Comprendre et interpréter un échec du traitement

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L'ECHEC D'UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE
EN REANIMATION
C. Martin, X. Viviand, S. Arnaud, C. Boisson, Département d'AnesthésieRéanimation et Centre de Traumatologie, Hôpital Nord, Marseille, France.
INTRODUCTION
La prescription d'un traitement antibiotique est initiée à des moments variables
par rapport au début de la maladie infectieuse selon l'urgence et les circonstances de
prise en charge du malade. Cette prescription se fait également soit sur des bases
bien établies et objectives qui permettent un traitement documenté (prélèvements
bactériologiques positifs) soit sur des arguments de forte probabilité en faveur d'une
infection bactérienne qui conduisent à un traitement probabiliste.
L'interprétation d'un échec intervient donc dans des circonstances très variées
mais fréquentes [1, 2]. En effet, l'analyse du dossier d'AMM d'un antibiotique
montre que la prescription d'un antibiotique est suivie d'un taux de succès de
80 à 90 %. C'est donc 10 à 20 % des traitements prescrits que le clinicien devra
analyser comme un échec.
MAPAR 1997
1. DEFINITION
L'échec est défini comme la persistance ou l'aggravation des signes locaux et/ou
généraux de l'infection en dépit d'une thérapeutique antibiotique jugée initialement
adaptée ou efficace. Une rechute est également considérée comme une situation
d'échec. Elle est définie par la réapparition, à plus ou moins longue échéance après
l'arrêt du traitement, du syndrome infectieux avec la même bactérie. L'absence de
rechute est d'ailleurs le seul critère absolu de guérison d'une infection. La
problématique de l'interprétation d'une rechute n'est pas différente de celle de la
persistance ou de l'aggravation du syndrome infectieux. Elle fait cependant appel à
un élément supplémentaire ; la durée du traitement qui a pu être trop courte en cas
de rechute. Le Tableau I présente les durées d'antibiothérapie habituellement
retenues pour les infections les plus communes [3]. A la limite de la définition de
l'échec d'une antibiothérapie se situent les surinfections où la bactérie identifiée est
différente de celle responsable du syndrome infectieux initial. Elle peut cependant
appartenir à la même espèce et seule l'étude des marqueurs d'espèce (antibiotype,
sérotype, biotype, phénotype...) permet de redresser le diagnostic.
TABLEAU I
Durées d'antibiothérapies habituellement retenues.
Diagnostics
péritonites
pneumopathies à BGN
pneumopathies à pneumocoque
pneumopathies à mycoplasme
pneumopathies à légionnelles
ostéomyélites
arthrites septiques (non gonococciques)
méningites à méningocoque
méningites à pneumocoque
méningites à pneumocoque péni R
méningites à haemophilus
méningites à listeria
pyélonéphrite primitive
pyélonéphrite secondaire
durée (jours)
10-14
10-14
? trois jours de plus que l'apyrexie
14
21
28-42 (atteinte vertébrale)
21-28
7-10
10-14
? (14-21)
10-14
21
14
28-42
D'après R.E. Reese et R.F. Bettes [ref. 3)
2. DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
C’est la persistance du syndrome infectieux non imputable à un échec de
l'antibiothérapie. C'est une situation clinique fréquente, complexe, et souvent
difficile d'interprétation.
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Infections nosocomiales
2.1. SYNDROME INFECTIEUX PERSISTANT : QUAND FAUT-IL
S'INQUIETER
Est-il normal que mon patient soit toujours fébrile ? C'est la première chose à
considérer avant d'envisager de débuter une valse d'antibiotiques sur un rythme bi
ou tri-hebdomadaire. La défervescence thermique et l'amélioration franche du
syndrome infectieux peuvent prendre (normalement) jusqu'à 5 à 7 jours pour une
pneumopathie, 5 à 7 jours aussi pour une méningite et 3 à 4 jours pour une
pyélonéphrite grave. L'absence de défaillance viscérale et/ou d'anomalies
hémodynamiques doit conforter le clinicien dans sa décision de surseoir à un
changement du traitement.
2.2. LES REACTIONS MEDICAMENTEUSES ALLERGIQUES
Elles se rencontrent le plus souvent avec les bêtalactamines («fièvre aux
antibiotiques»). La fréquence est très variable pouvant aller jusqu'à 8 % en cas
d'endocardite [1]. Certains éléments sont en faveur de ce diagnostic : amélioration
de signes après arrêt du traitement (de 2-3 jours à... plus !), présence d'une éruption
cutanée, d'une hyperéosinophilie, d'une leucopénie, d'une élévation des
transaminases, d'une protéinurie. Tous ces signes sont inconstants et peu
spécifiques.
2.3. COMPLICATIONS
Une veinite, une lymphangite, un thrombophlébite profonde, une réaction
inflammatoire au site d'injection intra-musculaire sont des complications à
reconnaître et qui doivent être différenciées de l'échec d'une antibiothérapie.
2.4. ROLE DE LA MALADIE SOUS-JACENTE
Le tableau clinique peut être induit par l'évolution ou le traitement de la maladie
sous-jacente : néoplasie
évolutive, maladie de système, présence d'une
trachéotomie, d'une intubation, hémorragie cérébrale ou cérébro-méningée...
2.5. SYNDROME DE DEFAILLANCE POLYVISCERALE
L'évolution d'un syndrome de défaillance polyviscérale avec les conséquences
liées à l'inflammation peut expliquer une persistance du syndrome infectieux. Une
défaillance monoviscérale, telle un SDRA avec forte composante inflammatoire
donne le même type de tableau clinique.
Une fois ces causes éliminées, l'analyse de la situation permet d'envisager
plusieurs situations différentes.
- erreur dans le pari bactériologique de l'antibiothérapie probabiliste.
- ré-isolement de la bactérie initiale, où dans ce cas l'échec peut être principalement
expliqué par la persistance de foyers infectieux ou par des facteurs liés à l'hôte, en
général une baisse des défenses anti-infectieuses.
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MAPAR 1997
3. ERREUR DANS LE PARI BACTERIOLOGIQUE
L'antibiothérapie probabiliste repose sur un pari bactériologique
Dans tous les cas une réévaluation du pari bactérien et de la résistance supposée
doit être faite à la 48ème heure, sur les résultats des prélèvements dirigés. En premier
lieu, il faut envisager une étiologie non bactérienne au syndrome infectieux : virus,
parasite, champignons. Un changement de prescription des agents anti-infectieux
s'impose. Il n'est pas besoin d'insister sur la fréquence des infections virales et
fungiques que l'on observe en réanimation.
En second lieu, il peut s'agir d'une bactérie, mais pas celle que l'on attendait, ou
bien son profil de résistance en fait une bactérie difficile à traiter.
La liste de ces bactéries est longue : pneumocoques de sensibilité diminuée, ou
résistants à la pénicilline ; entérocoques résistants aux bêtalactamines et à la
vancomycine, Escherichia coli résistants à l'association amoxicilline-acide
clavulanique, entérobactéries sécrétrices de bêtalactamases à spectre élargi,
staphylocoques méticilline-résistants, Pseudomonas aeruginosa résistants à
l'imipénème... Le Tableau II présente les principaux profils de résistance rencontrés
chez les bactéries hospitalières en 1997.
La pari bactériologique est difficile en cas d'infections graves même s'il peut être
aidé par les données de l'examen direct, la connaissance de la flore de colonisation
du patient, de l'écologie de l'unité de soins, de l'antibiothérapie préalable éventuelle,
et par l'utilisation au moins à la phase initiale d'une association d'antibiotiques.
une flore mixte aérobie (staphylocoque + entérobactérie, ou P. aeruginosa) ou
une flore mixte aéro-anaérobie en présence d'une infection gynécologique, d'une
pneumopathie ou d'un abcès profond (foie, cerveau, poumon). Dans tous les cas il
est indispensable de reconsidérer les examens microbiologiques initiaux sur le plan
de leur signification [2] : fiabilité en fonction du site infecté, du type de prélèvement
(protégé ou non), du nombre de prélèvements positifs (hémocultures en particulier)
si la bactérie isolée est réputée non pathogène) ; y-a t'il eu un comptage bactérien ?
le prélèvement est-il compatible avec le tableau clinique observé ?
Au terme de ces réflexions, éventuellement après réalisation de nouveaux
prélèvements, l'antibiothérapie est modifiée, soit en fonction de la bactérie isolée,
soit en fonction du spectre négatif (qu'il faut bien connaître) de l'antibiotique ou de
l'association d'antibiotiques utilisés. Un antifungique ou un antiviral peut également
être prescrit. Par ailleurs, le pari microbiologique peut être inexact car il n'a pas été
envisagé
578
Infections nosocomiales
4. BACTERIE DEVENUE RESISTANTE : ECHEC PAR RE-ISOLEMENT
L'émergence de variants résistants en cours de traitement est favorisée par
certains facteurs : l'espèce bactérienne (P. aeruginosa, entérobactéries...), un
inoculm bactérien élevé (où statistiquement un plus grand nombre de souches avec
une CMI élevée sont présentes), un foyer mal accessible (abcès, empyèmes,
thrombophlébites suppurées, foyers osseux, endocardite...), la présence de matériel
ou de corps étrangers, des posologies insuffisantes d'antibiotique ou une diffusion
insuffisante au sein du foyer infectieux, le type d'antibiotiques (bêtalactamines,
quinolones, fosfomycine, rifampicine, a. fusidique), et l'emploi d'une monothérapie.
Dans la pratique plusieurs facteurs sont en général associés. Il faut d'emblée insister
sur l'importance que jouent de faibles concentrations d'antibiotiques obtenues dans
le(s) foyer(s) infecté(s) ce qui sera détaillé ci-dessous. C'est le cas lorsque l'on
emploie des doses insuffisantes, ou bien (cf. infra) des doses normales chez des
sujets présentant des anomalies de paramètres pharmacocinétiques ; c'est aussi le cas
lorsque deux antibiotiques sont associés et que leur diffusion inégale (ou des
conditions locales d'activité défavorable) conduit à une véritable monothérapie dans
le foyer à traiter. Si l'antibiotique qui diffuse le mieux est celui qui a le plus fort taux
de mutation en monothérapie, toutes les conditions sont réunies pour qu'émergent
des variants résistants.
4.1. INFLUENCE DU TYPE D'ANTIBIOTIQUE
4.1.1. BETALACTAMINES
Les échecs dus à l'émergence de variants résistants aux bêtalactamines sont
principalement décrits pour les bacilles à Gram négatif (BGN) de type
entérobactéries (Enterobacter sp, Serratia sp, Providencia sp, Citrobacter freundii,
Proteus indole positif) ou chez Pseudomonas aeruginosa. Les bêtalactamines
concernées sont les céphalosporines (y compris celles de 3 ème génération), les
céphamycines, les carboxy et les uréidopénicillines. Apparue avec une de ces
molécules, la résistance les concerne toutes ; elle n'est en général pas croisée avec
celle aux fluoroquinolones et aux aminosides. Les carbapénèmes sont
préservées [4]. Le mécanisme est une induction par un antibiotique fortement
inducteur (Tableau III) d'une hypersécrétion de céphalosporinases (synthèse x 1000)
chromosomiques à partir de l'activation temporaire d'un gène qui gouverne à l'état
basal un faible niveau de synthèse de céphalosporinase, sans traduction clinique.
L'hypersécrétion de céphalosporinase conduit à la lyse de certaines céphalosporines
de 3 ème génération (C3G) comme céfotaxime et à l'inactivation des autres (céfépime
et cefpirome par exemple sont plutôt stables vis à vis de l'hydrolyse par les
céphalosporinases) qui sont noyées dans une masse d'enzymes (effet «éponge») et
ne peuvent plus venir se fixer sur les sites d'actions (protéines de liaison des
pénicillines-PLP).
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MAPAR 1997
TABLEAU II
Profils de résistance des principales bactéries hospitalières en France
(d'après Wolff et coll ref. 2).
Résistance à
• pénicillines1
pénicillines1
bêtalactamines (toutes)
macrolides,
cyclines, aminosides2,3
pénicillines1
C3G4
• pénicillines 1, C1G2
synergie + avec a.
clavulanique5
• pénicillines1, C1G
synergie + avec a.
clavulanique pour E.
coli5, Proteus mirabilis
et vulgaris
• pénicillines synergie
avec a. clavulanique
•
•
•
•
•
• bêtalactamines sauf
céphamycines 7,
latamoxef et
carbapénèmes,
aminosides sauf
gentamicine
• aminopénicillines
C1G, C2G
• pénicillines 1±a.
clavulanique,
céphamycines, C1G,
C2G, C3G.
Bactérie
Cocci Gram +,
Haemophilus
Neisseria sp
Staphylococcus sp
Staphylococcus sp
Mécanisme
enzyme acquis (pénicillinase)
S. pneumoniae
mutation de PLP
mutation de PLP
enzymes naturels
(pénicillinase)
Klebsiella, Levinea
autres entérobactéries
que celles ci-dessus
enzyme acquis
(pénicillinase)
E. coli
enzyme acquis6
(hypersécrétion de
pénicillinase ou TEMrésistant inhibitor,TRI)
enzyme acquis
(bêtalactamase à spectre
étendu 8,9 )
Enterobactéries
(surtout Klebsiella sp,
E. coli P. mirabilis)
Entérobactéries
Enterobacter,
Citrobacter Serratia,
Providencia
Proteus indole +
Acinetobacter10
P. aeruginosa,
Bacteroides
• toutes les bêtalactamines E. coli, Klebsiella
sauf carbapénèmes,
P. mirabilis,
fluoroquinolones
Providencia
aminosides,
Enterobacter,
Serratia
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enzyme naturel
(pénicillinase)
mutation de protéines liant
les pénicillines (PLP)
enzyme naturel
(céphalosporine)
enzyme naturel
hyperproduit
(céphalosporinase
hyperproduite)11
imperméabilité membranaire
Infections nosocomiales
• carbapénèmes
P. aeruginosa
• carbapénèmes
•
•
•
•
•
•
•
Stenotrophomonas
maltophilia,
Aeromonas, Serratia
marcescens,
Enterobacter cloacae,
Bacteroides.
tobramycine, amikacine, Enterobactéries
nétilmicine
tobramycine, amikacine, Cocci à Gram positif
nétilmicine
tous les aminosides
MLS 12
quinolones
Bacilles à Gram
négatif
quinolones
Staphylococcus sp
imidazolés
Bactéries anaérobies
imperméabilité membranaire
(porine D2)
enzyme naturel
(carbapénèmase)
enzyme acquis
enzyme acquis
enzymes acquis
mutation ribosomiale
enzyme acquis
imperméabilité
enzyme acquis
inconnu
Commentaires du tableau II :
1 Pénicillines : pénicillines G, aminopénicillines, carboxypénicillines, uréido-pénicillines.
2 Aminosides : gentamicine, tobramycine, nétilmicine, amikacine
3 Conséquences applicables au staphylocoque pathogène de résistance homogène et non au
staphylocoque de résistance hétérogène, résistant tobramicine, sensible gentamicine et dont la
résistance MLSB, quinolones, rifampicine n'est pas systématique. Ce phénotype représente à
ce jour 10 à 15% des isolats des CHU.
4 C3G = céfotaxime, ceftriaxone, latamoxef, ceftazidime.
5 La résistance à l'amoxicilline chez les entérobactéries et en particulier chez E. coli est due à
la production de pénicillinase inactivant toutes les pénicillines1. L'activité des inhibiteurs
(Augmentin®, Claventin®) est aléatoire voir6
6 La résistance à l'Augmentin® de E. coli devient de plus en plus fréquente (72 % des
souches amoxicilline-R sur Bichat C. Bernard). C'est une hyperproduction de pénicillinase
(+ de 90 % des cas) ; une résistance propre de l'inhibiteur (coli dit TRI) : non recommandé
dans les infections systémiques à E. coli amoxicilline-R.
7 Céphamycines = céfoxitine, céfotétan mais les CMI sont augmentées.
8 BSE = β-lactamase à spectre étendu : recommandations particulières du CLIN
9 Ne pas confondre avec les enzymes naturels produits par : Proteus vulgaris et Proteus
penneri produisant une céphalosporinase naturelle sensible aux inhibiteurs de β-lactamase.
10 Les souches d'Acinetobacter sensibles à la ticarcilline et/ou au Claventin® mais
productrices de céphalosporinase hyperproduite sont statistiquement sensibles au sulbactam.
Dans de telles souches l'utilisation du Claventin® ou du sulbactam seuls dans les infections
urinaires ou associés à un aminoside dans les infections systémiques peut être préconisée.
11 Pour les espèces, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, augmentation des souches
hyperproductrices de céphalosporinase : résistance croisée pour toutes les β-lactamines à
l'exception des carbapénèmes. Pour ces souches, utiliser de préférence une céphalosporine
stable sur les souches sensibles aux C3G (céfépime, cefpirome) et l'imipénème sur les
souches hyperproductrices résistantes ou intermédiaires au céfotaxime.
12 MLS : Macrolides, Lincosamine, Streptogramine.
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MAPAR 1997
Cette résistance apparaît le plus souvent entre le 2e et le 10e jour de
traitement [4]. In vitro, sur l'antibiogramme, l'hyperproduction de céphalosporinase
peut être révélée par la présence d'un antibiotique fortement inducteur (un disque
chargé en céfotaxime). Le phénomène d'induction est transitoire et disparaît lorsque
l’inducteur est enlevé du milieu. La fréquence du phénomène est élevé, jusqu'à 60 %
lors de traitement par G2G ou G3G, ou par carboxy et uréido-pénicillines [4]. Il est
intéressant de constater que l'apparition de ces variants résistants est exceptionnelle
lors du traitement d'infections urinaires (où de fortes concentrations d'antibiotiques
sont atteintes) et qu'elle survient par contre lors du traitement de foyers difficiles
d'accès et à haute densité bactérienne : médiastinites, pneumopathies, ostéomyélites,
abcès abdominaux...(Potel). En présence de ces échecs, l'alternance thérapeutique
repose sur l'imipénème (très puissant inducteur, mais qui résiste à l'hydrolyse et n'est
pas inhibé par l'effet «éponge»), les fluoroquinolones et les aminosides. La
prévention par une association avec un aminoside n'est pas efficace [5, 6].
Un autre mécanisme de résistance est l'apparition d'une résistance plasmidique
transférable avec sécrétion de bêtalactamases à spectre étendu (BSE), enzymes
dérivés de bêtalactamases déjà connues (de type TEM et SHV) [7]. Cette résistance
est à la limite de notre sujet car elle préexiste à l'utilisation de la bêtalactamine et
son niveau de production n'augmente pas en cours de traitement. Elle est surtout
retrouvée chez K. Pneumoniae et E. coli. Les enzymes ont une très large activité et
touchent toutes les bêtalactamines, sauf les carbapénèmes et les céphamycines
(céfotaxime, céfotétan, latamoxef). Cependant les CMI de ces antibiotiques restés
actifs sont plus élevées que sur les souches sauvages. Elles constituent l'alternative
thérapeutique, mais (rien n'est simple... !) de difficiles problèmes existent, s’il
apparaît en plus une mutation diminuant la perméabilité membranaire de la bactérie.
Du fait que les BSE soient plasmidiques et en général transposables, leur
dissémination épidémique est relativement facile.
La résistance aux bêtalactamines liée à une modification de la perméabilité de la
membrane externe concerne surtout les BGN (tableau II). La résistance peut être
croisée avec les aminosides et les fluoroquinolones [8, 9]. L'imipénème traverse la
membrane externe des BGN par des porines spécifiques, les porines D2 [10]. Elle
reste donc active sur les mutants de perméabilité aux autres bêtalactamines.
Cependant des échecs existent en cours de traitement d'infections à P. aeruginosa
par imipénème expliqués par atteinte de la porine spécifique (porine D2) qui permet
le passage transmembranaire de l'imipénème
[10, 11]. Ces souches de
P. aeruginosa ne présentent pas de résistance croisée avec les autres bêtalactamines
(la ceftazidime reste active) ou avec les aminosides.
4.1.2. AMINOSIDES
L'émergence de mutants résistants aux aminosides en cours de traitement est rare
chez les entérobactéries, plus fréquente chez P. aeruginosa . La détection de ces
souches est difficile à partir des prélèvements cliniques car les mutants retournent
rapidement vers la forme parentale sensible lorsqu'ils ne sont plus en contact avec
582
Infections nosocomiales
l'aminoside. Il faut employer au laboratoire des techniques adaptées : milieu enrichi
en aminoside, en thiamine, inoculum bactérien > 10 5. Pour les souches de
Staphylococcus (aureus ou epidermidis) l'évolution vers la résistance aux
aminosides est plus fréquente et est responsable d'échecs thérapeutiques documentés
pour les endocardites [12], ou les ostéomyélites [13]. La monothérapie avec
l'aminoside est un facteur favorisant [12 ].
TABLEAU III
Classification des β-lactamines en fonction de leur pouvoir inducteur
Très fort
Céfoxitine
Imipénème
Fort
A. clavulanique
Ampicilline
Céfalexine
Céfaloridine
Céfalotine
Céfamandole
Céfazoline
Céfotétan
Céfotiam
Latamoxef
Pénicilline G
Intermédiaire
Carbénicilline
Cefménoxine
Ceftazidime
Ceftizoxime
Céfuroxime
Céfotaxime
Faible
Céfopérazone
Cefsulodine
Cloxacilline
Méticilline
Sulbactam
Uréidopénicillines
céfépime
cefpirome
4.1.3. FLUOROQUINOLONES
L'émergence d'une résistance acquise en cours de traitement explique souvent
l'échec d'une antibiothérapie avec une fluoroquinolone. Le type d'infection est
varié : pneumopathie, infections cutanées, infections osseuses, infections urinaires
hautes (Potel). Les bactéries en cause sont : S. aureus, S. epidermidis, Enterobacter,
Klebsiella, Acinetobacter, P. aeruginosa [14, 15]. Pour ce dernier l'émergence de
résistance peut atteindre 80 % au cours de la mucoviscidose [16]. Toutes les
fluoroquinolones en monothérapie sont concernées. L'association avec un autre
antibiotique ne prévient pas nécessairement l'émergence de résistance, en particulier
si le partenaire diffuse mal dans le foyer infectieux, contrairement à la
fluoroquinolone qui se retrouve en «monothérapie au foyer». Dans un modèle de
péritonite expérimentale chez la souris, l'association prévient l'émergence de
résistance uniquement si les concentrations d'antibiotiques sont nettement
supérieures aux CMI des bactéries en cause [17]. En général la mutation entraîne
une résistance à bas niveau et la guérison peut quand même être obtenue dans les
sites où une forte concentration en quinolones peut être obtenue (infections urinaires
basses), contrairement aux sites difficilement accessibles à l'antibiotique (os,
endocarde).
583
MAPAR 1997
4.1.4. RIFAMPICINE, FOSFOMYCINE, ACIDE FUSIDIQUE
L'émergence de mutants résistants est fréquente lors du traitement d'infection
staphylococcique par ces antibiotiques utilisés en monthérapie [18]. Ces
antibiotiques ne doivent pas être utilisés seuls pour le traitement initial d'une
infection sévère.
4.1.5. POUVOIR DE SELECTION DES ANTIBIOTIQUES
Tous les antibiotiques ont-ils le même pouvoir de sélectionner des souches
résistantes ? (tableau IV). Un modèle expérimental de péritonite chez la souris
permet d'envisager ce problème. L'emploi de divers antibiotiques en monothérapie
est suivi d'une fréquence variable de l'émergence de souches résistantes pour
P. aeruginosa (tableau IV).
TABLEAU IV
Emergence de souches résistantes dans un modèle de péritonite expérimentale
(d'après Péchère et coll et Michea-Hamzeh-pour réf. 19, 20).
Résistance après monothérapie d'une infection à P. aeruginosa
(108 CFU)
Antibiotiques
Prévalence d'émergence de la résistance (%)
ceftazidime
25* (p< 0.01)
céfépime
< 10
imipénème
<5
ciprofloxacine
> 60
amikacine
<5
Effet de l'association par rapport à la monothérapie sur la prévention de
l'émergence de souches résistantes
Antibiotiques
Efficacité
ciprofloxacine + ceftazidime
+++
ciprofloxacine + amikacine
+++
ciprofloxacine + pénicilline
++
péfloxacine + pipérilline
péfloxacine + amikacine
+/Clairement le risque est bien supérieur avec les quinolones (la ciprofloxacine en
l’occurrence) qu'avec certaines bêtalactamines et le risque le plus faible est retrouvé
pour l'imipénème et les aminosides (amikacine dans cet exemple) [19, 20]. Tous les
antibiotiques ne sont donc pas équivalents quant au risque d'échec pour émergence
de variants résistants.
4.2. EST-IL POSSIBLE D'EVITER (DE LIMITER...) L'EMERGENCE DE
SOUCHES RESISTANTES EN COURS DE TRAITEMENT ?
4.2.1. EMPLOI D' UNE ASSOCIATION D' ANTIBIOTIQUES
Réduire ou supprimer l'émergence de souches résistantes est un objectif difficile
à réaliser au cours d'un traitement antibiotique et l'emploi d'une association ne
résoud pas tout, loin de là. Par exemple, dans le traitement des septicémies à
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Infections nosocomiales
Enterobacter, l'association aminoside + céphalosporine de 3ème génération n'a pas
d'effet favorable sur l'émergence de résistance [6]. Dans le cas du traitement de
pneumopathies nosocomiales, c'est même le taux de surinfection par des germes
résistants qui est accru par l'emploi d'une association à base de gentamicine par
rapport à l'emploi d'une céphalosporine de 3ème génération seule [21]. Certes, cette
étude souffre d'un manque de randomisation mais elle confirme en tout cas que
l'association n'est pas la solution à tous les problèmes. Chez des malades de
réanimation, l'adjonction de nétilmicine à l'imipénème n'a pas modifié la fréquence
de l'émergence de mutants résistants, ni le taux de surinfection. Sur P. aeruginosa,
l'association cefsulodine-aminoside est compliquée par l'émergence de 40 p. cent de
souches résistantes et le pourcentage d'échecs cliniques et de rechutes est le même
avec une monothérapie qu'avec une association [5]. Une seule étude a montré un
bénéfice de l'association d'un aminoside à une carboxypénicilline pour la prévention
de l'émergence de résistance au cours du traitement d'infections sévères [22] mais il
ne s'agissait pas de malades de réanimation.
Le faible nombre d'études cliniques et leurs limites méthodologiques ne
permettent donc pas de conclusions définitives. Cependant le traitement en
monothérapie de pneumopathies sévères par de la ciprofloxacine ou de l'imipénème
s'accompagne d'un taux excessivement élevé d'apparition de résistance en cours de
traitement [13]. Pour l'imipénème ce taux atteint presque 40 % s'il s'agit de
P. aeruginosa [24].Tout ceci va dans le même sens qu'une analyse de la littérature
rapportant que l'émergence de résistance est de 8 à 32 % en cas de monothérapie
contre 0 à 12 % avec une association [25]. On peut donc retenir qu'à défaut d'être
une panacée, l'emploi d'une association d'antibiotique est un moyen à prendre en
compte pour limiter l'émergence de souches résistantes en cours de traitement. Il a
déjà était fait mention des risques d'une «monothérapie au foyer infecté». C'est dire
l'importance de choisir des produits possédant une diffusion suffisante au site de
l'infection. Ce n'est pas toujours possible : certains antibiotiques diffusent plus ou
moins bien (glycopeptides, aminosides) certains foyers resteront toujours difficiles
d'accès (endocardite, ostéomyélite, méningite). C'est dire alors l'importance d'agir
sur les facteurs que le clinicien peut facilement contrôler : doses et rythmes
d'injection des médicaments (cf. infra). Pour les bêta-lactamines l'obtention, pendant
plus de 50 % du temps séparant deux injections, de taux sériques supérieurs à la
CMI des germes traités est un facteur majeur pour limiter voire pour supprimer
l'émergence de souches résistantes.
4.2.2. APPROCHE PHARMACODYNAMIQUE.
Le rapport entre la CMI initiale des bactéries et les taux sériques d'antibiotiques
joue un rôle important. Dans un modèle dynamique simulant la pharmacocinétique
humaine de l'énoxacine et de la nétilmicine, l'obtention d'une concentration au
pic ≥ 8 CMI prévient l'émergence de mutants résistants [26]. Toujours in vitro
l'émergence de résistance aux fluoroquinolones est largement limitée lorsque sont
obtenues des concentrations au pic > 2 à 8 CMI [1].
585
MAPAR 1997
Chez l'homme dans une étude sur le traitement de pneumopathies nosocomiales
à BGN les bactéries éradiquées avaient une CMI de 0,08 mg/L contre 0,58 mg/L
pour celles qui persistaient. Les rapports pic sérique/CMI étaient respectivement de
112 ± 33 et de 35 ± 39. Pour P. aeruginosa la majorité des échecs avec évolution
vers la résistance étaient observés lorsque le rapport était ≤ 5 [27]. Ces constatations
ont conduit les auteurs à modifier la posologie de ciprofloxacine passant de
200 mg/12 h, à des doses bien supérieures 400 mg/12 h ou 400 mg/8 h).
Au total, un échec par émergence de variants résistants est particulièrement à
redouter pour certaines bactéries «à risques» : P. aeruginosa, entérobatéries,
staphylocoques et pour certains antibiotiques : bêtalactamines, fluoroquinolones,
rifampicine, fosfomycine, a. fusidique. Cela implique d'utiliser une association
d'antibiotiques (malgré ses limites d'efficacité) du moins en début du traitement et
de choisir une posologie assurant des concentrations > 5 à 10 CMI.
5. ECHEC PAR RE-ISOLEMENT DE LA BACTERIE INITIALE RESTEE
SENSIBLE
Il faut en premier lieu s'interroger sur le délai «normal» nécessaire à
l'éradication de la bactérie causale avant de considérer que l'on est face à une
situation d'échec. Dans les pneumopathies des sujets ventilés, l'éradication est
relativement précoce : 6 % des 173 bactéries responsables de l'infection pulmonaire
(isolement sur brosse de Wimberley) chez 76 malades, étaient retrouvées après
3 jours de traitement [28]. Au cours de méningites à méningocoques ou
pneumocoques, en l'absence d'immunodépression, la stérilisation des méninges se
fait vers les premières 24 à 36 heures. Dans d'autres cas le délai de stérilisation est
aux alentours de 3 jours, le délai de négativation des hémocultures à S. aureus lors
d'un traitement efficace n'est pas supérieur à 5 jours [29].
Lorsque les bactéries causales sont toujours présentes au delà d'un délai
«raisonnable» plusieurs mécanismes doivent être discutés.
5.1. PERSISTANCE DU FOYER INFECTIEUX : Présence d'un matériel étranger
C’est l'hypothèse à envisager en priorité. Le foyer infectieux peut être le foyer
initial ou une (des) localisation(s) métastatiques(s) (ou les deux...). Du fait de
l'existence d'une coque fibreuse la pénétration de l'antibiotique peut être
compromise (Tableau V).
La persistance du foyer peut être associée à des hémocultures et/ou des
prélèvements locaux stériles ou positifs au(x) même(s) micro-organisme(s) que
celui (ceux) isolé(s) initialement. Aussi un foyer abdominal persistant, le plus
souvent abdominal, explique la persistance d'hémocultures positives sous traitement
chez 19 à 63 % des malades [30]. Le drainage chirurgical ou la ponction drainage
sous contrôle de l'imagerie reste une règle intangible. La persistance du syndrome
586
Infections nosocomiales
infectieux impose la réintervention. En cas de thrombophlébite suppurée sur
cathéter, la ligature plus ou moins résection du vaisseau s'impose. Au cours d'une
endocardite, le remplacement valvulaire est parfois indispensable. L'action de
l'antibiotique peut être inactivée dans le pus du foyer infectieux [1] (Tableau V). Du
fait d'une acidose locale la CMI des aminosides peut être élevée d'un facteur 10.
Une forte concentration en calcium et en magnésium a le même effet. Les produits
de dégradations cellulaires (fragments d'ADN en particulier) inactivent les
quinolones, les aminosides et la vancomycine. L'anaérobiose réduit
considérablement le transfert des aminosides. Le pus contient de fortes quantités de
bêtalactamases inhibant les bêtalactamines. Une flore polymorphe dans l'abcès peut
contenir des bactéries sécrétrices de bêtalactamases qui inhibent les antibiotiques
non protégés. Par ailleurs, le foyer infectieux peut contenir un matériel étranger qui
perturbe l'efficacité thérapeutique de deux façons. En premier lieu les mécanismes
locaux de défense sont déprimés : inactivation des opsonines, dépression de la
réaction inflammatoire. En second lieu, l'adhésion et la persistance bactérienne sont
favorisées par la synthèse par les micro-organismes d'une substance
exopolysaccharidique (Glycocalix, «slime»). Elle forme un biofilm protecteur vis à
vis des phagocytes, des opsonisants et des antibiotiques. Il est donc parfois
impossible d'éradiquer une infection sur un matériel étranger en place. L'échec de
l'antibiothérapie est l'indication de son ablation.
TABLEAU V
Causes d'inefficacité d'une antibiothérapie liées à l'existence d'un foyer Infectieux
Mécanisme évoqué
Gêne à la diffusion par une coque de
fibrine
pH local acide
inoculum bactérien élevé (108 à 1010
bactéries/ml)
Forte concentration de bêtalactamases
Bactéries en phase de croissance
stationnaire
Commentaires
favoriser la diffusion en augmentant les
doses ou en prescrivant un antibiotique à
meilleure diffusion tissulaire
touche l'action des aminosides et de
l'imipénème
perturbe l'action de tous les antibiotiques.
Les aminosides sont moins touchés par cet
effet inoculum.
perturbe l'action des bêta-lactamines
perturbe l'action des bêta-lactamines.
5.2. ECHECS D'ORIGINE PHARMACOLOGIQUE
Au sein d'un foyer infectieux, l'obtention de taux efficaces d'antibiotiques est la
résultante des facteurs gouvernant d'éventuelles interférences médicamenteuses, la
biodisponibilité, la diffusion, la pharmacocinétique. La pharmacodynamie peut
expliquer l'échec si la relation n'est pas adéquate entre l'évolution de la
concentration d'antibiotique(s) et la vitesse d'élimination des bactéries. C'est dans
587
MAPAR 1997
ces situations, après discussion avec l'équipe de microbiologie que peuvent être
demandés certains tests spécifiques : taux sériques, taux dans d'autres liquides
biologiques (LCR, urine...) étude du pouvoir bactéricide du sérum (PBS) étude du
pouvoir bactéricide des associations (PBA), étude des CMI et des CM bactéricides
(CMB).
5.2.1. ECHECS PAR INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES
Uréido, carboxypénicillines et aminosides peuvent s'inactiver mutuellement.
L'héparine et les solutés acides réduisent l'activité de la vancomycine et des
aminosides. Ces produits doivent donc être administrés par des voies différentes. Un
médicament inducteur du métabolisme hépatique abaisse les taux sériques des
macrolides. Les diurétiques, les benzodiazépines modifient l'élimination rénale des
céphalosporines. Ceci peut expliquer certains échecs.
5.2.2. MODIFICATION DE LA BIODISPONIBILITE
Il en résulte une baisse des taux sériques. Ceci touche les produits administrés
par voie orale (échec lors du relais secondaire) ou par voie intramusculaire (état de
choc, déshydratation, vasoconstriction...).
5.2.3. MODIFICATIONS DE LA PHARMACOCINETIQUE
Chez les malades de réanimation des modifications majeures des paramètres
pharmacocinétiques sont observées, liées aux troubles de l'hydratation, aux
anomalies des protéines sanguines, aux variations de l'hématocrite, aux
modifications des clairances rénales et extrarénales des antibiotiques. Au cours de la
ventilation artificielle, le volume de distribution est fortement augmenté [31]. Chez
le brûlé, le toxicomane, en cas de mucoviscidose les clairances sont augmentées. Il
en résulte d'importantes variations individuelles et l'emploi des règles habituelles de
prescription (établies chez le volontaire sain) n'est pas adapté. Les taux d'aminosides
sont imprévisibles [31, 32] avec des demi-vies variant de 0,5 à plusieurs heures chez
des sujets à fonction rénale normale. La mesure régulière des taux sériques (pic et
vallée) est donc indispensable et peut constituer une prévention de l'échec.
5.2.4. ECHECS LIES A UNE DIFFUSION INADEQUATE
C'est une cause importante d'échec d'origine pharmacologique. Il est
indispensable de choisir les antibiotiques en fonction de leur diffusion tissulaire
prévisible (problème des aminosides ou de la vancomycine pour le traitement des
méningites). Par ailleurs même si l'antibiotique pénètre le foyer infectieux, sa
distribution globale n'est probablement pas homogène. Aussi dans les végétations
endocarditiques la pénicilline est plus concentrée en périphérie alors que la
tobramycine a une diffusion plus homogène [33].
5.2.5. ECHECS D'ORIGINE PHARMACODYNAMIQUE (BACTERICIDIE INEFFICACE)
Il s'agit, théoriquement, d'évaluer de façon combinée les interactions entre le
sérum du patient et la réponse en terme de bactéricidie et d'éradication bactérienne
de l'activité de(s) antibiotique(s). Une interprétation correcte des résultats impose de
connaître de façon simultanée les concentrations sériques de(s) l'antibiotique(s).
588
Infections nosocomiales
5.2.5.1. Pouvoir bactéricide et bactériostatique du sérum
Deux études méthodologiquement correctes ont évalué la valeur prédictive du
PBS [34, 35]. Dans un travail portant sur 29 endocardites tous les patients
présentant un PBS au pic ≥ 1/64 ou un PBS à la vallée ≥ 1/32 ont été guéris
(Tableau VI) [34]. La faible valeur prédictive négative du PBS est rapportée au
faible taux d'échecs étudiés (7 % du total des malades n'ont pas été guéris). Dans
une autre étude portant sur 48 ostéomyélites aiguës ou chroniques, des PBS à la
vallée ≥ 1/2 sont associés à une évolution favorable [35]. Ces deux études ont
l'intérêt d'avoir utilisé une technique standardisée pour la détermination du PBS
(milieu de Mueller-Hinton supplémenté en Mg++ et Ca++, dilué de moitié dans du
sérum humain normal, avec une concentration bactérienne de 5 x 10 5 bactéries/ml
pour mesurer une bactéricidie de 99,9 % après 18 h) [34, 35]. En pratique on peut
retenir qu'une valeur de 1/8 à la vallée à une très bonne valeur prédictive et qu'en
dehors de l'endocardite une valeur de PBS de 1/8 au pic est suffisante pour la
majorité des infections [34]. On peut cependant remarquer que peu d'infections ont
été étudiées en ce qui concerne la valeur du PBS et que seule l'activité dans le sérum
est évaluée. Il serait probablement utile de mesurer la bactéricidie à partir de
prélèvements locaux (LCR, urine...) mais la valeur prédictive de tels tests n'est pas
établie. En définitive il ne faut pas demander aux tests in vitro plus qu'ils ne peuvent
apporter mais la mesure du PBS, corrélée à celle des taux sériques peut aider à
l'interprétation d'un échec du traitement antibiotique.
TABLEAU VI
Valeurs prédictives des PBS au cours d'endocardites aiguës et d'ostéomyélites
(d'après Weinstein et coll ref. 34,35).
PBS
pic
vallée
endocardites
dilution du sérum
≥ 1/32
≥ 1/8
VPP
0,99
0,98
VPN
0,29
0,21
pic
vallée
ostéomyélite chronique
dilution du sérum
≥ 1/16
≥ 1/2
VPP
0,91
1
VPN
0,71
1
pic
vallée
ostéomyélite aiguë
dilution du sérum
1/2
VPP
1
VPN
0,71
VPP : valeur prédictive positive de succès pour un taux ≥ dilution présentée.
VP : valeur prédictive d'échec pour un taux ≤ dilution présentée.
589
MAPAR 1997
5.2.5.2. Bactéricidie insuffisante liée à une administration inadéquate des
antibiotiques
1. Aminosides. En raison de leur activité bactéricide concentration-dépendante et
de leur effet postantibiotique, il est justifié de rechercher un pic sérique élevé
avec ces antibiotiques. En cas de pneumopathie, des pics d'amikacine
> 28 mg/mL ou de gentamicine-tobramycine > 7 mg/L sont suivis d'un taux de
succès de 70 % contre seulement 32 % pour des valeurs de pics inférieures [36].
Par analyse multivariée, le seul facteur prédictif de succès était un rapport pic
sérique/CMI élevé chez 236 malades présentant une infection à BGN [37]. En
pratique le suivi d'un traitement par aminoside doit s'assurer de l'existence de
valeurs au pic suffisantes.
2. Bêtalactamines. Ce sont des antibiotiques à activité bactéricide tempsdépendante ce qui implique :
- de maintenir un temps de contact prolongé entre l'antibiotique et la bactérie.
- que la concentration de l'antibiotique soit ≥ CMI de la bactérie dans le sang et
le site infecté. Dans le LCR et les végétations endocarditiques, le rapport taux à
la vallée/CMI doit être ≥ 10. Chez l'homme, il existe une relation significative et
linéaire entre le temps au-dessus de la CMI entre deux injections de
cefménoxime et la rapidité d'éradication bactérienne [38]. En pratique, il est
nécessaire d'administrer les bêtalactamines à demi-vies courtes en 4 injections
ou d'utiliser une perfusion continue. Cette dernière proposition n'est pas validée
sur le plan clinique.
3. Glycopeptides. Ce sont des antibiotiques à activité bactéricide tempsdépendante. Comme pour les bêtalactamines, il est capital de maintenir des
concentrations sériques élevées jusqu'à la vallée. Des valeurs de 15 à 20 mg/L
sont actuellement considérées comme adéquates. Dans une étude chez des
nouveau-nés, des concentrations sériques proches de 20 mg/L sont celles qui
assurent le meilleur taux de guérison [39]. Les échecs lors de l'emploi de
teicoplanine sont reliés à l'emploi de concentrations trop faibles. En pratique, on
recommande une posologie permettant de maintenir des concentrations de
glycopeptides proches de 20 mg/L et jamais inférieures à 15 mg/L. Pour la
vancomycine l'emploi en perfusion à la dose de 40 à 60 mg/kg/j, précédée d'une
dose de charge de 15 mg/kg est adéquate. Pour la teicoplanine une dose de
12 mg/kg par injection semble préférable pour le traitement d'infections graves
chez les malades de réanimation.
4. Fluoroquinolones. Une étude au cours d'infections sévères (principalement des
pneumopathies) a montré que le meilleur facteur pharmacodynamique prédictif
de la guérison était le rapport «aire sous la courbe» (ASC)/CMI. Lorsqu'il est
> 125 la probabilité d'éradication bactérienne est de 82% contre 26% pour des
valeurs inférieures. Par ailleurs, le délai d'éradication est de 6,6 jours contre
32 pour les valeurs < 125 [40]. La dose de ciprofloxacine nécessaire pour obtenir
un rapport ASC/CMI optimal est beaucoup plus importante que celle
habituellement préconisée, pouvant aller jusqu'à 1200 mg/j, administrée en
590
Infections nosocomiales
3 doses de 400 mg si la clairance rénale est > 50 mL/min/1,73m 2. Cette
posologie est d'ailleurs validée dans une étude comparative avec
l'imipénème [10]. En pratique, on peut fortement suggérer des doses de 800 à
1200 mg/j de ciprofloxacine d'autant plus que les bactéries sensibles sont moins
sensibles (suspicion de P. aeruginosa par exemple).
Au total, l'optimisation posologique est un élément fort de la stratégie à suivre en
cas d'échec d'une antibiothérapie.
5.3. MECANISMES MICROBIOLOGIQUES EXPLIQUANT LA
PERSISTANCE D'UNE BACTERIE SENSIBLE
Ils sont rarement l'explication de l'échec mais doivent être pris en considération
en l'absence des causes vues ci-dessus.
5.3.1. EFFET INOCULUM
Il est bien démontré in vitro. On le définit par une élévation franche de la CMI
d'un antibiotique quand la densité bactérienne augmente. Dans une collection
suppurée on peut retrouver 109 et plus bactéries/ml de pus, concentration bien
supérieure à celle utilisée pour réaliser un antibiogramme (105). La CMI obtenue à
partir de l'antibiogramme peut donc être faussement sous évaluée et rassurante.
L'effet inoculum est variable suivant les antibiotiques (Tableau VII) et touche
surtout les bêtalactamines. Son application clinique reste hypothétique et il est en
fait bien difficile (voire impossible !) de le différencier de l'inactivation des
antibiotiques dans le pus, ou d'une mauvaise pénétration dans le foyer infecté.
TABLEAU VII
Sensibilité à l'effet inoculum de différents antibiotiques.
Groupe 1 : antibiotiques fortement
soumis à l'effet inoculum
Groupe 2 : antibiotiques moyennement
soumis à l'effet inoculum
Groupe 3 : antibiotiques peu soumis à
l'effet inoculum
céfotaxime, céfopérazone, latamoxef,
aztréonam, azlocilline, pipéracilline.
ticarcilline, ceftazidime, quinolones,
céfépime, cefpirome
imipénème, aminosides
5.3.2. TOLERANCE GENOTYPIQUE
Dans ce cas les antibiotiques ont un effet bactériostatique mais pas bactéricide
en raison d'une importante dissociation entre CMI et CMB (CMB≥ 32 x CMI). Ce
phénomène touche essentiellement les cocci, Streptococcus viridans, entérocoque,
S. aureus. Il touche les antibiotiques agissant sur la synthèse de la paroi bactérienne
(bêtalactamine, glycopeptide, fosfomycine). Des échecs cliniques patents sont
expliqués par ce phénomène de tolérance [41].
591
MAPAR 1997
5.3.3. TOLERANCE PHENOTYPIQUE
Dans de mauvaises conditions nutritionnelles, ou après une première dose de
bêtalactamines, les bactéries restent en phase de repos, ou ont une croissance lente.
Elles survivent alors à l'action bactéricide des antibiotiques agissant sur la synthèse
de la paroi et qui agissent en phase de croissance [42]. Ce phénomène a été
documenté dans des méningites et des pneumonies à pneumocoque [1]. Les
bactéries restent sensibles à l'action de l'imipénème, des aminosides, des quinolones.
5.3.4. VARIANTS METABOLIQUES
Dans l'endocardite, dans des infections sur matériel étranger les bactéries
peuvent présenter des modifications ultrastructurales et les antibiotiques deviennent
inactifs. Ces bactéries peuvent être responsables d'endocardites à hémoculture
négative ou d'échec ou de rechute.
5.4. ECHECS LIES A L'HOTE
Les mécanismes de défenses de l'hôte peuvent être fortement perturbés et influer
négativement sur la réponse au traitement : VIH, granulomatose familiale,
granulopénie... les autres causes doivent être discutées avant d'être retenues ceci
comme explications d'un échec.
6. SYNTHESE DE L'ANALYSE D'UN ECHEC ET CONCLUSION
La Figue 1 propose une conduite à tenir. Dans les premiers jours (3ème au
5
jour) les causes pharmacologiques prédominent. Dans de nombreux cas
plusieurs facteurs coopèrent à l'échec. L'analyse d'un échec repose sur des
investigations plus ou moins complexes, allant du contrôle du taux sérique et la
réalisation d'une tomodensitométrie ou d'une laparotomie exploratrice. Elle est
fondamentale pour envisager de façon adaptée un changement d'antibiotiques ou
l'ablation d'un matériel d'ostéosynthèse ce qui n'est pas sans conséquence pour le
patient.
ème
592
Infections nosocomiales
Eliminer ce qui n’est pas un échec
(veinite, maladie s/jacente, MOF,
allergie)
Persistance ou reprise du
syndrome infectieux après un
délai «raisonnable»
Antibiotique(s) adapté(s) à l’antibiogramme
OUI
NON
Posologie adéquate
Adaptation
posologique
OUI
Résistance surinfection
• Changer d’antibiotique
+ antiviraux ?
+ antifungiques ?
+ antiparasitaires ?
NON
Taux sériques adéquats
NON
OUI
Biodisponibilité ?
Pharmacocinétique ?
Diffusion ?
Prélèvement ?
Positif
Négatif
Foyer collecté ?
Corps étranger ?
(ablation drainage)
Terrain ?
Bactéricidie ?
Causes microbiologiques ?
Tolérance, inoculum
Diffusion ?
Figure 1
Analyse de l’échec d’une antibiothérapie
593
MAPAR 1997
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