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Une étude américaine montre que dans une
population de patients suivis en ambulatoire,
souffrant de troubles psychiatriques, 52 %
fument versus 30-33 % dans une popula-
tion générale (7). Parmi ces 52 %, les schi-
zophrènes et les patients souffrants d’état
maniaque représentent respectivement 88
et 70 %, quels que soit l’âge, le sexe, le sta-
tut marital et socio-économique. Il s’agit de
patients polymédiqués, on devra donc
veiller aux interactions médicamenteuses
possibles.
Mécanisme des interactions
médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses sont de
type pharmacocinétique et/ou pharmacody-
namique.
La pharmacocinétique d’un médicament
est conditionnée par les différents proces-
sus qu’il subit dans l’organisme, à savoir :
l’absorption, la diffusion, le métabolisme et
l’élimination. Ces modifications se mani-
festent par un changement des paramètres
pharmacocinétiques : aire sous la courbe de
la concentration plasmatique en fonction
du temps (AUC°), demi-vie d’élimination
(t1/2), et concentration maximale (Cmax),
avec parfois une conséquence thérapeu-
tique. Les facteurs susceptibles d’influen-
cer la pharmacocinétique des médicaments
sont : le pH et la vitesse du transit pour
l’absorption, les variations du volume de
distribution, la valeur des protéines plasma-
tiques et le débit sanguin pour la diffusion,
l’action des cytochromes P450 pour le
métabolisme, la sécrétion tubulaire et le
débit urinaire pour l’élimination.
La pharmacodynamie, c’est au contraire
l’observation de l’activité du médicament
avec ses effets désirables ou indésirables.
Les modifications pharmacodynamiques
sont liées aux effets propres des molécules.
Elles touchent l’activité, ou la fréquence
des effets indésirables.
Effets des composants du tabac
sur la pharmacocinétique
Les composants de la fumée de cigarette
sont susceptibles d’interagir avec l'activité
enzymatique responsable du métabolisme
des médicaments par des mécanismes com-
plexes. Une partie des substances de la
fumée de tabac est absorbée, et se retrouve
dans le sang et le foie, qui est le siège de
cette activité.
La fumée de cigarette est composée à 95 %
d’une phase gazeuse contenant plus de 500
composés (oxyde de carbone, CO2, acide
cyanhydrique, oxydes nitriques, benzène et
ammoniac, etc.) et à 5 % d’une phase parti-
culaire comportant plus de 3 500 composés
(9, 11). Elle est constituée de composés
hydrosolubles : nicotine et autres alca-
loïdes, et d’une phase liposoluble ou gou-
drons contenant en particulier des sub-
stances pro-carcinogènes, des hydrocar-
bures aromatiques polycycliques (HAP),
des N-nitrosamines, des amines aroma-
tiques, des métaux lourds (cadnium, nickel,
plomb, chrome).
Les hydrocarbures aromatiques polycy-
cliques (HAP)
Il s’agit notamment du benzopyrène,
anthracène, phénantrène, qui agissent sur le
métabolisme par induction enzymatique au
niveau de trois cytochromes (1A1, 1A2,
2E1), ainsi que sur certaines glucuronosyl-
transférases, avec soit modification du
métabolisme de médicaments, soit produc-
tion de substances carcinogènes. Par
ailleurs, les HAP favorisent la glucuro-
conjugaison des substances, et donc leur
élimination.
In vitro, sur des microsomes hépatiques, on
n’a pas mis en évidence d’effet sur le méta-
bolisme de la bilirubine, ni de la morphine.
En revanche, chez certains fumeurs, diffé-
rentes études ont montré une augmentation
de la glycurono-conjugaison du proprano-
lol et de la codéine, ainsi que l’OH-cotinine
sans effet sur la nicotine ou la cotinine.
Nicotine
Au niveau de l’absorption, les effets vaso-
constricteurs de la nicotine ont été incrimi-
nés dans des retards d’absorption de médi-
caments administrés par voie transcutanée
(11). La nicotine est principalement méta-
bolisée en cotinine au niveau du foie (cyto-
chrome 2A6).
Ce métabolisme est auto-inductible. Il a été
également démontré chez le rat un effet
inducteur de la nicotine sur les cyto-
chromes 2B1/2B2, et 2A1/2A2, mais de
façon moins intense.
Chez le fumeur, on observe une augmenta-
tion de l’α1-glycoprotéine acide impliquée
dans le transport des médicaments
MISE AU POINT
Interaction médicamenteuses et
tabac
L’hygiène de vie, et particulièrement les habitudes alimentaires,
la consommation de boissons alcoolisées et l’utilisation du tabac
peuvent modifier l’activité ou la toxicité des médicaments. Pour
la population tabacodépendante, Il faut envisager, d’une part les
interactions entre l’organisme et les médicaments, d’autre part
entre les substances comprises dans la fumée de tabac et les
médicaments.
N. Poisson*, M. Gaudoneix-Taieb*, S. Armand-Branger*, P. Beauverie*,
R. Molimard**
* Hôpital Paul-Guiraud, service pharmacie,
Villejuif.
** Hôpital Paul-Guiraud, centre de tabacolo-
gie, Villejuif.

205
basiques. Mais cela semble être d’une
importance modeste (chlorpromazine, pro-
pranolol, quinidine).
Oxyde de carbone
L’inhibition des cytochromes par l’oxyde
de carbone est bien connue in vitro. C’est
un effet dose-dépendant, direct (plus que
par hypoxie tissulaire) et sélectif. L’oxyde
de carbone n’inactiverait pas les cyto-
chromes 1A2, 2E1.
Métaux lourds
Le cadmium a surtout été étudié. Il inhibe-
rait le cytochrome 2E1, mais serait sans
effet sur le 3A4.
Le phénomène principal, source d’interac-
tions médicamenteuses, est donc l’induc-
tion des cytochromes 1A1, 1A2, 2E1 par
les hydrocarbures aromatiques polycy-
cliques, avec une variabilité inter-indivi-
duelle d’origine génétique (existence de
sujets métaboliseurs lents ou rapides). On
peut noter que cette induction enzymatique
n'est pas retrouvée avec les gommes à
mâcher à base de nicotine.
La connaissance de la spécificité d’action
des HAD sur certains cytochromes laisse
pressentir l’existence d’interactions médi-
camenteuses en fonction du type de méta-
bolisme des molécules concernées.
(tableau I) (2).
Tabac et interactions
pharmacodynamiques
Les interactions médicamenteuses pharmaco-
dynamiques sont souvent le fruit d’obser-
vations cliniques isolées ou d’enquêtes
épidémiologiques. Elles sont essentiellement
liées aux effets de la nicotine, notamment
cardiovasculaires par activation à la fois
centrale et périphérique du système sympa-
thique par libération de catécholamines.
Ceci a pour conséquence une augmentation
du rythme cardiaque et de la pression arté-
rielle. On observe une vasoconstriction
coronaire et cutanée ainsi qu’une augmen-
tation de la vigilance ou des sécrétions gas-
triques.
Interactions médicamenteuses
et conséquences thérapeutiques
Comme pour les interactions entre médica-
ments, les interactions entre médicaments
et tabac n’ont pas toujours une conséquence
clinique, et ne nécessitent pas toujours une
adaptation de posologie. Sur le tableau II
sont représentées toutes les molécules pour
lesquelles des études ont démontré l’exis-
tence d’interactions d’ordre pharmacociné-
tique et/ou pharmacodynamique.
Nous allons étudier particulièrement celles
qui ont des conséquences thérapeutiques, et
nécessitent éventuellement une adaptation
des doses.
Théophylline
C’est une interaction bien connue et docu-
mentée. Il faut en tenir compte du fait de la
CYP 2D6 CYP 3A 3/4 CYP 1A2 CYP 2B6 CYP 2C9 2E1 CYP 2C19
paroxétine imipramine imipramine œstrogènes warfarine paracétamol imipramine
sertraline caféine phénytoïne propranolol
venlafaxine alprazolam théophylline théophylline tolbutamide alcool diazépam
désipramine triazolam clozapine diclofénac NMDA méphénytoïne
nortriptyline midazolam olanzapine acide
méthadone tacrine méfénamique oméprazole
clozapine terfénadine fluvoxamine hexobarbital
rispéridone astémizole piroxicam
thioridazine naproxène
perphénazine cisapride* ibuprofène
propranolol diltiazem
métoprolol vérapamil
timolol nifédipine
dextrométorphane carbamazépine
encaïnide érythromycine
flécaïnide ciclosporine
propafénone lidocaïne
codéine acétaminophène
quinidine
* J. Clin. Psychiatry 1996 ; 57 (supp 8).
Tableau I. Quelques substrats des cytochromes hépatiques.

206
Molécule Cytochrome Pharmacocinétique Pharmacodynamique Conduite
thérapeutique
alcool 2E1 X X
anticoagulants
warfarine X
héparine X
antalgiques
dextropropoxifène X X ∆
pentazocine X X ∆
paracétamol 2E1 X X ∆
codéïne glucuronidation X X ∆
lidocaïne X X ∆
antiulcéreux X∆, durée
caféine 1A2
cardiovasculaire X
antiarythmique :
quinidine
bêtabloquants 1A-2C-2E X ±
œstradiol hydroxylation X
éthynilœstradiol
flécaïnide X ∆
furosémide
glucostéroïdes non ∆
insulines X ∆
psychotropes
antidépresseurs
tricycliques 1A2 X X
IRSS : fluvoxamine 1A2 X
benzodiazépines X X
neuroleptiques
chlorpromazine 1A2, 2D6 X X
clozapine 1A2, 2D6 X X
halopéridol 1A2 X X
olanzapine 1A2 X X
rispéridone 1A2, 2D6 X X
tacrine 1A2 X
théophylline 1A2 X ∆
∆ = Adaptation de la posologie.
Tableau II. Interactions médicamenteuses et tabac.
MISE AU POINT
marge thérapeutique étroite de ce broncho-
dilatateur et de la fréquence de sa prescrip-
tion (4, 9).
L’élimination est beaucoup plus rapide
chez les fumeurs, se traduisant par une
demi-vie plus courte. La posologie chez le
fumeur peut être 30 à 50 % plus élevée que
chez le non-fumeur, mais l’incidence des
effets secondaires serait moins fréquente
(10, 11).
À l’inverse, lors du sevrage tabagique, il
sera nécessaire d’être vigilant. Les articles
sont discordants sur le délai de retour à la
normale du métabolisme (de 7 jours à plu-
sieurs mois). En pratique, il est recommandé
de doser la théophyllinémie 7 à 15 jours
après l’arrêt du tabac.
Héparine
La clairance de l’héparine est augmentée
avec une demi-vie de l’héparine plus courte
chez les fumeurs (40 minutes contre 1
heure). De plus, la fumée de tabac entraîne
un retard de polymérisation de la fibrine et
une augmentation significative de l’agréga-
tion plaquettaire par inhibition de la syn-
thèse de la prostacycline par l’endothélium
vasculaire (9, 11).
Les fumeurs devraient donc être traités
avec des doses supérieures d’héparine.
Psychotropes
Le métabolisme des molécules psycho-
tropes se fait essentiellement par le cyto-
chrome 2D6. D’autres cytochromes peu-
vent être mis en jeu, et notamment le cyto-
chrome 1A2.
Les interactions avec les psychotropes ont
été bien étudiées. Susan Shoaf a notam-
ment réalisé un travail en 1991 sur les inter-
actions entre les psychotropes, le tabac et
l’alcool (7).
Benzodiazépines
Les effets de la fumée de tabac sur le cyto-
chrome A3 impliqué dans le métabolisme

207
des benzodiazépines (alprazolam, chlordia-
zépoxide, diazépam, lorazépam, nordiazé-
pam, oxazépam, prazéam, triazolam) sont
négligeables. Les études mesurant les
demi-vies, clairance et aire sous courbe
sont divergentes car d’autres paramètres
tels que l’âge et le sexe interviennent (3, 7).
En revanche, les effets de type pharmaco-
dynamique sont importants puisque la ciga-
rette diminue la sédation et la somnolence
chez les fumeurs par rapport aux non-
fumeurs. Cet effet est proportionnel au
nombre de cigarettes fumées par jour (9).
Antidépresseurs
Les antidépresseurs tricycliques (nortripty-
line, imipramine, clomipramine, amitripty-
line) sont métabolisés par le cytochrome
2D6 qu’inactiverait l’oxyde de carbone. La
concentration à l’équilibre semble plus
basse chez les fumeurs que chez les non-
fumeurs, notamment pour l’imipramine, la
désipramine et la clomipramine, par induc-
tion de la déméthylation. Les effets sur
l’amitriptyline et la nortriptyline sont
moins évidents (4, 9).
Cependant, les conséquences cliniques sont
peu visibles en raison de la relative variabi-
lité du taux sanguin pour une même poso-
logie (marge thérapeutique large) (11).
Quelques études apparaissent sur les nou-
veaux antidépresseurs (3, 8), et plus parti-
culièrement sur la fluvoxamine dont le
métabolisme fait intervenir le cytochrome
1A2 sans que ce soit le mécanisme princi-
pal (3A4, 2C et faiblement 2D6). La flu-
voxamine est le seul des inhibiteurs de
recapture de la sérotinine qui soit métabolisé
par le 1A2. L’aire sous la courbe et la
concentration maximale sont plus basses
chez les fumeurs que chez les non-fumeurs,
mais la demi-vie n’est pas modifiée. À
priori, il y a donc peu de conséquences cli-
niques en fonction des doses administrées.
Neuroleptiques
Du point de vue pharmacodynamique,
comme pour les benzodiazépines, fumer
diminue les effets sédatifs et l’hypotension
orthostatique induite par la chlorpromazine
(7). Par ailleurs, la pharmacocinétique de la
plupart des neuroleptiques étudiés (chlor-
promazine, fluphénazine, halopéridol, clo-
zapine, olanzapine, rispéridone) montre
une diminution des aires sous la courbe,
des Cmax, et une augmentation de la clai-
rance (9, 11). Ces variations pourront par-
fois nécessiter une adaptation posologique,
notamment si un arrêt du tabac survient, ou
si les résultats cliniques ne sont pas satis-
faisants chez un gros fumeur (en prenant en
compte l’effet pharmacodynamique du
tabac). De plus, des facteurs comme l’âge,
le sexe, le type de métabolisme, rapide ou
lent, propre au sujet, peuvent également
modifier le métabolisme des psychotropes.
Perry (6) a construit un nomogramme des
concentrations plasmatiques de la clozapine.
On observe une différence significative
entre homme et femme, et chez les fumeurs
par rapport aux non-fumeurs. Ce modèle
intéressant prend en compte 47 % des
variations de la concentration de clozapine,
et peut aider à adapter la posologie. Les dif-
férences entre fumeurs et non-fumeurs
s’expliquent par l’effet du tabac sur le
métabolisme et/ou sur les phénomènes
d’absorption intestinale.
Antiulcéreux
L’interaction médicamenteuse est surtout
liée à l’augmentation de la sécrétion chlor-
hydrique gastrique par le tabac. Les doses
d’antiulcéreux devront donc être plus
importantes, ainsi que la durée de traite-
ment (9, 10).
Antalgiques (pentazocine, dextropropoxy-
phène, codéine, paracétamol, lidocaïne,
AINS)
Quel que soit le type d’antalgiques étudiés,
les observations ont montré que les doses
administrées doivent être plus importantes
chez le fumeur (4, 11). Ceci vient d’une
part de l’induction du métabolisme, et
d’autre part d’un abaissement du seuil de la
tolérance à la douleur (effet stimulant cen-
tral de la nicotine) (10).
Médicaments cardiovasculaires (quinidine,
bêtabloquants, flécaïnide)
Les bêtabloquants apparaissent moins effi-
caces sur la tension artérielle et la fréquence
cardiaque chez les fumeurs comparativement
aux non-fumeurs (10, 11). Cela résulte d’une
part de l’augmentation de la libération des
catécholamines par la nicotine. D’autre part,
le tabac favorise la destruction des bêtablo-
quants liposolubles à fort métabolisme hépa-
tique (labétolol, métoprolol, propranolol) et
leur élimination rénale par induction du phé-
nomène de glucuronidation (4, 9).
Il sera donc parfois préférable d’utiliser
chez un fumeur hypertendu un bêtablo-
quant hydrosoluble ou peu métabolisé (até-
nolol, bêtaxolol), ou une autre classe théra-
peutique : inhibiteur calcique ou inhibiteur
de l’enzyme de conversion.
Œstroprogestatifs
L’association tabagisme et contraception
orale augmente le risque d’infarctus du
myocarde ou de maladie thromboembo-
lique chez la femme (1, 10). Elle majore les
effets procoagulants des œstrogènes. En
effet, le tabac favorise le métabolisme de
l’œstradiol et la formation du 2-OH œstra-
diol. Ce métabolite est inactif, mais aug-
menterait le risque thromboembolique (9).
En revanche, l’efficacité de la pilule chez
les fumeuses n’est pas modifiée. Mais cette
dernière ne sera pas prescrite chez une
femme de plus de 40 ans fumant régulière-
ment (cette interdiction est à tempérer
depuis l’introduction des pilules microdo-
sées) (11).
Alcool et café
Bien qu’il ne s’agisse pas de médicaments à
proprement parler, quoiqu’on puisse les voir
comme des automédications, on ne peut
s’abstenir d’envisager les interactions entre le
tabac, l’alcool et le café tellement est fré-
quente l’association de ces consommations.
Alcool et tabac
Aux États–Unis, en 1995, dans une popula-
tion d’alcooliques, la prévalence des
fumeurs a été évaluée à 90 %, contre 30 %
dans la population générale ; 90 % des
fumeurs boivent régulièrement, contre
60 % chez les non-fumeurs.
Individuellement, les effets de chaque
substance sont bien connus, la nicotine
étant plutôt considérée comme stimulante,
et l’alcool comme calmant (5). Seule, la
nicotine augmente les effets subjectifs et la
sensation de vertiges. L’alcool augmente
les rougeurs faciales, la sensation de verti-
ge, mais a moins d’effets stimulants.
Lorsqu’ils sont administrés en même
temps, les effets subjectifs sont potentiali-
sés, et plus chez l’homme que chez la
femme. La nicotine a tendance à diminuer
la sensation de fatigue due à l’alcool. Ceci
amène à penser que le tabac atténue les
effets sédatifs de l’alcool. Par contre, les
effets cardiaques sont potentialisés avec
augmentation de la pression artérielle et du
rythme cardiaque.

208
MISE AU POINT
Du point de vue pharmacocinétique, le
tabac diminue significativement l’absorp-
tion de l’alcool et abaisse la Cmax de l’al-
cool, donc diminue l’effet de l’alcool. On
en déduira que, l’alcool ayant également
une action inhibitrice sur le cytochrome
2D6, les interactions médicamenteuses
seront d’autant plus nombreuses si on
cumule tabac et alcool.
Caféine et tabac
Le catabolisme de la caféine est accru de 60
à 70 % par induction du cytochrome 1A2 (9,
11). La caféinémie peut doubler pour une
même consommation de café à l’arrêt du
tabac, et pourrait pour une part rendre comp-
te du nervosisme du sevrage tabagique.
Le retentissement du tabac sur les proprié-
tés pharmacologiques des médicaments est
particulièrement difficile à apprécier.
Beaucoup d’interactions potentielles res-
tent à étudier. La difficulté d’évaluation en
pratique clinique réside également dans le
fait que le comportement individuel à
l’égard de la cigarette varie.
En pratique, chez un patient fumeur chro-
nique, l’initiation d’un traitement médica-
menteux peut se faire avec les posologies
habituelles. L’adaptation des posologies
peut s’avérer nécessaire, chez les patients
recevant des thérapeutiques nécessitant un
ajustement précis de posologie (hypoglycé-
miants, antiasthmatiques, héparinothérapie,
antihypertenseurs), lorsqu’un effet indési-
rable résultant de l’association avec le
tabac est à redouter, pilule contraceptive ou
psychotropes par exemple.
Lors d’un sevrage tabagique, il faudra être
vigilant, notamment pour les médicaments
à marge thérapeutique étroite comme la
théophylline.
Il semblerait donc intéressant, à l’avenir de
signaler, dans le résumé des caractéris-
tiques du produit d’un médicament (RCP),
les interactions médicamenteuses possibles
avec le tabac.
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actions with tobacco smoking : an update.
Clin. Pharmacokinet. 1999 ; 36 (6) :
425-38.
Ecstasy en forte hausse
En 1998, les services de police et de gen-
darmerie ont saisi 1 142 226 doses, soit
une progression de 474 % par rapport à
l’année précédente. Cela révèle une
consommation très importante concer-
nant des personnes qui recourent déjà au
cannabis (99 %) et/ou à l’alcool, à la cocaïne
(72 %) voire au LSD (85 %) ou même aux
champignons hallucinogènes, aux poppers
et à la kétamine (rapport OFDT sur la
consommation d’ecstasy, octobre 1999.
Voir article de R. Ingold et M.Toussirt paru
dans le n° 4 du Courrier des addictions).
Imprimé en France - EDIPS - Paris - Dépôt légal 4etrimestre 1999 -
© décembre 1998 - DaTeBe édition.
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