge 60 70 80 90 100 Adapté de Nolan and O’Malley, JAGS, 1988 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 INCIDENCE ET PREVALENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – en fonction de l’âge, quelles que soient les situations (ambulatoire, institution, hospitalisation) – incidence variable selon les études, expliquée par l’utilisation de méthodes différentes : définition de l’effet indésirable identification des effets indésirables (mode prospectif ou rétrospectif) méthode d’imputabilité lieu d’étude effectifs – peu d’études faites en France. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX MOTIVANT UNE HOSPITALISATION (Résultats d’une étude faite dans 66 services hospitaliers en 1998) Age ≤ 15 No of No of adverse Admissions drug reactions Incidence (% ; 95% Cl) 525 10 1.91 (0.91 to 3.5) 16 to ≤ 64 1184 31 2.62 (1.57 to 3.66) ≥ 65 1428 59 4.13 (2.72 to 5.54) Total 3137 100 3.19 (2.37 to 4.01) Pouyanne P et al. BMJ, 2000, 320: 1036 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 CLASSES THERAPEUTIQUES IMPLIQUEES DANS LES EFFETS INDESIRABLES CHEZ LE SUJET AGE médicaments cardiovasculaires anti-inflammatoires non stéroïdiens psychotropes Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE - Age en lui-même ? - Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses - Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux - Petit poids corporel - Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Capacité de Gérontologie – Mars 2007 L’AUGMENTATION DES EFFETS INDESIRABLES EST-ELLE LIEE A L’AGE ? Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: 548-552 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE - Age en lui-même - Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses - Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux - Petit poids corporel - Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Capacité de Gérontologie – Mars 2007 CONSOMMATION MEDICAMENTEUSE CHEZ LE SUJET AGE - La consommation augmente avec l’âge (Val de Marne, 2002) : 55-59 ans : 65-69 ans : 75-79 ans : 85-89 ans : 2,9 médicaments/ordonnance 3,3 médicaments/ordonnance 3,8 médicaments/ordonnance 4,3 médicaments/ordonnance - La consommation des sujets âgés augmente plus vite que celle des autres tranches d’âge. En France, entre 1970 et 1991 : population générale : + 83% 70-79 ans : + 120% 80 ans et plus : + 205% - La polypathologie augmente avec l’âge : au moins 3 maladies chroniques chez : 32% des 65-69 ans 52% des 85 ans et plus Capacité de Gérontologie – Mars 2007 RELATIONS ENTRE LE NOMBRE DE MEDICAMENTS PRIS ET L’INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES % de patients avec effets indésirables 100 10 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Nombre de médicaments pris 20 Nolan L et al, JAGS 1988, 36:142-149 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 FACTEURS PREDISPOSANT A LA POLYMEDICATION CHEZ LE SUJET AGE les prescriptions multiples la tendance des prescripteurs à prescrire la demande des patients la prescription pour des symptômes et non une maladie renouvellement automatique des prescriptions automédication et auto-prescription (+++) D’après Vestal R.E., Cancer, 1997, 80: 1302-1310 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 AUTRES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE – Effet(s) indésirable(s) médicamenteux antérieur(s) Quelle que soit la classe médicamenteuse et l’effet indésirable – Petit poids corporel – Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Capacité de Gérontologie – Mars 2007 PHARMACOCINETIQUE - PHARMACODYNAMIE Pharmacocinétique « Ce que l’organisme fait au médicament » étude du devenir du médicament dans l’organisme Pharmacodynamie « Ce que le médicament fait à l’organisme » Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LES DIFFERENTES ETAPES PHARMACOCINETIQUES Administration du médicament RESORPTION Passage du médicament dans la circulation générale DISTRIBUTION Distribution du médicament dans les tissus ELIMINATION Concentration du médicament au site d’action Métabolisme et/ou excrétion du médicament Effet pharmacologique Capacité de Gérontologie – Mars 2007 PHARMACOCINETIQUE Etape Paramètre pharmacocinétique Résorption Biodisponibilité (F) Distribution Volume de distribution (VD) Elimination Clairance totale (ClT) Capacité de Gérontologie – Mars 2007 PHARMACOCINETIQUE Influence du vieillissement Etapes pharmacocinétiques Paramètres pharmacocinétiques Résorption biodisponibilité ( F ) Distribution volume de distribution ( V) Élimination clairance totale ( ClΤ ) Capacité de Gérontologie – Mars 2007 RESORPTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE I - Modifications physiologiques liées au vieillissement pH gastrique Ralentissement de la vidange gastrique Débit splanchnique Mobilité intestinale II - Conséquences sur la résorption digestive relativement minimes : biodisponibilité peu modifiée vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif Autre voies de résorption ? Capacité de Gérontologie – Mars 2007 AGE ET RESORPTION BUCCALE DU FENTANYL n=12 dans chaque groupe 67 ± 4 ans 26 ± 6 ans Kharasch ED et al, Anesthesiology, 2004 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE I- Modifications physiologiques liées au vieillissement – Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle : -10 à 15 % tissu adipeux : 18 à 36%, hommes – 33 à 46%, femmes masse maigre – Réduction des débits sanguins des organes et tissus. II- Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles volume de distribution des médicaments hydrosolubles allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 AGE ET VOLUME DE DISTRIBUTION 200 Diazépam 175 150 r = 76 125 100 75 Volume de distribution 50 25 0.9 0.8 0.7 0.6 Antipyrine r = 80 0.5 0.4 20 40 Age (années) 60 80 (Greenblatt, 1982) Capacité de Gérontologie – Mars 2007 FOIE ET VIEILLISSEMENT (I) I -Modifications anatomiques – poids (18 à 24%) et volume (25 à 35%) du foie – nombre d’hépatocytes – débit sanguin hépatique (35 à 40%) Capacité de Gérontologie – Mars 2007 FOIE ET VIEILLISSEMENT (II) II - Modifications des activités enzymatiques – cytochromes P450 CYP3A4 : résultats divergents in vitro et in vivo CYP1A2, 2C, 2E1 : résultats divergents – enzymes de conjugaison : activités inchangées in vitro et in vivo – capacité d’induction et d’inhibition enzymatiques conservées Capacité de Gérontologie – Mars 2007 METABOLISME DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE de la clairance de certains médicaments métabolisés par des réactions de phase I pas de modification de la clairance des médicaments conjugués capacité d’induction conservées et d’inhibition enzymatique importante variabilité interindividuelle, masquant l’effet propre de l’âge (+++). Capacité de Gérontologie – Mars 2007 AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS % variation théophylline (CYP 1A2) imipramine (CYP 2C19) diazépam (CYP 3 A4) acide valproïque phénytoïne (CYP 2C9) - 22, - 33, - 15 - 45 femmes: - 6, - 17 ; hommes: - 39, - 48 0, - 16 + 4, + 62 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 REIN ET VIEILLISSEMENT (I) – Modifications anatomiques poids des reins (cortex) nombre de glomérules – Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires insuffisance rénale chronique « physiologique » Capacité de Gérontologie – Mars 2007 EVALUATION DE LA FONCTION RENALE CHEZ LE SUJET AGE mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) avec un traceur exogène (99m Τc – DTPA, ...) estimation du DFG : - formule de Cockcroft et Gault - formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease) ou de Levey pas d’estimation du DFG à partir de la créatininémie Capacité de Gérontologie – Mars 2007 ESTIMATION DU DEBIT DE FILTRATION GLOMERULAIRE Formule de Cockcroft et Gault (140 – âge) x poids Cl creat = (ml/min/1.73m²) (x 0.85 si femme) x (1.73/SC) 72 x creat (mg/dl) SC = surface corporelle en m² Formule MDRD Cl creat = 186.3 x (creat)-1,154 x (âge)-0,203 (x 0.742 si femme) (ml/min/1.73m²) Capacité de Gérontologie – Mars 2007 REIN ET VIEILLISSEMENT (II) Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21: 447-452 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 FORMULE DE COCKCROFT ET GAULT OU FORMULE MDRD ? Froissart M et Rossert J, Revue du Praticien, 2005 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE de l’excrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%) Capacité de Gérontologie – Mars 2007 DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé. VD t½ = 0,7 ClT Capacité de Gérontologie – Mars 2007 DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DE L’AGE Adulte Sujet âgé amitriptyline 14,7 27,2 nortriptyline 26,8 45 (23,5 – 79) diltiazem 3,8 4,7 propranolol 4,5 5,6 morphine 2,95 4,4 t ½ exprimée en heures Capacité de Gérontologie – Mars 2007 ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE Apports • données sur les principaux paramètres pharmacocinétiques - biodisponibilité - volume de distribution - clairance d’élimination - t ½ vie d’élimination • identification de modifications susceptibles de conduire à une adaptation posologique (dose, rythme d’administration). Capacité de Gérontologie – Mars 2007 ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE Limites patients âgés volontaires sains en « bonne santé » (fit versus frail) pas de sujets très âgés pharmacocinétique du seul médicament étudié, le plus souvent après administration unique Données non représentatives de la pharmacocinétique du médicament dans les conditions réelles d’utilisation. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 Guideline for Industry Studies in Support of Special Population : Geriatrics ICH – E7 August 1994 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE Recommandations ICH Objectif : déterminer s’il existe des différences significatives entre adultes et sujets âgés sains ou atteints de la pathologie Méthodologie : - étude « pilote » à l’état d’équilibre - administration unique - poursuite des études si nécessaire - prélèvements ciblés lors des études de phase 2/3 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 PHARMACOCINETIQUE ET SUJET AGE • importante variabilité interindividuelle (+++) • études pharmacocinétiques peu contributives pour la prescription Nécessité d’essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé, incluant des données pharmacocinétiques. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 AGE ET MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES réduction de l’activité des mécanismes homéostatiques réduction de la capacité d’adaptation à des situations de « stress » modifications des récepteurs Modifications des effets pharmacodynamiques (augmentation ou diminution) et augmentation des effets indésirables. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 AGE, PHARMACOCINETIQUE ET PHARMACODYNAMIE DU TRIAZOLAM Greenblat DJ et al, Clin Pharmacol Th, 2004 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 ETUDES PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE Recommandations ICH • non systématiques • recommandées pour : - médicaments ayant des effets centraux - expliquer des effets différents entre sujets jeunes et âgés, non liés à des différences pharmacocinétiques Capacité de Gérontologie – Mars 2007 EST-IL POSSIBLE DE REDUIRE LES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET ? Capacité de Gérontologie – Mars 2007 EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme, pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (II) 1) Effets indésirables attendus Expression d’un effet pharmacodynamique, autre que l’effet thérapeutique ou principal du médicament prévisibles, fréquents 2) Effets indésirables inattendus Ne sont pas la conséquence d’un effet pharmacodynamique répertorié de la molécule → réactions immuno-allergiques → idiosyncrasie : susceptibilité particulière d’un sujet donné vis-à-vis d’un médicament (ex. anémie hémolytique par déficit en G6PD) imprévisibles, rares Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX PEUVENT-ILS ETRE PREVENUS CHEZ LE SUJET AGE ? Oui, en partie – effets indésirables attendus, dose-dépendants – rôle majeur de la polymédication Règles de prescription avant de prescrire lors de la prescription après la prescription Mais attention à ne pas sous-traiter les sujets âgés Capacité de Gérontologie – Mars 2007 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 Incidence and Preventability of Adverse Drug Events Among Older Persons in the Ambulatory Setting Gurwitz JH et al, JAMA, 2003 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LES MEDICAMENTS SONT ILS BIEN EVALUES CHEZ LE SUJET AGE ? Capacité de Gérontologie – Mars 2007 L’EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE – essais thérapeutiques dans les maladies gériatriques (Alzheimer, Parkinson ...) – souvent, pas d’essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé et transposition de conclusions d’études faites chez le sujet plus jeune dans cette population – réalisation relativement récente d’études incluant uniquement des sujets âgés. Nécessité d’essais thérapeutiques chez le sujet âgé. Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LES ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE SUJET AGE – en 2000, 3% des 8 945 études randomisés et 1,2% de 706 méta-analyses chez des sujets de plus de 65 ans. – exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de l’âge sans justification – sur 214 études sur l’infarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60%. Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial 5 804 patients ≈ 75 ans (70-82) suivi moyen de 3 ans (2.8-4) risque de 15% (maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux) Shepherd J et al, Lancet, 2002 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (Syst - Eur) 4 695 patients ≈ 70 ans suivi moyen de 2 ans (1- 9,7 mois) accidents vasculaires cérébraux de 42% évènements cardiovasculaires de 31% Staessen JA et al, Lancet, 1997 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 Adverse outcomes of underuse of β-blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction Soumerai SB et al, JAMA, 1997 Capacité de Gérontologie – Mars 2007 LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE CHEZ LE SUJET AGE bénéfice risque Capacité de Gérontologie – Mars 2007
