RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT AmoxiclavApotex® 500 mg/125 mg comprimés pelliculés AmoxiclavApotex® 875 mg/125 mg comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE AmoxiclavApotex 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient du trihydrate d'amoxicilline équivalant à 500 mg d'amoxicilline avec du clavulanate de potassium équivalant à 125 mg d'acide clavulanique. AmoxiclavApotex 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient du trihydrate d'amoxicilline équivalant à 875 mg d'amoxicilline avec du clavulanate de potassium équivalant à 125 mg d'acide clavulanique. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Les comprimés d'AmoxiclavApotex 500 mg/125 mg sont des comprimés pelliculés blancs, ovales, marqués de la mention « A » sur un côté et « 64 » sur l'autre côté. Les comprimés d'AmoxiclavApotex 875 mg/125 mg sont des comprimés pelliculés blancs, en forme de capsule, marqués de la mention « A » sur un côté et comportant une barre de cassure entre un « 6 » et un « 5 » marqués sur l'autre côté. La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques L'AmoxiclavApotex est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) : • • • • • • • • Sinusite bactérienne aiguë (correctement diagnostiquée) Otite moyenne aiguë Exacerbations aiguës d'une bronchite chronique (correctement diagnostiquées) Pneumonie extrahospitalière Cystite Pyélonéphrite Infections de la peau et des tissus mous, en particulier cellulite, morsures d'animaux, abcès dentaire grave avec propagation d'une cellulite Infections des os et des articulations, en particulier ostéomyélite. Il convient d’être attentif aux instructions officielles relatives à l’utilisation adéquate des agents antibactériens. 4.2 Posologie et mode d’administration Les doses exprimées correspondent toujours à la teneur en amoxicilline/acide clavulanique, sauf quand les doses sont indiquées pour un composant individuel. La dose d'AmoxiclavApotex qui est sélectionnée pour traiter une infection individuelle doit tenir compte : • Des agents pathogènes attendus et de leur sensibilité probable aux agents antibactériens (voir rubrique 4.4) • De la gravité et du site de l'infection • De l'âge, du poids et de la fonction rénale du patient comme il est indiqué ci-dessous. L'emploi d'autres présentations d'amoxicilline/acide clavulanique (par exemple celles qui apportent des doses plus élevées d'amoxicilline et/ou différents rapports amoxicilline/acide clavulanique) doit être envisagé en fonction des besoins (voir rubriques 4.4 et 5.1). Comprimés 500 mg /125 mg : Pour les adultes et les enfants pesant ≥ 40 kg, cette formulation d’amoxicilline/acide clavulanique fournit une dose quotidienne totale de 1500 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique, si on l’administre selon les recommandations mentionnées ci-dessous. Pour les enfants pesant < 40 kg, cette formulation d’amoxicilline/acide clavulanique fournit une dose quotidienne maximale de 2400 mg d’amoxicilline/600 mg d’acide clavulanique, si on l’administre selon les recommandations mentionnées ci-dessous. Si l’on estime qu’une dose quotidienne plus élevée d’amoxicilline est nécessaire, il est recommandé d’utiliser une autre préparation d’amoxicilline/acide clavulanique afin d’éviter l’administration de doses quotidiennes inutilement élevées d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Comprimés 875 mg / 125 mg : Pour l’adulte et l’enfant ≥ 40 kg, cette formulation d’AmoxiclavApotex fournit une dose quotidienne totale de 1750 mg d’amoxicilline/250 mg d’acide clavulanique en deux prises quotidiennes et 2625 mg d’amoxicilline/375 mg d’acide clavulanique en trois prises quotidiennes, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Pour l’enfant de < de 40 kg, cette formulation d’AmoxiclavApotex fournit une dose quotidienne totale de 1000-2800 mg d’amoxicilline/143-400 mg d’acide clavulanique, lorsqu’elle est administrée conformément aux recommandations ci-dessous. Si une dose quotidienne supérieure d’amoxicilline est jugée nécessaire, il est recommandé de choisir une autre formulation d’amoxicilline/acide clavulanique afin d’éviter l’administration inutile de fortes doses quotidiennes d’acide clavulanique (voir rubriques 4.4 et 5.1). La durée du traitement doit être déterminée par la réponse du patient. Certaines infections (par exemple l'ostéomyélite) nécessitent des périodes de traitement plus longues. Le traitement ne doit pas dépasser 14 jours sans réévaluation (voir rubrique 4.4 concernant le traitement prolongé). Comprimés 500 mg/125 mg : Adultes et enfants ≥ 40 kg Une dose de 500 mg/125 mg prise trois fois par jour. Enfants < 40 kg 20 mg/5 mg/kg/jour à 60 mg/15 mg/kg/jour administrés en trois doses fractionnées. Les enfants peuvent être traités avec de l’amoxicilline/acide clavulanique en comprimés, en suspensions ou en sachets pédiatriques. Les enfants jusqu’à 6 ans seront traités de préférence avec de l’amoxicilline/acide clavulanique en suspension ou en sachets pédiatriques. On ne dispose pas de données cliniques concernant les doses de formulations 4:1 d'amoxicilline/acide clavulanique supérieures à 40 mg/ 10 mg/kg par jour chez les enfants de moins de 2 ans. Personnes âgées Aucun ajustement de la dose n'est jugé nécessaire. Insuffisance rénale Les ajustements de la dose sont basés sur le niveau maximum recommandé d'amoxicilline. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est supérieure à 30 ml/min. Adultes et enfants > 40 kg Clcr : 10-30 ml/min Clcr < 10 ml/min Hémodialyse Enfants < 40 kg Clcr : 10-30 ml/min Clcr < 10 ml/min Hémodialyse 500 mg/125 mg deux fois par jour 500 mg/125 mg une fois par jour 500 mg/125 mg toutes les 24 heures, plus 500 mg/125 mg durant la dialyse, à répéter à la fin de la dialyse (les concentrations sériques d'amoxicilline ainsi que d'acide clavulanique étant diminuées) 15 mg/3,75 mg/kg deux fois par jour (maximum 500 mg/125 mg deux fois par jour) 15 mg/3,75 mg/kg en une seule dose journalière (maximum 500 mg/125 mg) 15 mg/3,75 mg/kg par jour une fois par jour. Avant l'hémodialyse 15 mg/3,75 mg/kg. Pour restaurer les niveaux de médicament circulant, il faut administrer 15 mg/3,75 mg par kg après l'hémodialyse. Comprimés 875 mg/125 mg : Adultes et enfants ≥ 40 kg Doses recommandées : • Dose standard : (pour toutes les indications) 875 mg/125 mg deux fois par jour. • Dose plus élevée – (en particulier pour les infections comme l'otite moyenne, la sinusite, les infections de l'appareil respiratoire inférieur et les infections de l'appareil urinaire) : 875 mg/125 mg trois fois par jour. Enfants < 40 kg Les enfants peuvent être traités avec de l’amoxicilline/acide clavulanique en comprimés, en suspensions ou en sachets pédiatriques. Doses recommandées : • 25 mg/3,6 mg/kg/jour à 45 mg/6,4 mg/kg/jour administrés en deux doses fractionnées. • On peut envisager d'administrer jusqu'à 70 mg/10 mg/kg/jour en deux doses fractionnées pour certaines infections (comme l'otite moyenne, la sinusite et les infections de l'appareil respiratoire inférieur) On ne dispose pas de données cliniques pour les formulations 7:1 d'amoxicilline/acide clavulanique concernant les doses supérieures à 45 mg/ 6,4 mg/kg par jour chez les enfants de moins de 2 ans. Il n'existe pas de données cliniques pour les formulations 7:1 d'amoxicilline/acide clavulanique pour les patients âgés de moins de 2 mois. Il est donc impossible de recommander des posologies pour cette population. Personnes âgées Aucun ajustement de la dose n'est jugé nécessaire. Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est supérieure à 30 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l'utilisation de présentations d'amoxicilline/acide clavulanique ayant un rapport amoxicilline/acide clavulanique de 7:1 n'est pas recommandée, par conséquent il n'y a pas de recommandations concernant les ajustements de la dose. Insuffisance hépatique Sélectionner la dose avec prudence et contrôler la fonction hépatique à intervalles réguliers (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d’administration L'AmoxiclavApotex s'administre par voie orale. Administrer en début de repas pour minimiser le risque d'intolérance gastro-intestinale et optimiser l'absorption de l'amoxicilline/acide clavulanique. Le traitement peut être débuté par voie parentérale selon le RCP de la formulation IV et poursuivi avec une formulation pour administration orale. 4.3 Contre-indications • • • 4.4 Hypersensibilité aux substances actives, à l'une des pénicillines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère (par exemple anaphylaxie) à une autre bêtalactamine (par exemple céphalosporine, carbapénème ou monobactame). Antécédents d'ictère/insuffisance hépatique dû/due à l'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubrique 4.8). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Avant d'instituer un traitement avec l'amoxicilline/acide clavulanique, il faut prendre soin de se renseigner pour établir si le patient n'a pas subi auparavant des réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres bêtalactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8). Des réactions d'hypersensibilité graves et occasionnellement fatales (anaphylactoïdes) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec une pénicilline. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez des sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité aux pénicillines et chez des sujets atopiques. Si une réaction allergique se produit, il faut interrompre le traitement avec l'amoxicilline/acide clavulanique et instituer un traitement approprié à la place. Si l'on établit qu'une infection est due à un/des organisme(s) sensible(s) à l'amoxicilline, il faut envisager de passer de l'amoxicilline/acide clavulanique à l'amoxicilline conformément aux instructions officielles. Cette présentation d'AmoxiclavApotex ne doit pas être utilisée quand il existe un risque élevé de sensibilité réduite ou de résistance des pathogènes présumés aux bêtalactamines, dont la médiation n'est pas assurée par des bêtalactamases sensibles à une inhibition par l'acide clavulanique. Il ne faut pas utiliser cette présentation pour traiter S. pneumoniae si l'organisme est résistant à la pénicilline. Des convulsions peuvent se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez ceux qui reçoivent des doses élevées (voir rubrique 4.8). L'amoxicilline/acide clavulanique est à proscrire si l'on suspecte une mononucléose infectieuse, car l'apparition d'une éruption morbilliforme a été associée avec cette affection suite à l'utilisation de l'amoxicilline. L'utilisation concomitante d'allopurinol durant le traitement avec l'amoxicilline peut augmenter la probabilité de réactions cutanées allergiques. Une utilisation prolongée peut occasionnellement entraîner une prolifération d'organismes non sensibles. L'apparition, au moment de l'institution du traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, peut être un symptôme de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). Cette réaction nécessite l'interruption du traitement avec l'AmoxiclavApotex et constitue une contre-indication à toute administration ultérieure d'amoxicilline. L'amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Des événements hépatiques ont été rapportés essentiellement chez des patients de sexe masculin et des patients âgés et peuvent être associés à un traitement prolongé. Ces événements ont été très rarement rapportés chez des enfants. Dans toutes les populations, les signes et symptômes apparaissent habituellement durant ou peu après le traitement, mais dans certains cas, ils peuvent ne devenir apparents que quelques semaines après la fin du traitement. Ils sont généralement réversibles. Les événements hépatiques peuvent être sévères et, dans des circonstances extrêmement rares, des décès ont été rapportés. Ceux-ci se sont presque toujours produits chez des patients présentant une maladie sous-jacente grave ou prenant des médicaments concomitants connus pour leur potentiel à produire des effets hépatiques (voir rubrique 4.8). Une colite associée aux antibiotiques a été rapportée avec presque tous les agents antibactériens y compris l'amoxicilline, et sa gravité peut varier d'une colite légère à une colite mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée durant ou après l'administration de tout antibiotique. Si une colite associée aux antibiotiques apparaît, il faut interrompre immédiatement l'administration d'AmoxiclavApotex, consulter un médecin et instituer un traitement approprié. Les médicaments anti-péristaltiques sont contre-indiqués dans cette situation. Durant un traitement prolongé, il est conseillé d'évaluer périodiquement les fonctions des systèmes organiques, y compris les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. Un allongement du temps de prothrombine a été rapporté dans de rares cas chez des patients recevant de l'amoxicilline/acide clavulanique. Il faut entreprendre une surveillance appropriée quand des anticoagulants sont prescrits en concomitance. Il pourra être nécessaire d'ajuster la dose d'anticoagulants oraux pour maintenir le niveau désiré d'anticoagulation (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il faudra ajuster la dose en fonction du degré d'insuffisance (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une réduction de la production d'urine, une cristallurie a été observée dans de très rares cas, essentiellement avec un traitement parentéral. Durant l'administration de doses élevées d'amoxicilline, il est conseillé de maintenir un apport liquidien et une production d'urine adéquats pour réduire le risque de développement d'une cristallurie liée à l'amoxicilline. Chez les patients porteurs de cathéters vésicaux, il faut vérifier régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.9). Durant le traitement avec l'amoxicilline, il faut utiliser des méthodes enzymatiques basées sur la glucose-oxydase pour toutes les analyses visant à détecter la présence de glucose dans l'urine, car les méthodes non enzymatiques peuvent produire des résultats faux positifs. La présence d'acide clavulanique dans AmoxiclavApotex peut entraîner une fixation non spécifique de l'IgG et de l'albumine par les membranes des érythrocytes, en produisant un résultat faux positif au test de Coombs. On a rapporté l'obtention de résultats positifs à des tests pour lesquels on a utilisé le test EIA Platelia Aspergillus de Bio-Rad Laboratories chez des patients recevant l'amoxicilline/acide clavulanique, qui se sont ensuite avérés exempts d'infection par Aspergillus. Des réactions croisées avec des polysaccharides et polyfuranoses non liés à Aspergillus ont été rapportées avec le test EIA Platelia Aspergillus de Bio-Rad Laboratories. Par conséquent, quand on obtient des résultats positifs à des tests chez des patients recevant l'amoxicilline/acide clavulanique, ces résultats doivent être interprétés avec prudence et confirmés par d'autres méthodes de diagnostic. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Anticoagulants oraux Les anticoagulants oraux et les antibiotiques de la classe des pénicillines ont été largement utilisés en pratique sans qu'une interaction ne soit rapportée. Toutefois, la littérature rapporte des cas d'augmentation du rapport international normalisé chez des patients maintenus sous traitement avec l'acénocoumarol ou la warfarine et auxquels on a prescrit un traitement avec l'amoxicilline. Si une co-administration est nécessaire, le temps de prothrombine ou le rapport international normalisé doit être soigneusement surveillé en cas d'addition ou de retrait de l'amoxicilline. En outre, il sera peut-être nécessaire d'ajuster la dose d'anticoagulants oraux (voir rubriques 4.4 et 4.8). Méthotrexate Les pénicillines peuvent réduire l'excrétion du méthotrexate, en créant un risque d'augmentation de la toxicité. Probénécide L'utilisation concomitante de probénécide n'est pas recommandée. Le probénécide diminue la sécrétion rénale tubulaire de l'amoxicilline. L'utilisation concomitante de probénécide peut causer une augmentation et une prolongation des niveaux sanguins d'amoxicilline, mais pas d'acide clavulanique. Mycophénolate mofetil Des diminutions d’environ 50% des concentrations de MPA pré-dose (résiduelles) ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par amoxicilline – acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l’utilisation continue de l’amoxicilline – acide clavulanique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie du mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peu après l’arrêt du traitement antibiotique. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les données limitées sur l'utilisation de l'amoxicilline/acide clavulanique durant la grossesse n'indiquent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Dans une seule étude chez des femmes ayant subi une rupture prématurée de l'enveloppe fœtale avant l'accouchement, on a rapporté qu'un traitement prophylactique avec l'amoxicilline/acide clavulanique peut être associé à une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante du nouveau-né. L'utilisation pendant la grossesse est à éviter, à moins qu'elle ne soit jugée essentielle par le médecin. Allaitement Les deux substances sont excrétées dans le lait maternel (on ne connaît pas les effets de l'acide clavulanique sur le nourrisson). Par conséquent, une diarrhée et une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson, pouvant nécessiter une interruption de l'allaitement. L'amoxicilline/acide clavulanique ne doit être utilisé durant l'allaitement qu'après la conduite d'une évaluation bénéfice/risque par le médecin responsable. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, des effets indésirables peuvent apparaître (par exemple réactions allergiques, sensation vertigineuse, convulsions), lesquels peuvent influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diarrhée, les nausées et les vomissements. Les effets indésirables déterminés à partir d'études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché pour l'amoxicilline/acide clavulanique sont présentés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. La classification des effets indésirables repose sur les groupes de fréquence suivants : Très fréquent (>1/10) Fréquent (>1/100 à <1/10) Peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) Rare (>1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose mucocutanée Fréquent Prolifération d'organismes non sensibles Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie réversible (y compris Rare neutropénie) Thrombocytopénie Rare Agranulocytose réversible Fréquence indéterminée Anémie hémolytique Fréquence indéterminée Allongement du temps de saignement et du Fréquence indéterminée temps de prothrombine1 Affections du système immunitaire10 Œdème de Quincke Fréquence indéterminée Anaphylaxie Fréquence indéterminée Maladie sérique Fréquence indéterminée Vascularite d’hypersensibilité Fréquence indéterminée Syndrome de Kounis Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Etourdissements Peu fréquent Céphalées Peu fréquent Hyperactivité réversible Fréquence indéterminée Convulsions3 Fréquence indéterminée Méningite aseptique Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent Nausée3 Fréquent Vomissements Fréquent Indigestions Peu fréquent Colite associée aux antibiotiques4 Fréquence indéterminée Glossophytie Fréquence indéterminée Affections hépatobiliaires Elévation des taux d’ASAT et/ou d’ALAT5 Peu fréquent Hépatite6 Fréquence indéterminée Ictère cholestatique6 Fréquence indéterminée Affections de la peau et du tissu sous-cutané7 Eruption Peu fréquent Prurit Peu fréquent Urticaire Peu fréquent Erythème multiforme Rare Syndrome de Stevens-Johnson Fréquence indéterminée Epidermolyse bulleuse toxique Fréquence indéterminée Dermatite exfoliative bulleuse Fréquence indéterminée Pustulose exanthématique aiguë généralisée Fréquence indéterminée (PEAG) Affections du rein et des voies urinaires Néphrite interstitielle Fréquence indéterminée Cristallurie8 Fréquence indéterminée 1 Voir rubrique 4.4 2 Voir rubrique 4.4 3 Les nausées sont le plus souvent associées à des doses orales élevées. Si des réactions gastrointestinales apparaissent, elles peuvent être réduites par la prise de l'amoxicilline/acide clavulanique en début de repas. 4 Y compris colite pseudomembraneuse et colite hémorragique (voir rubrique 4.4) 5 Une élévation modérée de l'ASAT et/ou de l'ALAT a été notée chez des patients traités avec des antibiotiques de la classe des bêtalactamines, mais l'importance de ces observations est indéterminée. 6 Ces événements ont été notés avec d'autres pénicillines et céphalosporines (voir rubrique 4.4). 7 Si une réaction sous forme de dermatite d'hypersensibilité apparaît, il faut interrompre le traitement (voir rubrique 4.4) 8 Voir rubrique 4.9 9 Voir rubrique 4.4 10 Voir rubriques 4.3 et 4.4 Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet:http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Symptômes et signes de surdosage Des symptômes gastro-intestinaux et une perturbation de l'équilibre des liquides et des électrolytes peuvent apparaître. Une cristallurie liée à l'amoxicilline, aboutissant dans certains cas à une insuffisance rénale, a été observée (voir rubrique 4.4). Des convulsions peuvent se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez ceux qui reçoivent des doses élevées. On a rapporté une précipitation de l'amoxicilline dans les cathéters vésicaux, essentiellement après l'administration intraveineuse de doses importantes. Il faut vérifier régulièrement la perméabilité (voir rubrique 4.4). Traitement d'une intoxication Les symptômes gastro-intestinaux peuvent être traités symptomatiquement, en prêtant attention à l'équilibre eau/électrolytes. L'amoxicilline/acide clavulanique peut être éliminé de la circulation par hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Combinaisons de pénicillines, comprenant les inhibiteurs de la bêtalactamase, code ATC : J01CR 02. Mécanisme d’action L'amoxicilline est une pénicilline semi-synthétique (antibiotique de la classe des bêtalactamines) qui inhibe une ou plusieurs enzymes (souvent désignées par le terme « protéines de liaison à la pénicilline », PLP) dans la voie de biosynthèse du peptidoglycane bactérien, qui fait partie intégrante de la structure de la paroi cellulaire bactérienne. L'inhibition de la synthèse du peptidoglycane entraîne un affaiblissement de la paroi cellulaire, qui est généralement suivi d'une lyse cellulaire et d'une mort cellulaire. L'amoxicilline est sensible à la dégradation par les bêtalactamases produites par les bactéries résistantes, et par conséquent, le spectre d'activité de l'amoxicilline utilisée seule ne comprend pas les organismes qui produisent ces enzymes. L'acide clavulanique est une bêtalactamine dont la structure est apparentée à celle des pénicillines. Il inactive certaines enzymes de la classe des bêtalactamases, en prévenant ainsi l'inactivation de l'amoxicilline. L'acide clavulanique utilisé seul ne produit pas d'effet antibactérien cliniquement utile. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie Le temps pendant lequel la concentration est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le principal facteur déterminant de l'efficacité de l'amoxicilline. Mécanismes de résistance Les deux principaux mécanismes de résistance à l'amoxicilline/acide clavulanique sont : • L'inactivation par les bêtalactamases bactériennes qui ne sont pas elles-mêmes inhibées par l'acide clavulanique, comprenant les classes B, C et D. • L'altération des PLP, qui réduisent l'affinité de l'agent antibactérien pour la cible. L'imperméabilité des bactéries ou des mécanismes de pompe d'efflux peuvent causer ou contribuer à une résistance bactérienne, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif. Points de rupture Les points de rupture correspondant à la CMI pour l'amoxicilline/acide clavulanique sont ceux qui ont été établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).) Organisme Points de rupture pour la sensibilité (µg/ml) Sensible Intermé Résistant diaire ≤1 >1 ≤1 >1 ≤2 >2 ≤ 0,25 > 0,25 ≤4 8 >8 ≤ 0,25 > 0,25 ≤ 0,5 1-2 >2 >8 ≤4 8 >8 Haemophilus influenzae1 Moraxella catarrhalis1 Staphylococcus aureus2 Staphylocoques à coagulase négative2 Enterococcus1 Streptococcus A, B, C, G5 Streptococcus pneumoniae3 Enterobacteriaceae1,4 Organismes anaérobies à Gram négatif1 Organismes anaérobies à Gram ≤4 8 >8 positif1 Points de rupture non liés aux espèces1 ≤ 2 4-8 >8 1 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d'amoxicilline. Pour les tests de sensibilité, la concentration d'acide clavulanique est fixée à 2 mg/l. 2 Les valeurs indiquées correspondent aux concentrations d'oxacilline. 3 Les valeurs des points de rupture figurant dans le tableau sont basées sur les points de rupture pour l'ampicilline. 4 Le point de rupture de résistance R>8 mg/l garantit que tous les isolats présentant des mécanismes de résistance sont indiqués en tant qu'organismes résistants. 5 Les valeurs des points de rupture figurant dans le tableau sont basées sur les points de rupture pour la benzylpénicilline. La prévalence de la résistance peut varier en fonction de l'emplacement géographique et dans le temps pour les espèces sélectionnées, et il est souhaitable de disposer d'informations locales sur la résistance, particulièrement quand on traite des infections sévères. Il faut consulter des experts le cas échéant quand la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent, au moins dans certains types d'infections, peut être mise en doute. Espèces généralement sensibles Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)£ Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méthicilline) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes et autres streptocoques bêta-hémolytiques Groupe Streptococcus viridans Micro-organismes aérobies à Gram négatif Espèces Capnocytophaga Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Micro-organismes anaérobies Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Espèces Prevotella Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème Micro-organismes aérobies à Gram positif Enterococcus faecium $ Micro-organismes aérobies à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismes à résistance inhérente Micro-organismes aérobies à Gram négatif Espèce Acinetobacter Citrobacter freundii Espèces Enterobacter Legionella pneumophila Morganella morganii Espèces Providencia Espèce Pseudomonas Espèce Serratia Stenotrophomonas maltophilia Autres micro-organismes Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilité intermédiaire naturelle en l'absence de mécanisme de résistance acquis. £ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l'amoxicilline/acide clavulanique. 1 Les Streptococcus pneumoniae qui sont résistants à la pénicilline ne doivent pas être traités avec cette présentation d'amoxicilline/acide clavulanique (voir rubriques 4.2 et 4.4). 2 Des souches présentant une sensibilité diminuée ont été rapportées dans certains pays de l'UE à une fréquence supérieure à 10 %. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption L'amoxicilline et l'acide clavulanique sont entièrement dissociés en solution aqueuse au pH physiologique. Les deux composants sont rapidement et bien absorbés par la voie d'administration orale. L'absorption de l'amoxicilline/acide clavulanique est optimisée quand ils sont pris en début de repas. Après administration orale, l'amoxicilline et l'acide clavulanique présentent une biodisponibilité d'approximativement 70 %. Les profils plasmatiques des deux composants sont similaires et le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) dans chaque cas est d'approximativement une heure. Les résultats pharmacocinétiques d'une étude dans laquelle l'amoxicilline/acide clavulanique (comprimés 500 mg/125 mg pris trois fois par jour) a été administré à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous. Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) Substance(s) Dose Cmax Tmax* active(s) (mg) (µg/ml) (h) administrée(s) Amoxicilline AMX/AC 500/125 500 7,19 ± 2,26 1,5 (1,0-2,5) mg Acide clavulanique AMX/AC 500/125 125 2,40 ± 0,83 1,5 (1,0-2,0) mg AMX-amoxicilline, CA-acide clavulanique * Médiane (plage) ASC (0-24 h) (µg.h/ml) T 1/2 (h) 53,5 ± 8,87 1,15 ± 0,20 15,72 ± 3,86 0,98 ± 0,12 Les résultats pharmacocinétiques d'une étude dans laquelle l'amoxicilline/acide clavulanique (comprimés 875 mg/125 mg pris deux fois par jour) a été administré à jeun à des groupes de volontaires sains sont présentés ci-dessous. Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) Substance(s) Dose Cmax Tmax* active(s) (mg) (µg/ml) (h) administrée(s) Amoxicilline AMX/AC 875/125 875 11,64 ± 1,50 (1,0-2,5) mg 2,78 Acide clavulanique AMX/AC 875/125 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0-2,0) mg AMX-amoxicilline, CA-acide clavulanique * Médiane (plage) ASC (0-24 h) (µg.h/ml) T 1/2 (h) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 Les concentrations sériques d'amoxicilline et d'acide clavulanique obtenues avec l'amoxicilline/acide clavulanique sont similaires à celles produites par l'administration orale de doses équivalentes d'amoxicilline seule ou d'acide clavulanique seul. Distribution Environ 25 % de l'acide clavulanique plasmatique total et 18 % de l'amoxicilline plasmatique totale sont liés aux protéines. Le volume de distribution apparent est d'environ 0,3-0,4 l/kg pour l'amoxicilline et d'environ 0,2 l/kg pour l'acide clavulanique. Après administration intraveineuse, l'amoxicilline et l'acide clavulanique ont tous deux été retrouvés dans la vésicule biliaire, les tissus abdominaux, la peau, les tissus adipeux, les tissus musculaires, la synovie, le liquide péritonéal, la bile et le pus. L'amoxicilline n'est pas bien distribuée dans le liquide cérébrospinal. Les études chez l'animal n'ont pas montré de rétention significative dans les tissus de dérivés du médicament pour l'un ou l'autre composant. L'amoxicilline, comme la plupart des pénicillines, est détectable dans le lait maternel. Des quantités traces d'acide clavulanique sont aussi détectables dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). On a montré que l'amoxicilline ainsi que l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire (voir rubrique 4.6). Biotransformation L'amoxicilline est en partie excrétée dans l'urine sous forme d'acide pénicilloïque inactif dans des quantités équivalant à jusqu'à 10 à 25 % de la dose initiale. L'acide clavulanique est largement métabolisé chez l'homme et éliminé dans les urines et les fèces et sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré. Elimination La principale voie d'élimination pour l'amoxicilline est la voie rénale, tandis que pour l'acide clavulanique des mécanismes rénaux ainsi que des mécanismes non rénaux entrent en jeu. L'amoxicilline/acide clavulanique a une demi-vie d'élimination d'approximativement une heure et une clairance totale moyenne d'approximativement 25 l/h chez les sujets sains. Approximativement 60 à 70 % de l'amoxicilline et approximativement 40 à 65 % de l'acide clavulanique sont excrétés inchangés dans l'urine durant les 6 premières heures suivant l'administration d'un seul comprimé d'amoxicilline/acide clavulanique 250 mg/125 mg ou 500 mg/125 mg. Diverses études ont montré que l'excrétion urinaire est de 50-85 % pour l'amoxicilline et entre 27 et 60 % pour l'acide clavulanique sur une période de 24 heures. Dans le cas de l'acide clavulanique, la majeure partie du médicament est excrétée durant les 2 premières heures suivant l'administration. L'utilisation concomitante de probénécide retarde l'excrétion de l'amoxicilline mais ne retarde pas l'excrétion rénale de l'acide clavulanique (voir rubrique 4.5). Age La demi-vie d'élimination de l'amoxicilline est similaire pour les enfants âgés d'environ 3 mois à 2 ans et pour les enfants plus âgés et les adultes. Pour les très jeunes enfants (y compris les nouveau-nés prématurés), durant la première semaine après la naissance, la fréquence posologique ne doit pas dépasser une administration deux fois par jour, en raison de l'immaturité de la voie d'élimination rénale. Comme les personnes âgées sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il faut sélectionner la dose avec prudence, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale. Sexe Après administration orale d'amoxicilline/acide clavulanique à des sujets sains de sexe masculin et de sexe féminin, le sexe n'a pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de l'acide clavulanique. Insuffisance rénale La clairance sérique totale de l'amoxicilline/acide clavulanique diminue proportionnellement avec la diminution de la fonction rénale. La réduction de la clairance du médicament est plus prononcée pour l'amoxicilline que pour l'acide clavulanique, car une plus grande proportion d'amoxicilline est excrétée par la voie rénale. Les doses en présence d'une insuffisance rénale doivent donc prévenir une accumulation excessive d'amoxicilline tout en maintenant des niveaux adéquats d'acide clavulanique (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique Pour les patients présentant une insuffisance hépatique, les doses doivent être sélectionnées avec prudence et il faut surveiller la fonction hépatique à intervalles réguliers. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études de toxicologie en administration répétée sur le chien avec l'amoxicilline/acide clavulanique indiquent une irritation gastrique et des vomissements, et une décoloration de la langue. Aucune étude de cancérogénèse n'a été conduite avec l'amoxicilline/acide clavulanique ou ses composants. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau : Cellulose microcristalline (E460) Silice anhydre colloïdale Stéarate de magnésium (E470b) Glycolate d'amidon sodique (Type A) Pellicule : Hypromellose (E464) Macrogol 400 Dioxyde de titane (E171) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière et l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Les comprimés sont emballés en plaquettes alu/alu (polyamide/aluminium/PVC – feuille d'aluminium) dans un étui en carton. Les comprimés d'AmoxiclavApotex sont disponibles en plaquettes de 4/5/6/7/8/10/12/14/15/ 16/20/21/24/25/30/35/40/50/100/500 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Apotex Europe B.V. Darwinweg 20 2333 CR Leiden Pays-Bas 8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE AmoxiclavApotex® 500 mg/125 mg, comprimés pelliculés: BE353227 AmoxiclavApotex® 875 mg/125 mg, comprimés pelliculés: BE353236 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation de l’autorisation : 18/01/2012. Date de renouvellement de l’autorisation : 01/09/2014 (CRD) 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date de mise à jour du texte : 10/2014 Date d’approbation du texte : 11/2014
