questions d`actualité

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« Quoi qu’il arrive j’apprends »
Marguerite Yourcenar, Les Carnets.
Le cancer de la prostate repré-
sente la 3ème cause de décès
par cancer, et la première cause de
décès chez les hommes de plus de
75 ans, et en 2000 on estime à 40
300 le nombre de nouveaux cas de
cancer de la prostate diagnosti-
qués et à 10 000 le nombre de
décès liés à cette maladie [1]. Le
pathologiste intervient dans le
diagnostic par l’interprétation des
biopsies en reconnaissant formel-
lement les foyers de carcinome
prostatique et en apportant des
arguments histo pronostiques,
dont dépendent en partie la prise
en charge thérapeutique du
patient [2].
La mise en place ces dernières
années, d’un dépistage du cancer
de la prostate par le dosage du
taux des PSA sériques, a eu
comme effet une augmentation
dramatique du nombre de biop-
sies que les pathologistes doivent
interpréter, et comme conséquen-
ce une augmentation des lésions
d’interprétation difficile comme
les foyers de néoplasie intra épi-
théliale (PIN), les foyers de cancer
minime de moins de 1mm et tou-
tes les lésions pouvant mimer un
cancer (Tableau 1).
Devant une image équivoque un
diagnostic de foyer suspect ne
permettant pas d’affirmer un can-
cer peut être avancé, soulevant à
tort plus d’inquiétude qu’un dia-
gnostic de cancer, à l’urologue et
au patient, induisant parfois à tort
une nouvelle série de biopsies.
Sous le terme de foyer suspect
sont habituellement regroupées
un certain nombre de lésions pou-
vant mimer un foyer tumoral, et
correspondant morphologique-
ment à un foyer de prolifération
micro glandulaire et parfois rap-
portées sous le terme d’ASAP
acronyme de : Atypical Small
Acinar Proliferation suspiscious but
not diagnosis of cancer. De nom-
breuses lésions bénignes comme
l’adénose (hyperplasie adénoma-
teuse atypique), l’atrophie, l’hy-
perplasie des cellules basales ou
les foyers de dysplasie ou néopla-
sie intra épithéliale prostatique de
haut grade (PINHG) peuvent être
confondues avec un foyer d’adé-
nocarcinome prostatique et abou-
tir au diagnostic de foyer suspect.
Les foyers suspects sont des
foyers pour lesquels le patholo-
giste aura éliminé formellement
un foyer tumoral malin et pour
lesquels le diagnostic de lésion
bénigne ne peut être porté avec
certitude.
II. DIAGNOSTIC D’UN FOYER
SUSPECT, UN FOYER MINIME ?
I. INTRODUCTION
N°1 Février 2004
Foyer Minime, Foyer Suspect et Néoplasies
Intra-épithéliales Prostatiques de Haut Grade.
Quelles Significations ?
Quelles Consequences ?
➢Dr Vincent Molinié - Service de Pathologie, Hôpital Foch - Suresnes
QUESTIONS
D’ACTUALITÉ
Tableau n°1 : Lésions pouvant
mimer un cancer
•Atrophie
•Hyperplasie post atrophie
•Adénose
•PIN HG
•Biopsie des Vésicules sémina-
les et des canaux éjaculateurs
intra prostatiques
•Hyperplasie adénomateuse
atypique ou adénose

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Le diagnostic de malignité repose
avant tout sur des données archi-
tecturales : aspect infiltratif de la
prolifération glandulaire, qui se
dispose de façon anarchiques
entre les glandes résiduelles, dis-
sociant le stroma musculaire, avec
un contour irrégulier, et sur des
données cytologiques : présence
de noyaux plus volumineux que
celui de la glande normale,
nucléoles volumineux dont la
taille est généralement supérieure
à 1µ [2], modifications tinctoriales
cytoplasmiques des cellules
tumorales et sur la disparition de
la couche des cellules basales
autour des acini tumoraux. Cette
disparition est appréciée le plus
souvent en technique histolo-
gique standard, ou est recherchée
après étude immunohistochi-
mique avec les anticorps dirigés
contre les cytokératines de bas
poids moléculaire (CK 903 ou
34beta E12, CK 5/6) ou avec l’an-
ticorps dirigé contre la protéine
p63 [3-7].
L’utilisation récente d’un anti-
corps dirigé contre les cellules
prostatiques tumorales comme la
p504s qui marque spécifiquement
les cellules tumorales est parfois
indispensable pour faire pencher
la balance en faveur d’une lésion
maligne [6]. Après application
d’un cocktail p63/p504s seuls les
foyers de prolifération micro
glandulaire avec disparition de la
couche des cellules basales (p63 )
et n’exprimant pas l’AMACR
(p504s -) doivent être considérés
comme des foyers suspects [7].
Les rares études publiées sur la
réalisation d’une deuxième série
de biopsies en cas d’ASAP font
état d’un taux de détection élevé
de cancer (56%) [8,9]. Il est proba-
ble que dans ces études déjà
anciennes pour lesquelles la réali-
sation d’une étude immunohisto-
chimique avec l’anticorps anti
AMACR n’a pas été faite, ces
foyers d’ASAP représentent pro-
bablement des foyers de cancer
minime.
Le terme de foyer minime a été
défini par Thorson en 1985 pour
les foyers tumoraux, mesurant
moins de 1mm [10]. Le diagnostic
de cancer de prostate sur
quelques glandes est un véritable
challenge car un grand nombre de
lésions bénignes peuvent présen-
ter le même aspect. De nombreux
pathologistes n’osent pas à tort
affirmer le diagnostic de cancer et
classent parfois ces lésions en
foyer suspect, ou pensent que de
nouvelles biopsies sont nécessai-
res, et que la présence d’un foyer
de moins de 1mm sur des biop-
sies correspond en fait à un défaut
d’échantillonnage de la tumeur.
Là encore les études immunohis-
tochimiques montrant une dispa-
rition des cellules basales et une
positivité de la p504s permettront
d’affirmer un diagnostic de mal-
ignité [6,7]. La présence d’un
foyer minime n’étant pas synony-
me de cancer de bas grade les cri-
tères habituels concernant le gra-
ding du score de Gleason s’appli-
quent.
La présence d’un foyer minime (<
1mm) a-t-elle une valeur diagnos-
tique fiable ? De nombreux clini-
ciens pensent que la présence
d’un foyer minime témoigne d’un
cancer non significatif. Les publi-
cations sur ce sujet parfois contra-
dictoires [11] montrent que la plus
part des cancers de petite taille
diagnostiqués sur biopsies cor-
respondent à des tumeurs de
volume significatif des pièces de
prostatectomies radicales, et que
le diagnostic de malignité une fois
porté sur des arguments objectifs
et confirmé par un éventuel
deuxième lecteur, les facteurs
histo pronostiques classiques (%
envahissement tumoral, score de
Gleason) peuvent être appliqués.
Les patients présentant un foyer <
1mm ont généralement des can-
cers de plus petit volume, le plus
souvent pT2, et moins agressifs
[12, 13]. Bien qu’il existe une sous
évaluation du score de Gleason
entre les biopsies et les pièces de
prostatectomie (Kappa = 0,22
pour les foyers < 1 mm et Kappa
= 0,62 pour les foyers > 5mm ; p =
0,04) [13], le score de Gleason
reste moins élevé [13].
Le diagnostic de cancer avec foyer
minime < 1mm, n’est ni lecteur, ni
préleveur dépendant, et reste un
diagnostic fiable, correspondant
généralement à un cancer de
volume significatif, qui ne néces-
site pas dès lors que deux patho-
logistes ont authentifié avec certi-
tude ce diagnostic, de nouvelles
biopsies.
Le terme de Néoplasie intra-épi-
théliale prostatique (PIN) est utili-
sé pour décrire une lésion précur-
seur du cancer prostatique carac-
IV. DÉFINITION ET CONDUITE À
TENIR DEVANT UN DIAGNOSTIC
DE NÉOPLASIE INTRA
ÉPITHÉLIALE DE HAUT GRADE.
III. CONDUITE À TENIR DEVANT
UN FOYER MINIME
N°1 Février 2004
Questions D’ACTUALITÉ
Foyer Minime, Foyer Suspect et Néoplasies
Intra-épithéliales Prostatiques de Haut Grade.
Quelles Significations ? Quelles Conséquences ?

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N°1 Février 2004
Questions D’ACTUALITÉ
Foyer Minime, Foyer Suspect et Néoplasies
Intra-épithéliales Prostatiques de Haut Grade.
Quelles Significations ? Quelles Conséquences ?
Figure 1 : Foyer minime d’adénocarcinome prostatique score de Gleason 6(3+3). Intérêt du cocktail d’anticorps anti p63 / p504s mon-
trant la disparition des cellules basales et le marquage des cellules suspectes avec p504s. A droite persistance d’un marquage des
noyaux des cellules basales des glandes normales avec p63.
Figure 2 : Foyer suspect : présence de 3 glandes bordées d’une seule assise de cellules. Intérêt du cocktail d’anticorps anti p63 / p504s
montrant la disparition des cellules basales et le marquage des cellules suspectes avec p504s. Diagnostic final : Carcinome prostatique
score 6(3+3).
Figure 3 : Foyer suspect : glandes dilatées tortueuses atrophie ? Carcinome prostatique ? Intérêt du cocktail d’anticorps anti p63 /
p504s montrant la persistance des cellules basales au niveau des glandes normales et le marquage des glandes tumorales avec p504s

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térisée par une prolifération des
cellules épithéliales bordant les
canaux et les acini prostatiques,
présentant des anomalies cytonu-
cléaires, comparables à celles obs-
ervées dans les cellules des carci-
nomes prostatiques, mais ayant
conservés une architecture nor-
male [14, 15]. Ces lésions ont été
décrites initialement en 1986 par
Mac Neal et Bostwick sous le
terme de dysplasie intracanalaire
[16]. Le terme de PIN proposé par
Bostwick et Brawer a progressive-
ment remplacé le terme de
dysplasie intracanalaire [17] et a
été subdivisé en : PIN de bas
grade (PINBG), et PIN de haut
grade (PINHG), qui seules doi-
vent être signalées sur les compte
rendus histologiques des prélève-
ments biopsiques [14].
Il est actuellement admis que les
PINHG et le cancer invasif parta-
gent plusieurs caractéristiques
histopathologiques, morphomé-
triques et biologiques : augmen-
tation de l’apoptose (bcl-2, p27),
des facteurs de croissance cellu-
laire (growth factor b, fibroblast
growth factor, c-met, insulinlike
growth factors…), hyper expres-
sion de p 53, méthylation GSTP1,
modification des protéines kina-
ses, perte de l’expression de la b 4
intégrine, expression de KAI 1, et
génétiques : délétion 8p, gain
chromosomiques 10, 12 [17], et
même hyper expression de l’a-
methyl CoA racemase [7]. La fré-
quence des lésions de HG-PIN
retrouvées sur les biopsies prosta-
tiques varie dans la littérature de
0,5 à 23% en fonction de la popu-
lation étudiée (population géné-
rale versus population urolo-
gique), des critères histologiques
retenus, de la qualité des tech-
niques (épaisseur de coupe, colo-
rations) et du grades retenus [15].
En Europe les pays scandinaves
semblent avoir une prévalence
plus faible (3,4%), que les pays
du sud de l’Europe (3,75 à 15%)
[18]. En Asie l’incidence semble
également être moins élevée
qu’aux Etats-Unis [18].
L’importance clinique de la mise
en évidence de lésions de PINHG
isolées sur des biopsies prosta-
tiques est basée sur le risque élevé
de cancer invasif associé présent
dans la glande prostatique, dans
22 à 100% des cas, le plus souvent
à proximité des foyers de PIN [14,
15, 18]. Ce risque est d’autant plus
élevé que la lésion est de haut
grade, qu’il existe une suspicion
clinique (toucher rectal anormal)
ou biologique (élévation PSA), ou
que l’âge est élevé. Les PIN HG
n’élèvent pas le taux des PSA, ne
modifient pas le toucher rectal, ni
l’écho structure de la prostate. La
présence d’un taux suspect de
PSA, associé à des lésions de
PINHG isolées sont liés à la pré-
sence d’un cancer associé non
identifié par la première série de
biopsies [18]. Une nouvelle série
de biopsie en sextant est recom-
mandée dans les trois à six mois,
sans nouveau dosage des PSA
[18], associée à des biopsies diri-
gées sur la région ou il existait des
lésions de PINHG ou sur une
zone hypo-échogène. Dans 60 à
65% des cas, le cancer est mis en
évidence du même côté que les
foyers de PINHG isolées [14, 15,
18]. L’incidence des cancers mis
en évidence sur une deuxième
série de biopsie varie de 2,3% à
24% [19] et la majorité des cancers
sont diagnostiqués dès la deuxiè-
me série de biopsies [20]. La pré-
sence de PINHG isolée ne doit
pas dicter la décision thérapeu-
tique et en aucun cas un traite-
ment radical ne peut être envisagé
en cas de diagnostic de PINHG
isolée.
Le dépistage de masse du cancer
de la prostate a modifié la lecture
des biopsies prostatiques. Le
pathologiste est actuellement
confronté à une interprétation
d’anomalies complexes pouvant
aboutir à une incertitude diagnos-
tique. L’utilisation raisonnée des
nouveaux anticorps comme les
marqueurs spécifiques des cellu-
les tumorales (p504s) et des cellu-
les basales (CK5/6, CK 903, p63)
permet de diminuer ces incertitu-
des. Une fois le diagnostic de can-
cer posé sur des arguments histo-
logiques formels, associés à une
positivité de l’AMACR, et une
disparition complète des cellules
basales, même en cas de foyer
minime de moins de 1mm il n’est
pas nécessaire d’effectuer de nou-
velles biopsies et les critères histo
pronostiques classiques peuvent
s’appliquer (données cliniques,
taux des PSA, % d’envahissement
tumoral, nombre de biopsies posi-
tives, bilatéralité, score de
Gleason ….) pour permettre une
prise en charge thérapeutique
adaptée du patient. Une deuxiè-
me lecture, actuellement non
prise en compte dans la nomen-
clature des actes médicaux peut
être proposée. Dans un certain
nombre de cas un diagnostic de
lésion suspecte (ASAP) ou de
PINHG isolée peut être proposé,
et une nouvelle série de biopsies
être envisagée ◆
V. CONCLUSION
N°1 Février 2004
Questions D’ACTUALITÉ
Foyer Minime, Foyer Suspect et Néoplasies
Intra-épithéliales Prostatiques de Haut Grade.
Quelles Significations ? Quelles Conséquences ?

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RÉFÉRENCES
N°1 Février 2004
Questions D’ACTUALITÉ
Foyer Minime, Foyer Suspect et Néoplasies
Intra-épithéliales Prostatiques de Haut Grade.
Quelles Significations ? Quelles Conséquences ?
➟ L’utilisation d’un anticorps dirigé contre les cellules prostatiques tumorales comme la p504s qui
marque spécifiquement les cellules tumorales doit faire pencher la balance en faveur d’une lésion
maligne. Après application d’un cocktail p63/p504s seuls les foyers de prolifération micro glandulai-
re avec disparition de la couche des cellules basales (p63 -) et n’exprimant pas l’AMACR (p504s -)
doivent être considérés comme des foyers suspects.
➟ Le diagnostic de cancer avec foyer minime < 1mm, n’est ni lecteur, ni préleveur dépendant, et reste
un diagnostic fiable, correspondant généralement à un cancer de volume significatif, qui ne nécessi-
te pas dès lors que deux pathologistes ont authentifié avec certitude ce diagnostic, de nouvelles biop-
sies.
➟ Les PIN HG n’élèvent pas le taux des PSA, ne modifient pas le toucher rectal, ni l’écho structure de
la prostate. La présence d’un taux suspect de PSA, associé à des lésions de PINHG isolées est liée à la
présence d’un cancer associé non identifié par la première série de biopsies. En cas de PINHG isolée
une nouvelle série de biopsies en sextant sans nouveau dosage des PSA, associée à des biopsies diri-
gées sur la région ou il existait des lésions de PINHG ou sur une zone hypo-échogène est recom-
mandée dans un délai de trois à six mois.
Ce Qu’il Faut Retenir