Préventionet traitement des diarrhées dues aux antibiotiques : rôle

mise au point
Prévention et traitement des
diarrhées dues aux antibiotiques :
rôle des probiotiques
La prescription de probiotiques constitue une option pour la
prévention ou le traitement de la diarrhée due aux antibiotiques
(DAA). Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les
probiotiques sont des «micro-organismes vivants, qui, lorsqu’ils
sont consommés en quantité adéquate, ont un effet bénéfique
sur la santé de l’hôte». Des méta-analyses récentes, comprenant
des adultes et des enfants, hospitalisés ou en ambulatoire,
soulignent le manque d’études de bonne qualité et d’évaluation
des effets indésirables. Elles constatent un bénéfice de l’administration de probiotiques dans la DDA, sans toutefois identifier les patients qui en profiteraient le plus. Des effets indésirables graves liés à la prise de probiotiques ont été décrits
chez des patients immunodéprimés, ceux avec une atteinte de
la barrière intestinale ou les porteurs d’un cathéter veineux
central.
Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 1907-10
V. Amos Aegerter
F. Bally
Viviane Amos Aegerter
Service de pharmacie
Dr Frank Bally
Service des maladies infectieuses
Institut central, Hôpital du Valais
Avenue du Grand Champsec 86
1951 Sion
[email protected]
[email protected]
Role of probiotics in the treatment and
prevention of antibiotics-associated
diarrhea
Probiotics constitute an alternative to prevent
or treat antibiotics-associated diarrhea (AAD).
According to WHO, probiotics are «live micro­
organisms which, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the
host». Recent meta-analyses, including adult
and pediatric in- and outpatients, outli­ned
the lack of good quality studies and of the
lack of evaluation of side-effects. These metaanalyses showed a positive effect of probiotics in AAD, nevertheless without identi­fying
patients who would benefit the most of them.
Severe side-effects have been described in
immunocompromised patients, those with ab­
normalities in their intestinal barrier, and those
with central venous catheters.
introduction/contexte
En perturbant l’équilibre de la flore gastro-intestinale, les anti­
biotiques peuvent provoquer la diarrhée chez 2 à 8% des patients hospitalisés, dont un peu plus de la moitié présentent
une colite à Clostridium difficile.1 Durant des épidémies, cette
fréquence peut atteindre 60%.2 La diarrhée due aux antibiotiques (DDA) est
moins fréquente chez les personnes en bonne santé et les patients ambulatoires
(6-33%).2-4 La DDA peut être sévère, C. difficile peut causer une colite pseudomembraneuse, un mégacôlon toxique, voire le décès. Elle peut survenir en début
de traitement et jusqu’à deux mois après sa fin.2,5 L’incidence de la DDA varie en
fonction du contexte et de différents facteurs, tels que l’état de santé ou l’âge
(plus élevée chez les moins de six ans et les plus de 65 ans).2
Les probiotiques (PB) sont des «micro-organismes vivants, qui, lorsqu’ils sont
consommés en quantité adéquate, ont un effet bénéfique sur la santé de l’hôte».6
Plusieurs spécialités sont commercialisées en Suisse. Or, ces produits n’ont pas
tous les mêmes indications ni les mêmes limitations de remboursement. En 2011,
le coût en Suisse de ces médicaments, pour l’hôpital et l’ambulatoire, s’est élevé
à environ CHF 12 millions.
Cet article vise à mettre en évidence les connaissances récentes sur le rôle des
PB dans la prévention et le traitement de la DDA, leurs effets indésirables ainsi
que les questions encore en suspens. L’utilisation des PB dans la colite à C. difficile
et la diarrhée du voyageur n’est pas abordée ici.
comment agissent les probiotiques ?
Les PB sont des micro-organismes vivants non pathogènes, principalement des
bactéries appartenant aux genres Lactobacillus, Bifidobacterium et Streptococcus, ou
des levures comme Saccharomyces boulardii. On trouve des PB dans certains aliments tels que les produits laitiers fermentés et les légumes lacto-fermentés
(choucroute), comme complément alimentaire (levure de bière) ou sous forme de
médicaments (tableau 1).
0
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
11_14_36689.indd 1
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
1907
04.10.12 08:35
Tableau 1. Comparaison des probiotiques enregistrés en Suisse
a Ne
correspond pas nommément à la définition de l’Organisation mondiale de la santé ; ufc : unité formant colonie.
Médicaments
Bioflorin/Bioflorina
Perenterol
Infloran
Mutaflor/mite
Lactéol 5,
Lactoferment
Micro-organisme
Enterococcus SF 68
Saccharomyces boulardii Lactobacillus acidophilus,
E. coli (souche Nissle Lactobacillus
lyophilisé
Bifidobacterium infantis1917)
acidophilus
Vivant/inactivéVivant
Vivant
Capsules, sachets
Minimum 2 x 109
Cellules par unité
Minimum 75 x 106
de prise
par capsule
par capsule ou sachet
(= 250 mg)
L. acidophilus 1 × 109
par capsule
B. infantis 1 × 109
par capsule
5 x 109 par capsule
10 x 109 par sachet
L. acidophilus et leurs
produits métaboliques
Indication selon le
Compendium suisse
des médicaments
Traitement des
diarrhées, prévention
et des diarrhées sur
antibiotiques ou sonde
Traitement adjuvant lors Rectocolite
de diarrhées et
hémorragique en
dyspepsies, par exemple phase de rémission
sur antibiotiques
Traitement
symptomatique des
diarrhées d’origine
non organique
Liste des spécialités Bioflorin : oui
Bioflorina : non
Oui
Non
Non
Bioflorin : pédiatrie
Limitation dans la
liste des spécialités seulement
Seulement traitement –
et prophylaxie des
récidives de colite à
C. difficile et si diarrhée
grave sur antibiotiques
possible
Entérites et entérocolites ;
dyspepsies du nourrisson ;
dysmicrobismes intestinaux
(sur antibiotiques ou autres) ;
diarrhées des voyageurs
comment et à quelle dose administrer
les probiotiques ?
Les PB peuvent être prescrits en prévention ou traitement
de la DDA. La plupart des études concernent la prévention.
Certaines évaluent des micro-organismes, dont la viabilité
peut être affectée par les antibiotiques et nécessitent une
prise toutes les une à deux heures (par exemple : Lactobacillus et les dérivés de la pénicilline).
La littérature se caractérise par un manque de données
concernant le dosage optimal à administrer en cas de
DDA.2-4,7 Des méta-analyses récentes proposent un dosage
pour certains PB (tableau 2). Le dosage optimal pour Enterococcus faecium n’a pas été étudié.
quelles sources de probiotiques utiliser ?
La qualité de la source de PB est adéquate pour les produits enregistrés comme médicaments. Il n’en va pas forcément de même pour les compléments alimentaires ou
«alicaments».8 Des études, concernant les PB disponibles
via internet, ont montré une grande diversité de qualité et
de contamination. Certains produits ne contenaient pas la
souche mentionnée sur l’emballage.2
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
11_14_36689.indd 2
Inactivéa
Vivant
Forme galénique
Capsules
Capsules, sachets
Capsules
Capsules
gastrorésistantes
Les PB sont administrés pour prévenir ou améliorer la
DDA, en diminuant sa durée et/ou sa sévérité.5 Ils sont réputés s’opposer à la colonisation de bactéries pathogènes
faisant suite à la destruction de la flore endogène par l’anti­
biothérapie.3 Leur action serait liée à plusieurs mécanismes :
compétition concernant les nutriments, inhibition de l’adhésion des pathogènes, stimulation du système immunitaire
et production de substances antimicrobiennes.4
1908
Vivant
0,5-5 × 109
par capsule mite
et 2,5-25 x 109 ufc
par capsule
Oui
Seulement rectocolite –
hémorragique
(Colitis ulcerosa) en
phase de rémission
Tableau 2. Dosages proposés pour divers
probiotiques
Ufc : unité formant colonie.
Auteurs
Butler et coll.
(2012)
Micro-organismes
Pas précisé
Doses proposées
Minimum 5 x 109 ufc/jour
McFarland
S. boulardii
(2010)
1-2 x 1010 ufc/jour (= 500 à
1000 mg/jour) durant l’antibiothérapie et pendant deux à trois
semaines après la fin de cette
dernière
Kale-Pradhan
et coll. (2010)
Lactobacillus sp.
1010 ufc/jour
Johnston
et coll. (2011)
L. rhamnosus et
S. boulardii
5 à 40 x 109 ufc/jour (pédiatrie)
prévention et traitement de la diarrhée
due aux antibiotiques
Depuis 2007, huit méta-analyses concernant l’utilisation
de PB en lien avec la DDA ont été référencées dans Medline.
Une méta-analyse de 2012, incluant 63 études randomisées
et contrôlées (RCT) et 11 000 patients, montre que l’utilisation de PB comme thérapie adjuvante diminue le risque
de DDA (risque relatif (RR) : 0,58 ; IC 95% : 0,5-0,68 ; NNT
(number needed to treat) : 13 ; IC 95% : 10,3-19,1).4 Cette métaanalyse comprend majoritairement des adultes. La plupart
des études incluses utilisent un mélange de micro-organismes contenant souvent le genre Lactobacillus. Les genres
Enterococcus, Streptococcus ou Bacillus ont rarement été utilisés.
De manière générale, la composition des PB est peu documentée. L’hétérogénéité mise en évidence dans les résulRevue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
0
04.10.12 08:35
tats groupés ne permet pas de déterminer quels PB (monopréparation ou mélange) sont associés à la plus grande
efficacité, quelles populations en bénéficient le plus et
quels antibiotiques sont le plus souvent impliqués. Un
manque d’évaluation des effets indésirables des PB est
également relevé.
La méta-analyse de Butler et coll. va dans le même sens.3
Elle relève le peu d’informations disponibles dans le domaine des soins primaires ou des homes. Les auteurs estiment que la prescription de PB peut être justifiée chez les
patients fragiles hospitalisés, éventuellement les enfants
et les patients ayant eu une DDA dans le passé. Les PB devraient par contre être évités chez les patients immunodéprimés.
En 2010, McFarland a revu les données concernant l’effi­
cacité et la sécurité de S. boulardii dans diverses indications.2 Concernant la DDA (10 RCT) chez l’adulte, S. boulardii
avait un effet protecteur significatif (RR : 0,47 ; IC 95% : 0,350,63 ; NNT : 10,2). L’auteur relève l’importance d’un suivi
suffisamment long après la fin de l’antibiothérapie. Or, la
plupart des RCT avaient un suivi de 0 à 4 semaines seulement.
En 2010, Kale-Pradhan et coll. ont réalisé une méta-analyse de dix RCT concernant le genre Lactobacillus dans la
prévention de la DDA (1862 adultes et enfants).7 Les auteurs concluent que l’administration prophylactique de
Lactobacillus durant l’antibiothérapie réduit le risque de
DDA chez les adultes (RR : 0,24 ; IC 95% : 0,08-0,75). Les résultats groupés des quatre RCT de pédiatrie ont montré
une tendance à la diminution de la DDA, mais sans signification statistique (RR : 0,44 ; IC 95% : 0,18-1,08).
Une revue Cochrane de 2011 (16 études, 3400 enfants
de 0 à 17 ans, hospitalisés ou en ambulatoire) a évalué l’efficacité et la sécurité des PB pour prévenir la DDA. A un dosage M 5 x 109 ufc (unités formant colonie)/jour, le NNT était
de 7 (IC 95% : 6-10). Les auteurs remarquent que la qualité
des preuves concernant le critère d’évaluation primaire
(incidence de la diarrhée) est faible en raison du risque de
biais et d’imprécisions. Le bénéfice concernant les PB administrés à haute dose (L. rhamnosus et S. boulardii) nécessite confirmation. Aucune conclusion concernant l’efficacité
et la sécurité d’autres PB pour la DDA en pédiatrie ne peut
être avancée.5
effets indésirables
Les PB sont consommés depuis des années, mais leur
sécurité est peu documentée. Les effets indésirables rapportés le sont dans la majorité des cas chez des patients
avec des problèmes de santé sous-jacents.3,4,9,10 L’Agency
for Healthcare Research and Quality (AHRQ) a publié en 2011
une revue systématique (622 études, 24 000 patients) con­
cernant la sécurité des PB utilisés en prévention ou traitement de maladies.10 Les auteurs constatent que la littérature actuelle ne permet pas de répondre de manière fiable
à des questions spécifiques de sécurité concernant les PB.
Saccharomyces boulardii
Des fongémies à S. boulardii ont occasionnellement été
rapportées.2 En 2005, Enache-Angoulvant et coll. ont iden-
0
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
11_14_36689.indd 3
tifié 92 cas d’infections invasives documentées à Saccharomyces dans leur revue de la littérature.11 Dans 37/92 cas, S.
boulardii a été considéré comme l’agent étiologique. Parmi
ces patients, cinq ne prenaient pas de PB à base de S. boulardii au moment du diagnostic. A la suite d’une analyse de
ces isolats, une acquisition nosocomiale a été fortement
suspectée, par transmission manuportée et contamination
des cathéters intraveineux.
Hennequin et coll. ont montré que l’ouverture d’un sachet
de S. boulardii lyophilisé peut contaminer l’air et l’environnement, avec persistance de micro-organismes jusqu’à deux
heures sur les surfaces voisines.12 Les facteurs de risque
principaux sont l’hospitalisation aux soins intensifs, la présence d’un cathéter veineux central, d’une maladie intestinale ou d’un déficit immunitaire. Dans la plupart des cas,
les patients contaminés ont été traités avec succès par fluconazole ou amphothéricine B.2,11,13
Genre Lactobacillus
Aucune des dix études incluses dans la méta-analyse
de Kale-Pradhan et coll. n’ont rapporté d’infection faisant
suite à l’administration de Lactobacillus.7 En raison du risque
d’acidose liée à la production de D(-)-lactate par certaines
souches de Lactobacillus, Sanders et coll. recommandent la
prudence lors de chirurgie intestinale antérieure, de syndrome de l’intestin court et chez les bébés de moins de six
mois.9
En 2009, la revue Prescrire a publié un article concernant
l’évaluation de Lactobacillus sp. et de Bifidobacterium sp. en
prévention des complications de la pancréatite aiguë.14 Une
RCT incluant 298 patients avait montré une augmentation
de la mortalité dans le groupe traité par PB (16% vs 6%).
Une méta-analyse de trois études ne montrait ni efficacité
ni surmortalité.
En 2012, Million et coll. ont mis en évidence, par une revue systématique, que différentes espèces de Lactobacillus
étaient associées soit à une prise (L. acidophilus), soit à une
perte de poids (L. gasseri).15
Autres effets indésirables rapportés
Une revue systématique a évalué la sécurité de l’administration de PB à des patients recevant un support nutritionnel.16 Parmi les 52 publications incluses, seules trois RCT
ont rapporté des effets indésirables plus fréquents chez
les patients sous PB. Chez des patients ayant subi une
transplantation hépatique, un taux plus élevé de complications non infectieuses a été constaté (par exemple : sténose du tractus biliaire). Chez des prématurés sous nutrition entérale ou parentérale, l’administration de PB était
associée à un risque plus élevé de sepsis.
conclusion
Les dernières méta-analyses parues sur les PB dans la
DDA soulignent le manque d’études de bonne qualité et
d’évaluation des effets indésirables. Les micro-organismes
les mieux étudiés sont Lactobacillus sp. et S. boulardii. Les
dosages élevés semblent plus efficaces. Des effets indésirables graves (fongémies, bactériémies, décès) ayant été
décrits chez les personnes immunodéficientes, celles préRevue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
1909
04.10.12 08:35
sentant une altération de la barrière intestinale ou porteu­
ses d’un cathéter veineux central, l’utilisation de PB est
contre-indiquée pour plusieurs auteurs chez ce type de
patients.9
Globalement, l’administration prophylactique de PB réduit le risque de DDA à peu près de moitié et il faut dix à
quinze personnes traitées pour éviter un épisode de DDA.
Toutefois, des questions importantes restent ouvertes : quels
sont les micro-organismes (genre, espèce, souche), seuls ou
en mélange, les plus efficaces ? A quelle dose les administrer et durant combien de temps ? Quels sont les patients
qui peuvent en bénéficier le plus ?
Parfois, les recommandations d’experts sont contradictoires : Butler et coll. estiment que l’administration de PB
en routine avec les antibiotiques est justifiée chez les patients fragiles hospitalisés et non immunodéprimés.3 En
revanche, le Norvegian Scientific Committee for Food Safety
a émis l’avis contraire.9 En pratique, jusqu’à ce que des
données supplémentaires soient disponibles, l’administration de PB devrait être évitée chez les patients à risque
d’effets indésirables.
Stratégie de recherche et critères de sélection
Les données utilisées pour cet article ont été identifiées par
une recherche dans Medline et Cochrane database of systematic reviews, en se focalisant sur les méta-analyses parues
entre 2007 et 2012. Les principaux mots-clés utilisés étaient :
«probiotics», «anti-infective agents», «diarrhea», «fungemia»,
«Saccharomyces boulardii», «adverse effects», «safety», «Enterococcus SF 68», «Lactobacillus». Les références importantes
mentionnées dans les articles sélectionnés ont également été
prises en compte. Les sites internet suivants ont également
été consultés et pris en compte : FDA et AHRQ (www.ahrq.
gov/), Agence européenne du médicament (EMA), revue
Prescrire (www.prescrire.org/fr/), revue d’EBM Minerva
(www.minerva-ebm.be/fr/home.asp), Revue Médicale Suisse
(http://revue.medhyg.ch/), Forum Médical Suisse (www.­
medicalforum.ch).
Implications pratiques
> Les probiotiques peuvent prévenir la diarrhée associée aux
antibiotiques
> Les groupes de patients qui bénéficieraient le plus de leur
­administration ne sont pas définis
> Les avis d’experts divergent sur leurs indications
> Les probiotiques peuvent provoquer des fongémies chez les
patients immunodéficients, les porteurs de cathéters veineux
centraux et ceux qui présentent une altération de la barrière
intestinale. Ils sont contre-indiqués chez ces personnes
Bibliographie
1 Wiström J, Norrby SR, Myhre EB, et al. Frequency
of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotictreated hospitalized patients : A prospective study. J
Antimicrob Chemother 2001;47:43-50.
2 McFarland LV. Systematic review and meta-analysis
of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J
Gastroenterol 2010;16:2202-22.
3 Butler CC, Duncan D, Hood K. Does taking probiotics routinely with antibiotics prevent antibiotic
­associated diarrhea ? BMJ 2012;344:e682.
4* Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-­
associated diarrhea. A systematic review and metaanalysis. JAMA 2012;307:1959-69.
5 Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, et al.
Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-­
associated diarrhea (review). Cochrane Database Syst
Rev 2011;11:CD004827.
6 Report of a Joint FAO/WHO Working group on
drafting guidelines for the evaluation of probiotics in
1910
food. London Ontario, Canada : 2002.
7 Kale-Pradhan PB, Jassal HK, Wilhelm SM. Role of
Lactobacillus in the prevention of antibiotic-associated
diarrhea : A meta-analysis. Pharmacotherapy 2010;30:
119-26.
8** Guarner F, Khan AG, Garisch J, et al. Probioti­
ques et prébiotiques. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2011. www.worldgastro­
enterology.org/probiotics-prebiotics.html
9 Sanders ME, Akkermans LMA, Haller D, et al. Safety
assessment of probiotics for human use. Gut Microbes
2010;1:164-85.
10 Hempel S, Newberry S, Ruelaz A, et al. Safety of
probiotics to reduce risk and prevent or treat disease.
Agency for Healthcare Research and Quality, 2011.
www.ahrq.gov/clinic/tp/probiotictp.htm#Report
11* Enache-Angoulvant A, Hennequin C. Invasive
Saccharomyces infection : A comprehensive review. Clin
Infect Dis 2005;41:1559-68.
12 Hennequin C, Kauffmann-Lacroix C, Jobert A, et
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
11_14_36689.indd 4
al. Possible role of catheters in Saccharomyces boulardii
fungemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:16-20.
13 Venugopalan V, Shriner KA, Wong-Beringer A. Re­
gulatory oversight and safety of probiotic use. Emerging
Infect Dis 2010;16:1661-5.
14 Anonyme. Pancréatites aiguës sévères traitées par
probiotiques : surmortalité dans un essai. Rev Prescrire
2009;29:511-2.
15 Million M, Angelakis E, Paul M, et al. Comparative
meta-analysis of the effect of Lactobacillus species on
weight gain in humans and animals. Microb Pathog 2012;
53:100-8.
16 Whelan K, Myers CE. Safety of probiotics in patients
receiving nutritional support : A systematic review of
case reports, randomized controlled trials, and nonrandomized trials. Am J Clin Nutr 2010;91:687-703.
* à lire
** à lire absolument
Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 10 octobre 2012
0
04.10.12 08:35