III-2 La GTPase RhoB

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En vue de l'obtention du
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Délivré par l'Université Toulouse III - Paul Sabatier
Discipline ou spécialité : Cancérologie
JURY
Monsieur le Professeur Gérard ZALCMAN
Monsieur le Docteur Pierre ROUX
Monsieur le Docteur Nicolas BOURMEYSTER
Madame le Docteur Anne PRADINES
Monsieur le Professeur Julein MAZIERES
Monsieur le Professeur Gilles FAVRE
Ecole doctorale : Biologie Santé Biotechnologie
Unité de recherche : INSERM U563
Directeur(s) de Thèse : Dr. Anne PRADINES et Pr. Julien MAZIERES
Rapporteurs : Pr. Gérard ZALCMAN et Dr. Pierre ROUX
Présentée et soutenue par
Emilie BOUSQUET
Le Vendredi 19 Novembre 2010
Titre : Rôle de la GTPase RhoB dans l'oncogenèse pulmonaire

Aux membres du jury,
Au Professeur Gérard Zalcman et au Docteur Pierre Roux, je vous remercie d’avoir pris du temps
pour juger ce travail en tant que rapporteurs.
Au Docteur Nicolas Bourmeyster, je vous remercie également d’avoir jugé ce travail de thèse en tant
qu’examinateur.
Au laboratoire où j’ai effectué ma thèse,
Au Professeur Gilles Favre, je vous remercie de m’avoir accueillie au sein de votre laboratoire où j’ai
passé d’excellents moments et appris tant d’un point de vu scientifique qu’humain.
A Anne. Je te remercie pour ces 5 années (et oui je ne veux plus partir !) à travailler avec toi. Autant
pour la formation scientifique que pour le soutien moral (fort nécessaire dans certaines périodes de
stress), pour ta patience et ta disponibilité dans toutes les circonstances (heureusement qu’Internet
était là). Merci.
Julien, merci également pour ces 4 années même si tu n’étais pas souvent là (il faut bien sauver des
vies !), c’était très agréables de travailler avec toi et de partager mon ordi.
A Bettina, merci de m’avoir co-encadrée pendant mon DEA, je me rappellerai toujours de nos
réunions scientifiques entre filles.
A Isa, ma « chef » d’enseignement, c’est grâce à toi que j’ai pu découvrir les joies des TD de 1ère
année, tu m’as fait aimer la bioch et les étudiants de pharma ! (enfin pas toujours) et merci aussi
pour ton soutien et tes conseils.
A mes colocataires, Alexis (grâce à toi je suis un peu moins nul avec les ordinateurs), Rémi, (les souris
vous remercient !), Claire et Audrey. Merci pour les bons moments, les fous rires, les batailles de
glace et vos supers blagues (toujours très drôle bien sûr). Et surtout merci de m’avoir supportée
pendant toute la période de rédaction où je n’ai pas du être facile à vivre.
A Marie-Ange, Lourdès, Joce et Christiane sans qui il n’y aurait pas de manip.
A tous ceux du second étage, Anne Casa (merci de m’avoir guidée lors de mes premières manips) et
tous les autres que je ne nommerai pas par peur d’en oublier.
A l’équipe « Vagner » Adrien, Sandra, Loubna et Valérie.
Au 3ème, (je ne peux plus dire les filles vu qu’Anthony est parmi vous maintenant). Caro, Elise, Olivia,
Anne, Judith, Marion et donc anthony. Merci pour les fous rires, les soirées entre filles et votre
soutien.
Au 4ème, A Fafita, Christine, Iotefa et les autres.
Merci aux anciens, ceux qui étaient là quand je suis arrivée et m’ont intégrée dans l’équipe, aux
apéros du Vendredi soir et aux soirées bien arrosées. A Flo (vive les soirées wii !), Marine, Bruno,

Guigui, Nico, Laurent, Pierre, Sam, Emilie, Anne CV, Barbara, Adeline, Laura, David, Julie, François,
Yann, Gérard, Meryem (En espérant que je n’en ai pas oublié).
A mes stagiaires qui ont également participé à ce travail. FX, Isabelle, Laura et Isabelle.
A mes amis,
A ma bande de copains depuis toujours, avec qui j’ai partagé les bons comme les mauvais moments
et qui sont toujours là malgré mon sale caractère. A Audrey, Flo, Céline, Nana, Cha, Julien, Fred,
Brice, Romain, Bryce, Aurel, Mat, Cédric, Philippe. A ceux qui nous ont rejoints au fil des ans, Dodo,
Lucie, Laure, Rémi.
A Djoul ma coloc du lycée pour tout les bons moments qu’on a passé et à toi qui m’a tout appris sur
les réseaux sociaux et les TIC ;-).
Au comité des fêtes de Luzech qui m’a fait passer de supers soirées. En attendant les autres.
A ma famille,
Qui m’a fait grandir et a fait de moi ce que je suis aujourd’hui.
A mes oncles et tantes, mes grands-parents, pour leurs conseils, leur soutien et leur amour. Je pense
particulièrement à ceux qui ne sont plus là aujourd’hui mais qui sont avec moi tout tous les jours.
Vous me manquez !
A mes cousins et cousines (et petits-cousins, petites cousines), et il y en a quelques uns, pour tous les
souvenirs partagés et ceux qu’ils restent à venir.
A mon frère et à Chou qui mon fait découvrir les joies de la psycho. A Nos repas du Dimanche soir !
(finalement ceux du Jeudi sont peut-être mieux). A ma petite sœur qui deviendra une femme
merveilleuse j’en suis sûre. Je vous aime.
A mes parents sans qui je ne serai jamais arrivée jusqu’ici. Je vous remercie de votre soutien
inconditionnel. Vous avez toujours cru en moi. Je vous aime et ce travail n’aurait jamais vu le jour
sans vous. Merci pour tout.
Et enfin à Dimi. Tout ce que je pourrai te dire ici ne serait pas suffisant. Alors, merci d’avoir toujours
été là pendant toutes ces années surtout pendant mes crises de doutes, très rares quoi qu’il en soit.

1
SOMMAIRE
SOMMAIRE __________________________________________________ 1
LISTE DES FIGURES __________________________________________ 5
LISTE DES TABLEAUX _________________________________________ 5
RESUME en Français ___________________________________________ 6
SUMMARY in English ___________________________________________ 7
ABREVIATIONS ______________________________________________ 8
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE ____________________________________ 11
I- LE CANCER BRONCHIQUE __________________________________ 11
I-1 Epidémiologie ______________________________________________________11
I-2 Anatomopathologie __________________________________________________11
I-3 Les facteurs de risque ________________________________________________12
I-3-1 Le tabac _______________________________________________________________ 12
I-3-2 Autres facteurs de risque __________________________________________________ 13
I-4 Les bases du traitement ______________________________________________14
I-4-1 Classification ___________________________________________________________ 14
I-4-2 La chirurgie ____________________________________________________________ 16
I-4-3 La chimiothérapie ________________________________________________________ 17
I-4-4 La radiothérapie _________________________________________________________ 17
I-4-5 Les nouvelles thérapeutiques ciblées ________________________________________ 18
I-5 Les bases de l’oncogenèse pulmonaire ___________________________________19
I-5-1 Généralités_____________________________________________________________ 19
I-5-2 Les gènes suppresseurs de tumeur __________________________________________ 21
I-5-2-1 p53 ________________________________________________________________ 21
I-5-2-2 p16 ________________________________________________________________ 22
I-5-2-3 Autres suppresseurs de tumeur _________________________________________ 23
I-5-3 Les Oncogènes _________________________________________________________ 24
I-5-3-1 Le récepteur à l’EGF __________________________________________________ 24
I-5-3-2 Ras ________________________________________________________________ 26
I-5-3-3 Autres oncogènes ____________________________________________________ 28
I-5-4 Modifications epigénétiques ________________________________________________ 28
I-5-5 Les miARNs et le cancer bronchique _________________________________________ 29
II- MIGRATION, INVASION ET DISSEMINATION METASTATIQUE __ 31
II-1 Généralités ________________________________________________________31
II-2 La transition épithélio-mésenchymateuse ________________________________32

2
II-2-1 Le cytosquelette _________________________________________________________ 33
II-2-2 Les interactions cellules-cellules ____________________________________________ 37
II-2-3 Les interactions cellules-Matrice Extra-Cellulaire ________________________________ 39
II-2-4 La protéolyse de la matrice extracellulaire _____________________________________ 44
II-3 La dissémination métastatique _________________________________________45
II-3-1 Intravasation ___________________________________________________________ 45
II-3-2 Survie dans la circulation sanguine __________________________________________ 46
II-3-3 Extravasation ___________________________________________________________ 47
II-3-4 Formation des métastases à distance ________________________________________ 49
II-4 Déterminants métastatiques ___________________________________________50
II-4-1 Les voies pro-métastatiques _______________________________________________ 50
II-4-1-1 Les facteurs de transcription ___________________________________________ 50
II-4-1-2 Akt _______________________________________________________________ 50
II.4.1.2.1 Akt1 et migration _________________________________________________________ 51
II.4.1.2.2 Akt2 et migration _________________________________________________________ 52
II.4.1.2.3 Akt3 et migration _________________________________________________________ 53
II-4-2 Les gènes suppresseurs de métastases ______________________________________ 53
II-4-3 Rôle des miRNA dans la migration cellulaire ___________________________________ 55
II-4-4 Rôle du micro-environement _______________________________________________ 57
II-5 La migration dans une matrice tridimensionnelle __________________________58
II-5-1 La migration collective ____________________________________________________ 59
II-5-2 La migration mésenchymale _______________________________________________ 59
II-5-3 La migration amoeboïde __________________________________________________ 60
II-5-4 La plasticité cellulaire _____________________________________________________ 61
III- LA PETITE GTPASE RHOB _________________________________ 63
III-1 La famille des GTPases Rho ____________________________________________63
III-1-1 Généralités_____________________________________________________________ 63
III-1-2 Les GTPases Rho dans l’oncogenèse ________________________________________ 68
III-1-2-1 Expression des Rho dans les cancers ____________________________________ 68
III-1-2-2 Les régulateurs des Rho dans le cancer __________________________________ 71
III-1-2-3 Fonctions des Rho dans les cancers_____________________________________ 71
III.1.2.3.1 Régulation du cycle cellulaire ______________________________________________ 71
III.1.2.3.2 Régulation de la survie/mort cellulaire ________________________________________ 72
III.1.2.3.3 Régulation de la migration et de l’invasion ____________________________________ 73
III.1.2.3.4 Inhibiteurs des Rho dans le traitement contre le cancer __________________________ 75
III-2 La GTPase RhoB _____________________________________________________77
III-2-1 Structure ______________________________________________________________ 78
III-2-1-1 Le gène ___________________________________________________________ 78
III-2-1-2 La protéine ________________________________________________________ 79
III-2-2 Régulation de l’expression de RhoB _________________________________________ 79
III-2-2-1 Stress génotoxiques _________________________________________________ 79
III-2-2-2 Facteurs de croissance _______________________________________________ 80