Inflammation cutanée et borréliose de Lyme

ÉCOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ
EA 4438 Physiopathologie et médecine translationnelle
Groupe borréliose de Lyme
THÈSE présentée par :
Frédéric SCHRAMM
soutenue le : 29 mars 2012
pour obtenir le grade de : Docteur de l’université de Strasbourg
Discipline/ Spécialité : Vie et Santé / Aspects cellulaires et moléculaires de
la biologie
Inflammation cutanée et borréliose de
Lyme
– étude in vitro des interactions entre les
cellules résidentes de la peau et Borrelia –
THÈSE dirigée par :
BOULANGER-CHICOIS Nathalie Docteur, Université de Strasbourg
JAULHAC Benoît Professeur, Université de Strasbourg
RAPPORTEURS :
LOZNIEWSKI Alain Professeur, Faculté de Médecine de Nancy
GUEIRARD Pascale Docteur, Institut Pasteur de Paris
AUTRES MEMBRES DU JURY :
LIPSKER Dan Professeur, Université de Strasbourg
BOYE Thierry Docteur, Hôpital d'instruction des armées, Toulon
UNIVERSITÉ DE STRASBOURG

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REMERCIEMENTS
À Madame le Docteur Nathalie Boulanger et Monsieur le Professeur Benoît Jaulhac. Je vous
remercie d’avoir dirigé ce travail de thèse.
Aux membres du jury, Monsieur le Professeur Professeur Alain Lozniewski, Madame le
Docteur Pascale Gueirard, Monsieur le Professeur Dan Lipsker, Monsieur le Docteur Thierry
Boye. Je vous remercie d’avoir accepté d’évaluer la qualité scientifique de ce travail.
Je tiens également à remercier Cathy Barthel, Élodie Colin, Chantal Deléna, Aurélie Kern,
Sylvie de Martino et Claire Marchal. Merci pour votre gentillesse, votre disponibilité et toute
l’aide que vous m’avez apportée durant de ce travail.
À mes parents et grands-parents qui m’ont soutenu tout au long de mes études.
À toute ma famille.
À Gaëlle, Thomas et Valentine, avec tout mon amour.

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ACA : acrodermatite chronique atrophiante
ADN : acide désoxyribonucléique
ARN : acide ribonucléique
BCR : B cell receptor
Bgp : Borrelia gag binding protein
Bip : B-cell inhibitory protein
Bmp : Borrelia membrane protein
BSK : Barbou – Stoenner – Kelly
CD : cluster de différenciation
CFHRs : complement factor H-related proteins
CLA : cutaneous lymphocyte-associated antigen
CMH : complexe majeur d’histocompatibilité
CPA : cellule présentatrice d’antigène
CRASP : complement regulator-acquiring surface protein
CSF : colony stimulating factor
Dbp : decorin binding protein
DC-SIGN : dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-
3-grabbing non-integrin
ELAM-1 : endothelial leukocyte adhesion molecule 1
Erp : OspE-F related lipoprotein
FGF : fibroblast growth factor
Fnbp : fibronectin binding protein
GAG : glycosaminoglycane
GM-CSF : granulocyte/macrophage colony-stimulating factor
hBD : human β-defensin
ICAM-1 : intercellular adhesion molecule 1
IFN : interféron
IL : interleukine
Irac : Ixodes ricinus salivary anticomplement protein
IRIS : Ixodes ricinus immunosuppressor
Ir-LBP : Ixodes ricinus leukotriene B4-binding protein
IRS-2 : Ixodes ricinus serpin-2
Isac : Ixodes scapularis salivary anticomplement protein
KGF : keratinocyte growth factor
LFA-1 : lymphocyte function-associated antigen 1
LIPER : lipocalin from Ixodes persulcatus
LIR : lipocalin from Ixodes ricinus
LPS : lipopolysaccharide
MCP-1 : monocyte chemoattractant protein 1
MFAP : microfibril-associated glycoprotein
MMP : matrix metalloprotease
MSCRAMMs : microbial surface components recognising
adhesive matrix molecules
Msp : major surface protein
MyD88 : myeloid differentiation primary response gene 88
NK : natural killer cell
NKT : natural killer T lymphocyte
NLR : nucleotide-binding domain and leucine- rich repeat-
containing molecule
NOD : nucleotide oligomerization domain
Oms66 : outer membrane-spanning 66-kDa protein
Osp : outer surface protein
PAI : plasminogen activator inhibitor
PAMPs : pathogen associated molecular patterns
PBMCs : peripheral blood mononuclear cells
PBS : phosphate buffered saline
PCR : polymerase chain reaction
PRR : pattern recognition receptor
RFLP : restriction length fragment polymorphism
RST : ribosomal spacer type
Salp : salivary protein
Serpin : serin protease inhibitor
Sfbp : streptococcal fibronectin binding protein
STARI : southern tick-associated rash illness
TBE virus : tick-borne encephalitis virus
TGF : transforming growth factor
TIMP : tissue inhibitors of metalloproteases
TLR : Toll-like receptor
TNF : tumor necrosis factor
tPA : tissue-type plasminogen activator
Tpr : Treponema pallidum repeat
TROSPA : tick receptor for OspA
uPA : urokinase-type plasminogen activator
VEGF : vascular endothelial growth factor
VlseE : VMP (vesicular membrane protein)-like sequence E
LISTE DES ABRÉVIATIONS

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TABLE DES MATIÈRES
INTRODUCTION 8
I L A PEAU : SA STRUCTURE ET SES PRINCIPALES COMPOSANTES 8
A L’ ÉPIDERME ET LES KÉRATINOCYTES 10
B L A JONCTION DERMO - ÉPIDERMIQUE 14
C L E DERME : FIBROBLASTES ET MATRICE EXTRACELLULAIRE 15
1 Les fibroblastes 17
2 La matrice extracellulaire 21
Composants principaux de la matrice extracellulaire 23
Les enzymes protéolytiques : métalloprotéases et sérine-protéases 25
D L ES DÉFENSES IMMUNITAIRES DE LA PEAU 27
1 La réponse immunitaire innée 27
La cascade du complément 29
Les peptides antimicrobiens 30
Activation de la composante cellulaire de l’immunité innée 31
2 La réponse immunitaire adaptative 35
II B ORRÉLIOSE DE L YME : ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET CLINIQUES 37
A H ISTORIQUE 37
B ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA BORRÉLIOSE DE L YME 40
C M ANIFESTATIONS CLINIQUES 41
1 Aspects cliniques principaux et histoire naturelle de la maladie 41
2 Manifestations cutanées de la borréliose de Lyme 49
L’érythème migrant 49
Le lymphocytome borrélien 51
L’acrodermatite chronique atrophiante 52
III B ORRÉLIOSE DE L YME : LE VECTEUR , LA BACTÉRIE ET SA TRANSMISSION 56
A B IOLOGIE DES TIQUES 56

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1 Généralités 56
Taxonomie 56
Anatomie 56
Cycle de développement 58
Biotope et répartition géographique des espèces vectrices de la borréliose de Lyme 62
2 La salive de tique 65
Activité anti-hémostatique 65
Activité anti-inflammatoire de la salive et modulation de la réponse immunitaire innée 66
Effet sur la réponse immunitaire adaptative 70
B B IOLOGIE DES B ORRELIA 75
Taxonomie et répartition géographique 75
Structure et organisation génomique de la bactérie 78
C T RANSMISSION DE B ORRELIA 80
1 Dynamique de la transmission 81
Évolution topographique et dynamique de Borrelia chez le vecteur 81
Délai de transmission du vecteur à l’hôte 82
2 Bases moléculaires de la transmission 83
Situation avant la prise du repas sanguin 83
Modifications moléculaires engendrées par le gorgement 84
Initiation de l’infection chez l’hôte vertébré 85
L’histoire du vaccin 86
IV I NTERACTION DE B ORRELIA AVEC LA PEAU ET SON SYSTÈME IMMUNITAIRE 88
1 Interaction de Borrelia avec la matrice extracellulaire 88
Les adhésines de Borrelia 88
Borrelia et destruction de la matrice extracellulaire 91
2 Initiation de la réponse immunitaire par Borrelia 93
Interaction de Borrelia avec les TLRs 94
Interaction de Borrelia avec les autres PRRs 96
Activation des réponses immunitaires spécifiques 97
3 Mécanismes d’échappement de Borrelia à la réponse immunitaire 101