Diapositive 1

A la recherche d’une enzyme pour
ralentir le cancer…
Microtubules et cancers
Identifier une enzyme de régulation du cytosquelette puis développer des inhibiteurs
contre cette enzyme afin de limiter la progression tumorale
Le passage des cellules à l’état cancéreux implique une dérégulation du contrôle de la division cellulaire dans les tissus. Les
microtubules et leurs partenaires protéiques sont essentiels à ce contrôle puisqu’ils gouvernent la localisation de nombreux
composant de la cellule et contribuent à l’orientation de cette division. Comprendre le fonctionnement des microtubules en
découvrant les enzymes qui le gouverne apparaît donc comme un point crucial dans la compréhension de la cancérogénèse.
Le cytosquelette KESAKO ??
Quelques fonctions des microtubules :
Comme notre corps à son squelette, toutes nos
cellules ont le leur et il s’appelle le cytosquelette.
Il s’agit d’un réseau filamenteux à l’intérieur des
cellules qui va leur conférer leurs propriétés
mécaniques. Ce cytosquelette est composé de
trois types de filaments, les filaments d’actine (en
rouge sur le schéma 1), les filaments
intermédiaires (en vert) et les Microtubules
(en bleu). Le cytosquelette va permettre à la
cellule d’obtenir sa forme, de se déplacer ou
encore de se diviser lors de la division cellulaire.
1. Le cytosquelette dans la cellule
Filaments
intermédiaires
Filaments
d’actine
Cellule
Noyau
Microtubules
• le mouvement cellulaire, les microtubules
entrent dans la composition du flagelle qui est un
filament mobile présent dans certaines cellules
comme les spermatozoïdes et dont les
mouvements assurent le déplacement de la
cellule.
• le déplacement d’organites (équivalents pour la
cellule des organes pour un organisme) qui vont
emprunter les microtubules comme des rails pour
se déplacer dans la cellules grâce à l’action de
moteurs moléculaires.
• la séparation des chromosomes pendant la
mitose, qui est la division d’une cellule en deux
cellules filles. Les chromosomes se fixent sur les
microtubules pour être correctement distribués
entre les deux cellules filles.
Le passage des cellules à l’état cancéreux implique
une dérégulation du contrôle de la division
cellulaire. Les microtubules de par leurs fonctions
sont essentiels à ce contrôle puisqu’ils gouvernent
la localisation de nombreux composants de la
cellule, contribuent à l’orientation correcte de la
division et permettent la fidélité mitotique.
De plus, ils sont aussi essentiels à la motilité
cellulaire dont la régulation est perturbée
notamment lors de l’apparition des métastases.
Comprendre comment sont régulés les
microtubules apparaît donc essentiel pour
appréhender les processus cancéreux.
La TCP, une enzyme inconnue
impliquée dans la régulation des
microtubules
Le dernier acide aminé de la tubuline (une
tyrosine), est coupé par une enzyme encore non
identifiée qu’on nommera « TCP » et réajouté par
une ligase qui elle a été identifiée.
3. Régulation de la tubuline dans
une cellule normale
Ligase
TCP
(connue)
(inconnue)
2. Répartition et composition des
microtubules
Adapté de molecular Biology of th Cell, 5
edition
Et les microtubules en quoi c’est
important ?
Parmi les éléments du cytosquelette, les
microtubules sont de loin les plus rigides….mais
également les plus dynamiques… Ils sont
composés d’un dimère d’une unique protéine, la
tubuline. Les dimères de tubulines s’assemblent
ensuite les un aux autres tels des Lego® afin de
former un tube creux extrêmement dynamique.
Le réseau de microtubule est ainsi comme un
échafaudage qui se transformerait en permanence
permettant à la cellule d’exécuter de nombreuses
fonctions essentielles.
Les microtubules, ici en
vert, permettent
notamment la séparation
correcte des
chromosomes entre les
deux cellules filles lors de
Chromosomes
la mitose.
Dans une cellules normale, la balance
s’équilibre en faveur de la tubuline
présentant son dernier acide aminé.
Microtubules
Cellule en interphase
Dimère de
tubulines
Microtubule
Noyau
Microtubules
4. Accumulation de tubuline sans son
dernier acide aminé durant un cancer
Ligase
TCP ??
Inhiber la TCP pour ralentir la
progression tumorale
Des drogues anticancéreuses agissant sur les
microtubules sont déjà sur le marché. C’est par
exemple le cas du taxol
(utilisé pour traiter les
cancers du sein, de l'ovaire, certain cancer
bronchique) qui permet de stopper la
multiplication des cellules cancéreuses en
« figeant » les microtubules au moment de la
division cellulaire. Identifier la TCP et trouver des
inhibiteurs de cette enzyme permettra de rétablir
un équilibre correct entre les deux pools de
tubuline. Les inhibiteurs de la TCP pourraient ainsi
être utilisés comme anticancéreux.
Keskecé??
Cellule en mitose
th
Identifier la TCP permettrait :
• de comprendre ce cycle
• d’apprendre un peu plus sur la régulation des
microtubules
• à terme de développer des anticancéreux
Ces enzymes génèrent deux pools de tubuline dont
les taux sont très finement régulés dans la cellule.
La fonction de ce cycle (élimination/ajout du
dernier acide aminé) est resté énigmatique
pendant très longtemps. Toutefois, l’équipe de
recherche Physiopathologie du Cytosquelette a
montré que dans divers types de cancers à
mauvais pronostic (seins, poumons, système
nerveux, prostate) la ligase est supprimée ce qui
conduit à une accumulation de la forme sans
tyrosine dans la cellule (voir la figure 4).
• Cytosquelette = c’est le squelette interne de nos cellules
• Microtubules = tube creux dynamiques, principaux
composants du cytosquelette
• Tubuline = protéine composant les microtubules
• Moteur moléculaire = protéine transformant l’énergie
chimique en travail mécanique, utilisé par exemple pour
transporter du matériel dans la cellule
• Mitose = processus de division cellulaire au cours duquel le
noyau se divise pour produire deux cellules filles ayant chacune
le même nombre de chromosomes que la cellule mère
• Fidélité mitotique = séparation correcte des chromosomes
entre deux cellules filles lors de la mitose
• Interphase = période qui sépare deux divisions cellulaires
• Taxol = anticancéreux agissant sur les microtubules
Anouk Bosson
La Tubuline CarboxyPeptidase (TCP), une cible potentielle de traitements
Pharmacologiques anti-cancéreux : identification et étude du rôle cellulaire de la TCP
U836, Physiopathologie du Cytosquelette