Voir/Ouvrir

La toxicité des antibiotiques
1
Introduction [1, 2, 3, 4]
Les antibiotiques sont des médicaments antibactériens d'origine naturelle,
produits à partir des champignons ou des bactéries ou obtenus par synthèse ou
semi-synthèse. Ils ont en principe une toxicité sélective, c'est à dire qu'ils sont
toxiques pour les bactéries mais non pour l'organisme; ce qui malheureusement
n'est pas toujours vrai.
Contrairement à ce que l’on pourrait penser, la mise sur le marché d’un
nouvel antibiotique est rarement retardée pour un problème de toxicité ou d’effet
indésirable. Une enquête réalisée entre 1964 et 1985 dans sept laboratoires
pharmaceutiques britanniques a montré que les causes principales d’arrêt de
développement sont liées à un manque d’efficacité ou à des problèmes
pharmacocinétiques.
D’ailleurs, le nombre de patients inclus dans les études cliniques de phase I
à III, est notoirement insuffisant pour mettre en évidence de tels effets (il faut en
effet 50000 patients pour observer un effet dont l’incidence est de 0,01 % et 500
000 pour une incidence de 0,001 %). Il est donc illusoire d’espérer connaître
toute la toxicité d’un nouvel antibiotique avant sa mise sur le marché.
En 1992, la témafloxacine était retirée du marché six mois après sa
commercialisation, en raison de la survenue du « syndrome de la
témafloxacine » caractérisé par une défaillance rénale et hépatique, une
hémolyse et un trouble de la coagulation. Trois ans après, la sparfloxacine voyait
ses indications se limiter à cause d’une phototoxicité particulièrement sévère.

La toxicité des antibiotiques
2
Plus tard, la trovafloxacine, mise sur le marché en décembre 1997, était retirée
du marché en juin 1999 en raison d’hépatites cytoytiques mortelles.
Enfin, la grépafloxacine, enregistrée en novembre 1997, était retirée du
marché en octobre 1999 par la firme exploitante en raison d’un allongement de
l’espace QT à l’origine de 7 décès en Allemagne.
Plusieurs molécules antibiotiques sont donc retirées du marché pour des
effets indésirables certes souvent très grave, voire mortels, mais dont la
fréquence de survenue est de plus en plus rare. De ce fait, il est impératif de
rester vigilant et de continuer à surveiller la tolérance de ces molécules dans le
long terme.
Ce travail a donc pour but de faire la synthèse de ces effets rapportés par la
littérature pendant ces dernières années, il va nous permettre d’aborder la
discussion -toujours ouverte- sur l’intolérance des antibiotiques, ses
manifestations cliniques et ses facteurs de risques, et ce en fonction des
différents systèmes d’organe atteints.

La toxicité des antibiotiques
3
I. Rappels historiques [5, 6, 7,8]
On ne peut évoquer la découverte des antibiotiques sans cité Alexander
Flemming.
En 1929, ce chercheur anglais découvre par hasard un principe actif
capable d’inhiber la croissance bactérienne. Une de ses boites de pétri contenant
une souche de staphylococus aureus est contaminé accidentellement par un
champignon appelé Penicillium notatum. Il observe que la bactérie est absente à
l’endroit où se trouve la moisissure. Il nomme alors cette substance
« pénicilline ». Cependant cette découverte restera longtemps dans l’ombre,
Flemming ne parvenant pas à isoler l’antibiotique.
Pourtant, Flemming n’est pas le premier à avoir « inventé » la pénicilline.
En effet, en 1897, Ernest Duchesne, médecin français, soutient dans
l’indifférence générale une thèse intitulée « Contribution à l’étude de la
concurrence vitale chez les micro-organismes » Il a découvert que Penicillium
glaucum était capable d’inhiber la croissance de certains micro-organismes.
Ce n’est qu’à la fin des années 30 qu’Howard Florey, biochimiste à
l’Université d’Oxford, entreprend avec son équipe d’essayer de purifier ce qui
n’est encore qu’un réactif de laboratoire. Avec le soutient de la fondation
Rockefeller, Howard Florey et Ernst Chain entament des travaux qui les
mèneront à isoler, en 1939, une protéine aux propriétés étonnantes : la
pénicilline G. Poussés par l’urgence médicale et sanitaire engendrée par le début
de la deuxième guerre mondiale, ils adaptent rapidement cette substance afin de
l’utilisation chez l’homme.

La toxicité des antibiotiques
4
C’est ainsi que le 12 février 1941, il y a juste 66 ans, un agent de police
d’Oxford victime d’une septicémie fut le premier patient traité par la
pénicilline.
Malheureusement, l’antibiotique vient à manquer et le patient décède. En
effet, la production du principe actif est problématique.
Il faudra attendre 1942 pour que la puissance américaine et les besoins de
la guerre permettent de produire l’antibiotique à l’échelle industrielle. La
commercialisation de la pénicilline ne débutera qu’en 1944, aux Etats Unis.
L’âge d’or des antibiotiques a duré un demi-siècle. Jusqu’en 1990, la
recherche a produit un très grand nombre de nouveaux antibiotiques. Les
sulfamides avaient précédé la pénicilline, puis il y eut la streptomycine, en1947
le chloramphénicol et un an plus tard l’oxytétracycline qui furent les premiers
antibiotiques à large spectre.
Puis vinrent la polymyxine, l’érythromycine, l’isoniazide, la vancomycine,
la rifampicine, l’acide nalidixique, et bien d’autres. Au début des années
soixante, plus des trois quarts des familles d’antibiotiques d’aujourd’hui avaient
déjà un ou plusieurs représentants.
II. Définition [9]
Les antibiotiques sont des substances naturelles produites par des bactéries
du sol et certains champignons qui, à faibles concentrations, agissent sur
d’autres bactéries sans être toxique pour l’homme.
Ils peuvent aussi être obtenus par synthèse chimique totale ou partielle.

La toxicité des antibiotiques
5
Chaque antibiotique possède un mode d’action spécifique. En fonction de
leur concentration et du temps de contact avec les bactéries, ils peuvent tuer les
bactéries « effet bactéricide » ou ralentir leur croissance « effet
bactériostatique ».
III. Critères de choix d'un antibiotique
Le choix de l’antibiotique occupe une place importante dans le traitement
et la guérison de la maladie infectieuse. De ce fait, un certain nombre de critères
doit être connu par les praticiens afin de guider ce bon choix.
1. Critères bactériologiques
1.1 Détermination de la bactérie en cause [10]
Le choix d'un antibactérien suppose avant tout de connaître l'agent
infectieux causal. Malheureusement, en pratique, on doit le plus souvent décider
d'un traitement trop rapide (sans examen microbiologique préalable) pour
identifier le germe en cause ; dans ce cas, un diagnostic clinique précis permet
de présumer l'étiologie la plus probable de certaines infections communautaires.
Le diagnostic microbiologique demeure obligatoire lorsque l’infection est
sévère, le sujet est fragile (immunodéprimé...), les germes responsables sont
variés ou de sensibilité inconstante aux antibiotiques.
1.2 Détermination de la sensibilité [11]
Le choix de l'antibiotique dépend ensuite de la sensibilité de la bactérie en
cause. En effet, les différentes espèces bactériennes sont classées en trois
catégories vis-à-vis d’un antibiotique: