Implications pratiques pour le pharmacien d`officine

pharmaJournal 17 | 8.2010
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 Politik · Politique
Utilisation «off label» de médicaments
Implications pratiques pour le pharmacien d’officine
Jérôme Berger1, Valérie Butty2
Une série d’articles traitant de l’usage «off label» des médicaments a débuté
en 2009 dans le pharmaJournal. La prévalence de la prescription «off label»
est estimée entre 20 et 25% que ce soit en milieu ambulatoire ou hospitalier
[1]. On peut donc considérer que le pharmacien est confronté régulièrement
à ce type de prescription.
quelles le médicament est, ou n’est
pas, destiné
 Voie(s) d’administration possible(s)
 Posologie(s) possible(s)
 Recommandations technico-phar-
maceutiques (p. ex. date de péremp-
tion, conditions de stockage ou
sécabilité d’un comprimé)
Les monographies du Compendium étant
approuvées par Swissmedic, il est pos-
sible de s’y référer pour déterminer si un
médicament est employé conformément
à son étiquette ou non (utilisation «off
label»). Afin de consulter la version actua-
lisée, il est recommandé de se baser sur
la version en ligne du Compendium
(www.compendium.ch). Comme le
montre les exemples du tableau 1, l’utili-
sation «off label» d’un médicament n’est
pas obligatoirement induite par le méde-
cin, mais peut également découler de
l’activité du pharmacien.
Cadre légal et exigences propres au
pharmacien
Aucune loi n’interdit l’usage «off label»
d’une spécialité. Comme pour tout médi-
cament, le cadre légal général de l’utilisa-
tion «off label» est défini à l’article 26
LPTh: «Les règles reconnues des sciences
pharmaceutiques et médicales doivent
être respectées lors de la prescription et
de la remise de médicaments. Un médi-
cament ne doit être prescrit que si l’état
de santé du consommateur ou du patient
est connu». Les articles 9 et 11 LPTh pré-
cisent les bases légales de l’AMM et de
l’étiquette qui définit les conditions d’em-
ploi pour lesquelles le dépositaire de
l’AMM assume la responsabilité des
risques liés au bon usage du médicament.
Lors d’emploi «off label», le respect de
certains des critères de sécurité, efficacité
et/ou qualité ne sont plus garantis. Ce
sont donc le médecin et/ou le pharmacien
qui portent l’entière responsabilité liée à
l’utilisation «off label» du médicament
concerné [2]. Par exemple, le pharmacien
est seul responsable du risque encouru
par un patient lorsqu’il lui conseille
d’employer un médicament une fois sa
date d’expiration dépassée [6].
L’usage «off label» représente une
liberté thérapeutique permettant notam-
ment de suivre les derniers résultats
d’études cliniques (p. ex. pas encore pris
en compte dans l’étiquette du médica-
ment), de soigner des «populations or-
phelines» des études cliniques (p. ex. en-
fants ou femmes enceintes) ou de prendre
en charge des maladies orphelines pour
1 Pharmacien chef adjoint
Pharmacie de la Policlinique Médicale Universitaire
Rue du Bugnon 44, 1011 Lausanne
2 Pharmacien cantonal adjoint
Service de la santé publique
Rue Cité-Devant 11, 1014 Lausanne
Le présent article traite des implications
pratiques touchant le pharmacien lors de
validation d’ordonnances pour des médi-
caments employés «off label». Il est en
partie basé sur un document rédigé par
Swissmedic et l’association des pharma-
ciens cantonaux [2].
Bref rappel
Selon la Loi sur les produits thérapeu-
tiques (LPTh) et l’Ordonnance sur les
exigences relatives aux médicaments
(OEMéd), un médicament doit disposer
d’une autorisation de mise sur le marché
(AMM) de Swissmedic pour être commer-
cialisé en Suisse. Cette AMM garantit que
les autorités compétentes ont vérifié, lors
de la procédure d’enregistrement, que le
médicament répond aux normes de [3,4]:
 Sécurité: p. ex. selon les résultats
d’études toxicologiques et d’études
cliniques
 Efficacité: p. ex. selon les résultats
d’études cliniques
 Qualité: p. ex. selon les données
concernant la validation de procédés
de fabrication ou des résultats
d’études de stabilité
L’AMM contient notamment «l’étiquette»
(mot venant du terme anglais «label» et
employé comme son synonyme dans la
suite de cet article) qui est l’information
professionnelle officielle liée à l’utilisation
du médicament contenant des données
relatives aux [4,5]:
 Indication(s) thérapeutique(s)
 Population(s) pour laquelle/les-
Tableau 1: Exemples d’utilisation «off label» de quelques médicaments
Médicament Type d’emploi Raison de l’utilisation «off label»
Clexane® Prescription pour un enfant Compendium – Posologie: «L’efficacité et la sécurité
de l’énoxaparine chez l’enfant n’ont pas été étudiées
de façon suffisante.»
Adalat® Prescription comme
tocolytique
Compendium – Indications: «Angine de poitrine
chronique et stable (angor d’effort) / traitement de
l’hypertension artérielle»
Fentanyl-
Mepha®
Conseil de couper en deux
un patch à 50 μg/h pour
correspondre à une prescrip-
tion de patchs à 25 μg/h
Compendium – Mises en garde et précautions:
«Fentanyl-Mepha® patch matriciel ne doit pas être
coupé en deux ni découpé. Il n’y a aucune donnée sur
les patchs découpés ou coupés en deux.»
Jarsin® Vente-conseil à un patient
sous Sintrom©
Compendium – Interactions: «Les patients sous
anticoagulants oraux ne doivent pas être traités par
l’Hypericum car il inhibe leur action anticoagulante
(risque de thromboembolie).»

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lesquelles aucun médicament spécifique
n’est disponible [1]. Liberté thérapeu-
tique et responsabilité accrue vont de pair:
médecins et pharmaciens étant entière-
ment responsables de l’utilisation du
médicament employé «off label», ils sont
tenus de respecter leur «devoir de
diligence» [7] lors d’un tel usage (voir
tableau 2).
Implications pratiques pour le
pharmacien
Respect de l’article 26 LPTh
(Principe de la prescription et de la
remise)
Hors étiquette, le pharmacien devrait vé-
rifier que les trois critères (sécurité, effica-
cité et qualité) sont toujours assurés par
rapport à l’usage fait du médicament afin
de respecter l’article 26 LPTh. Lors de la
validation, le pharmacien doit donc tenir
compte de données tirées de publications
scientifiques (études cliniques, rapports
de cas, avis d’experts, etc.) ou de recom-
mandations («guidelines») de sociétés
médicales reconnues ou d’agences sani-
taires suisses ou étrangères. Lors de cette
recherche, les questions à se poser sont
du type «quels pourraient être les risques
particuliers pour ce patient?» ou «quel
risque y a-t-il si le médicament n’est
pas efficace?». Un site Internet du genre
www.pubmed.gov permet d’accéder aux
données d’études cliniques grâce à un
moteur de recherche fonctionnant par
mots clés. Un ouvrage comme le «Martin-
dale – The complete drug reference»
contient également des informations
scientifiques de référence pour le profes-
sionnel (voir tableau 3). Par analogie aux
exigences relatives au médecin prescrip-
teur, le pharmacien devrait archiver les
données utilisées lors de la validation,
afin de pouvoir démontrer avoir respecté
l’article 26 LPTh (p. ex. en cas de plainte).
A noter que si un traitement autorisé est
disponible, il faut avoir des arguments
scientifiques solides pour ne pas y recou-
rir! [1]
Le pharmacien est ainsi confronté à
plusieurs limites pratiques lors de valida-
tion d’ordonnances pour des médica-
ments employés «off label»:
 Identification de l’emploi «off label»:
dans certains cas, les informations
contenues sur l’ordonnance ou une
discussion avec le patient permettent
d’identifier qu’il s’agit d’emploi «off
label», mais parfois il n’est pas pos-
sible au pharmacien de le déceler. Le
pharmacien devrait contacter le pres-
cripteur en cas de doute [2], mais la
prévalence de prescription «off label»
estimée à près de 25% [1] signifie des
contacts fréquents avec le prescrip-
teur, ce qui n’est pas toujours facile-
ment réalisable dans la pratique.
 Lacunes dans les données dispo-
nibles: seules les entreprises phar-
maceutiques peuvent financer des
études cliniques de longue durée, sur
un grand nombre de patients, en
présence d’un groupe contrôle, etc.
afin de démontrer l’efficacité et la
sécurité du médicament lors de son
enregistrement. Hors étiquette, les
données à disposition sont tirées
d’études de cas, de petites études
cliniques, etc. qui présentent souvent
un moins bon niveau d’évidence. De
plus, souvent seul un résumé est
librement disponible et sans les don-
nées complètes de l’étude, il est diffi-
cile d’en avoir un regard critique.
 Archivage des informations trouvées:
un grand nombre de données de-
vraient être archivées et répertoriées
de façon à pouvoir les retrouver faci-
lement (nom du patient, date, nom
du médicament, indication, copies
des informations trouvées, annota-
tions, etc.), ce qui nécessite une orga-
nisation spécifique pour la prise en
charge de ce type d’ordonnance.
 Temps à disposition: il est évident
que pour respecter l’ensemble de ces
points, le temps nécessaire à valider
une ordonnance contenant un médi-
cament employé «off label» est supé-
rieur au temps requis pour une
ordonnance «standard».
«Obligation de légitimation»
Bien qu’aucune exigence particulière ne
concerne le pharmacien quant à une
«obligation de légitimation» [2], il lui est
vivement conseillé d’informer le patient
de l’usage «off label» lors de la remise du
médicament. On peut par exemple partir
de la notice d’information du médica-
ment et expliquer entre autres que le
médicament n’est habituellement pas
employé dans l’indication pour laquelle il
a été prescrit mais que cet emploi est pos-
sible.
Le cas échéant, à la lecture de la no-
tice, le patient pourrait ne pas com-
prendre dans quel but le médicament lui
a été prescrit ou croire que le médicament
lui a été remis par erreur. Dans le doute, il
pourrait renoncer à suivre son traitement.
«Devoir d’information»
Comme pour le point ci-dessus, le phar-
macien n’a pas d’exigence particulière à
respecter [2]. Il devrait toutefois rappeler
au patient que son assurance maladie de
base n’est pas tenue de prendre en charge
un médicament lors d’emploi hors éti-
quette. En effet, les préparations de la
liste des spécialités utilisées hors étiquette
ne sont remboursées qu’en présence d’un
«complexe thérapeutique» ou si la vie du
patient est en danger et cela avec accord
préalable du médecin-conseil [8]. En pra-
tique, il n’est pas toujours possible aux
Tableau 2: Devoir de diligence du médecin et du pharmacien lors d’emploi
«off label» d’un médicament [2]
Devoir de diligence du médecin Devoir de diligence du pharmacien
Selon l’article 26 LPTh, la prescription doit se
faire en tenant compte des connaissances
pharmaceutiques et médicales reconnues
Selon l’article 26 LPTh, la validation d’ordon-
nance doit se faire en tenant compte des
connaissances actuelles. En cas de doute:
contact avec le médecin, voire refus de délivrer
«Obligation de légitimation» (pouvoir prouver
avoir informé le patient): pourquoi employer un
médicament sans autorisation officielle? Quelle
serait l’alternative possible? etc.
Pas de recommandation
«Devoir d’information»: pas de prise en charge
par l’assurance obligatoire des soins (assurance
de base)
Pas de recommandation
Disposer d’une couverture d’assurance
appropriée (en cas de dommages)
Pas de recommandation
Devoir d’annonce des effets indésirables selon
l’article 59 LPTh
Devoir d’annonce des effets indésirables selon
l’article 59 LPTh

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assurances d’identifier un emploi «off la-
bel» et le médicament est ainsi tout de
même remboursé. Cependant, en cas de
refus de prise en charge par l’assurance
maladie du médicament délivré, ce sera
au pharmacien de faire le nécessaire afin
d’être remboursé: facturer le médicament
au patient (et lui en expliquer la raison!)
ou obtenir du médecin qu’il prenne
contact avec le médecin-conseil de l’assu-
rance.
Disposer d’une couverture d’assu-
rance appropriée en cas de dommages
Pour ce point également, aucune exigence
particulière ne concerne le pharmacien
[2]. Sa responsabilité lors de la validation
d’ordonnance étant engagée, une couver-
ture d’assurance appropriée doit égale-
ment être recommandée au pharmacien.
Concernant sa responsabilité pénale lors
de la validation d’ordonnance, on peut
retenir que l’article 86 LPTh (dispositions
pénales) traite des sanctions possibles
(peine d’emprisonnement ou amende)
pour qui «néglige son devoir de diligence
lorsqu’il effectue une opération en rap-
port avec des produits thérapeutiques».
Devoir d’annonce des effets indési-
rables selon l’article 59 LPTh et
l’article 35 de l’ordonnance sur les
médicaments (OMéd)
Pour rappel, ces articles définissent l’obli-
gation légale d’annoncer les effets indési-
rables:
 graves (décès, risque potentiellement
létal, handicap ou hospitalisation)
 encore inconnus
 insuffisamment mentionnés dans
l’information professionnelle du
médicament concerné
 revêtant une importance clinique
particulière
L’annonce doit se faire au centre régional
de pharmacovigilance à l’aide du formu-
laire ad hoc jaune (adresse et formulaire
disponibles à la fin de chaque version
papier du Compendium et sur le site
www.swissmedic.ch / Surveillance du
marché / Annonces d’effets indésirables /
Formulaires).
Cas particulier: emploi «off label»
d’un médicament étranger
Selon l’Ordonnance sur les autorisations
dans le domaine des médicaments
(OAMéd), un médicament étranger peut
être importé à l’unité par une personne
exerçant une profession médicale au bé-
néfice d’une autorisation de faire le com-
merce de détail de médicaments sans
demande préalable d’autorisation auprès
de Swissmedic, sous réserve de condi-
tions précises [9]. Le médicament doit
notamment être employé conformément
à l’AMM de son pays d’origine. En cas
d’emploi «off label» d’un médicament
étranger, une autorisation d’importation
doit donc être préalablement obtenue de
Swissmedic [9, 10]. La demande d’autori-
sation d’importation est gratuite et doit
Tableau 3: Questions types à se poser pour vérifier les critères d’efficacité et de sécurité lors d’emploi «off label»,
exemples avec 2 spécialités
Spécialité Type d’emploi
«off label»
Critère d’efficacité Critère de sécurité
Questions types Informations trouvées et
source
Questions types Informations trouvées et
source
Clomid® Prescription chez un
homme de 32 ans:
50 mg / 48 h
durant 3 mois
Quelle est
l’indication
possible?
Ce médicament
est-il efficace dans
cette indication?
Martindale: le clomiphène est
une option possible dans le
traitement de l’infertilité
masculine, diverses études ont
montré une augmentation de la
qualité du sperme chez certains
hommes (administration:
50 mg / 48 h, réponse maximale
après 2–3 mois de traitement).
Y a-t-il un risque à
employer ce
médicament chez
un homme?
Compendium (effets indési-
rables, contre-indications,
précautions): pas de risque
particulier. Martindale: pas de
risque particulier mentionné.
Quel est le risque si
le médicament n’est
pas efficace dans
cette indication?
Dans cette indication, il n’y a
aucun risque pour le patient si le
médicament n’est pas efficace.
Lyrica® Prescription par un
dentiste: 75 mg matin et
soir durant 15 jours. Le
patient est atteint de
«SUNCT syndrome»*
(sans traitement
actuellement pour cette
pathologie) et prend 7
médicaments, dont de
l’indométacine (75mg
matin et soir).
* Short-lasting Unilateral
Neuralgiform headache
attacks with Conjunctival
injection and Tearing
Y a-t-il des données
sur l’efficacité du
Lyrica® dans les
douleurs dentaires?
PubMed (mots clés «pregabaline
+dental+pain»): 1 seul article (la
prégabaline serait aussi efficace
que l’ibuprofène).
Un opiacé ne
serait-il pas plus sûr
pour ce patient
(risque d’interac-
tions particulières
avec les 7 autres
médicaments du
patient)?
Moteurs de recherche d’inter-
actions (www.pharmavista.ch et
www.theriaque.org): pas plus de
risque d’interaction chez ce
patient par rapport à la codéine
ou au tramadol.
Quel est le risque si
le médicament n’est
pas efficace dans
cette indication?
Il s’agit d’un traitement
symptomatique sans risque pour
le patient en cas d’inefficacité.
Un opiacé ne
serait-il pas une
alternative
préférable?
PubMed (mots clés
«sunct+syndrome+treatment»):
les anticonvulsivants sont un
traitement de choix du SUNCT
syndrome. La prégabaline
semble donc une option
favorable dans ce cas.

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être déposée à l’aide d’un document (au-
torisation spéciale H) disponible sur le
site Internet de Swissmedic (rubrique
autorisation spéciale). Le patient doit
également signer une déclaration écrite
de consentement liée à l’usage de ce mé-
dicament [10]. Un exemple type de for-
mulaire de consentement est disponible
sur le site Internet de Swissmedic (ru-
brique autorisation spéciale). Pour un
médicament étranger, le «devoir de dili-
gence» est identique et les points détaillés
plus haut doivent également être pris en
compte.
Conclusion
En autorisant l’emploi «off label» de mé-
dicaments, la législation suisse accorde
une liberté thérapeutique dans la prise en
charge des patients. Cette liberté est tou-
tefois synonyme de responsabilité accrue
pour le médecin et le pharmacien. Ce
dernier devrait donc pouvoir répondre
aux exigences qui lui sont imposées (en
priorité identifier les cas d’emploi «off la-
bel» lors de validation d’ordonnances)
afin de respecter son devoir de diligence
et de s’assurer notamment de l’efficacité
et de la sécurité des médicaments délivrés.
z
Adresse de correspondance
Dr Jérôme Berger
Pharmacie de la Policlinique Médicale Universitaire
Rue du Bugnon 44
1011 Lausanne
Tél. [phone]
Fax [phone]
Références
[1] Revue Médicale Suisse 2008, 4 (165), 1661–1665
http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=33364
[2] «Recommandations de l’association des pharmaciens
cantonaux suisses et de Swissmedic au sujet de l’utilisa-
tion des médicaments au sens de l’«off label use» du
24 juillet 2006 (www.swissmedic.ch / Swissmedic /
Publications / Autres publications)
[3] article 9 LPTh
[4] article 2 OEMéd
[5] article 11 LPTh
[6] pharma30 2010, 40, 1
[7] article 3 LPTh
[8] Instructions concernant la liste des spécialités (LS) du
1er février 2008 (www.bag.admin.ch / assurance maladie
/ tarifs et prix / Liste des spécialités / Instructions)
[9] article 36 OAMéd
[10] Autorisation d’utilisation et d’importation d’une prépara-
tion non autorisée en Suisse («autorisation spéciale») du
1er novembre 2008 (www.swissmedic.ch / Autorisations
d’exploitation / Autorisation spéciale)