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1 2 Activité antibactérienne des Fluoroquinolones Enté Entérobacté robactéries S. aureus S. pneumoniae S. pneumoniae H. influenzae H. influenzae P. aeruginosa P. aeruginosa Bactéries atypiques Anaé Anaérobies 1ère génération A. nalidixique + ‐ ‐ ‐ ‐ ‐ Norfloxacine ++ + ++ + + ‐ Péfloxacine ++ + ++ + ++ ‐ Ofloxacine +++ ++ ++++ ++ +++ + Ciprofloxacine +++ ++ ++++ ++++ +++ + Lévofloxacine +++ ++++ ++++ +++ +++ + Moxifloxacine +++ ++++ ++++ ++ ++++ ++ 2ème génération 3ème génération 3 Mécanismes de résistance bactéries aux fluoroquinolones des Relevance / Incidence gène Gram + Gram ‐ expression Modifications des cibles Mutation de gyrA Cr + ++++ Mutations de parC Cr +++ / ++ + Gènes mosaïques gyrA, parC Cr + ‐ Cr ‐ + Cr,PI ++ / ‐ ++ / + PI ‐ + / ‐ ‐ PI ‐ + / ‐ ‐ + / ‐ Réduction d’accès à la cible Modification de porines Efflux: AcrAB, QepA ‐ Protection de la cible Protéines Qnr (QnrA, QnrB, QnrS) Modification de la quinolone AAC (6’)‐Ib‐cr 4 Mécanismes d’action des fluoroquinolones Inhibition des topoisomérases 5 Pompe d’efflux membranaire MexAB‐OprM Opr M Mex A MexB Membrane externe Périplasme Membrane cytoplasmique 6 Streptococcus pneumoniae: Phénotype ParC ∅ (mm) ∅ (mm) PEF 6 NOR 6 LVX 19 CIP 18 MOX 27 GTX 26 SPX 23 7 Streptococcus pneumoniae: Phénotype Efflux ∅ (mm) ∅ (mm) PEF 18 NOR 7 LVX 22 CIP 21 MOX 31 GTX 29 SPX 27 8 Mécanismes de résistance acquise concernant les quinolones CMI mutation 3 CMI mutation 2 CMI mutation 1 CMI souche sauvage 4-8x 4-8x 4-8x Christine C. Sanders Clinical Infectious Diseases 2001 Évolution progressive des résistances, par mutations successives. Chaque marche représente une mutation spontanée qui multiplie par 4 à 8 fois la CMI : notion de « first step », « second step »… 9 Mécanismes de résistance acquise concernant les quinolones Quinolone A CMI mutation 3 256 mg/l CMI mutation 2 CMI mutation 3 64 mg/l CMI mutation 1 64 mg/l CMI mutation 2 16 mg/l 4 mg/l CMI souche sauvage 2 mg/l CMI mutation 1 1,0 mg/l 1,0 mg/l Quinolone B CMI souche sauvage 0,25 mg/l Christine C. Sanders Clinical Infectious Diseases 2001 10 Sélection de mutants résistants sous traitement par quinolones Rôle de la souche bactérienne Rôle de la posologie 11 Sélection de mutants résistants sous traitement par quinolones. : (1): rôle de la souche bactérienne mcg/ml 1000- P. aeruginosa S. aureus 100- R 10- R Concentration tissulaires 10,10,01- R S S Entérobactéries Nal R S R = CMI mutants résistants S = CMI population sensible Entérobactéries Nal S D’après V. Jarlier; La lettre de l’infectiologue 1996; 15 - 17 12 Sélection de mutants résistants sous traitement par quinolones. : (2): rôle de la posologie Péritonite expérimentale à P. aeruginosa mcg/ml traitée par ciprofloxacine(inoculum 108ufc/mL) 100Sélection chez Sélection chez 9/18 souris 10- 1/18 souris R R S S Intervalle des concentrations dans le liquide péritonéal 1- 25mg/kg 01- BID P<0,01 50mg/kg BID R = CMI mutants résistants; S = CMI population sensible Michéa-Hamzehpour AAC, 1987; 31: 1803 13 Prévention de mutants résistants de S. pneumoniae aux Fluoroquinolones Principe de la MPC (Mutant Prevention Concentration) MPC = seuil à partir duquel la probabilité de sélectionner un mutant résistant est extrèmement faible = concentration d’antibiotique avec laquelle aucun mutant ne peut être obtenu, même lorsqu’un inoculum bactérien de 1010 ufc/ml est utilisé Mesure de la MPC identique à la mesure de la CMI sauf inoculum plus élevé JM. Blondeau, AAC,45; 431-438-2001 14 MPC des fluoroquinolones et S. pneumoniae Relation MPC et pharmacocinétique des Fluoroquinolones Fluoroquinolone Moxifloxacine Trovafloxacine Gatifloxacine Lévofloxacine MPC90 Dose Cmax T1/2 mg/L (mg) (mg/L) (h) 2 4 4 8 400 200 400 500 4,5 3,1 4,2 5,7 12 12 8 8 15 MPC des fluoroquinolones et Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolone MPC Dose unitaire Cmax (mg/L) T1/2 Norfloxacine 2 400 1,2 3–4 Ciprofloxacine 2 500 2,4 4–6 Ciprofloxacine 2 750 3,6 4–6 Ofloxacine 4,8 400 3 – 4,5 7 Lévofloxacine 9,6 500 5-6 8 D’après P. M. Tulkens. Unité de Pharmacologie cellulaire et 16 moléculaire. Bruxelles Marqueurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) prédictifs d’efficacité pour les antibiotiques PK/PD = relations entre la concentration d’antibiotique et l’effet antimicrobien Relation PK/PD et guérison bactériologique et clinique étudiée in vivo chez l’animal et l’ homme Antibiotique temps-dépendant Antibiotique dose-dépendant Béta-lactamines Macrolides Aminosides Fluoroquinolones T > CMI effet bactériostatique 30 à 40% effet bactéricide maximum 60 à 70% CMax/CMI = QI > 8 à 10 AUC/CMI > 30 AUC/CMI > 125 17 Marqueurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques prédictifs d’efficacité pour les antibiotiques concentration‐dépendant (Aminosides, Fluoroquinolones) Concentration Q.I QI = Cmax / CMI AUIC AUIC = AUC 0 24h / CMI CMI t1 t2 Temps 18 Le rapport Cmax/CMI (QI) est un paramètre fondamental dans la prévention de l’émergence de mutants résistants Espèce bactérienne QI AUIC Repousse à 24h E. coli 150 555 à 675 non P. aeruginosa <5 18 à 22 oui QI = quotient inhibiteur, AUC = area under curve = aire sous la courbe Le QI doit probablement être supérieur à 8 pour prévenir l’émergence de mutants résistants. Il dépend de la souche et de la posologie utilisée Pour les souches sensibles à l’acide nalidixique: QI très élevé qqsoit la posologie Pour les entérobactéries Nal R, pour P. aeruginosa et pour SARM: ! Schentag JJ. Infect. Med., 1992, 9; 41-57 19 Résistance aux quinolones chez Salmonella spp. Antibiotique Souches Nal-S (n= 34) Souches Nal-R (n=68) NAL CMI50 8 CMI90 8 Extrêmes 4-16 CMI50 >256 CMI90 >256 Extrêmes >256 CIP 0,03 0,03 0,03-0,06 0,25 0,25 0,25-1 NAL : acide nalidixique; CIP : ciprofloxacine Chez les souches Nal R l'activité de la ciprofloxacine est diminuée EUCAST 2008: la ciprofloxacine doit être répondue “Résistante” RICAI 1998, REUSSIR, ONERBA 20 L’AUIC est un facteur prédictif du succès bactériologique et clinique des infections pulmonaires à bacilles à Gram négatif AUIC (intervalle) 0 - 62,5 62,5 - 125 125 - 250 250 - 500 500 - 5541 Eradication bactérienne (%) Succès clinique (%) 22 30 81 86 77 44 40 88 71 77 Seuil le plus satisfaisant = AUIC > 250 Forrest A, AAC 1993; 37: 1073-81 21 Evaluation des PK/PD dans un modèle murin d’infection pulmonaire à S. pneumoniae: relation entre la survie et le traitement par fluoroquinolones AUIC semble un meilleur paramètre que Q(Cmax/CMI) AUIC > 50 = seuil minimum d’efficacité pour S. pneumoniae AUIC = 35 AUIC = 55 AUIC = 85 50% de survivants 90% de survivants 99% de survivants E.J. Ernst, G.V. Doern, ICAAC Toronto 22 En terme de résistance: à Streptococcus pneumoniae à Escherichia coli à Pseudomonas aeruginosa 23 Résistance aux fluoroquinolones de Streptococcus pneumoniae au cours des infections respiratoires de l’adulte 24 Répartition par catégorie d’âge et par prélèvement Enfant Adulte N souches testées N souches résistantes HEM 32 0 LCR 6 0 LP 3 0 OMA 82 1 1,2% Total 123 1 0,8% HEM 231 3 1,28% LCR 13 OMA 2 LP 7 1 12,5% Total 253 4 1,56% PNP 24 1 4,17% HEM = hémoculture, LCR = liquide céphalorachidien, LP = liquide pleural, OMA = otite moyenne aiguë, PNP = prélèvement respiratoire % 25 En routine au laboratoire: décision du CA SFM du CA‐SFM 2004 Détection de la sensibilité diminuée aux fluoroquinolones par la Norfloxacine Si diamètre < 10 mm ou si intermédiaire Réponse: présence d’un pneumocoque de sensibilité anormale aux Fluoroquinolones: Risque accru de sélection de mutants résistants in vivo 26 Evolution de la sensibilité aux antibiotiques de E.coli isolés dans les bactériémies (ONERBA; JNI 2008) 27 Sensibilité aux antibiotiques de E.coli isolés dans les bactériémies selon la sensibilité à l’amoxicilline (ONERBA; JNI 2008) 28 Résistance aux fluoroquinolones de E. coli isolés des infections urinaires communautaires (ONERBA; JNI 2008) Dans les infections urinaires communautaires à E. coli, la résistance à la ciprofloxacine atteint 10%, essentiellement chez la femme > 65 ans et chez l’homme 29 Pourcentage de résistance aux antibiotiques de E. coli isolés de prélèvements urinaire et digestif dans le Nord Pas de Calais en 2005 50 45,3 R I 46,3 45 40 35 9,4 30 5,8 22,4 25 18,9 17,9* 20 15 11,3* 25,8 24 10,6* 5* 8,5 10 5,1 5 3,5 0 D U AM 0,3 0 2,7 1,7 1,4 D U AMC D U CTX 2,7 0,9 2,7 0,3 D U GM 1 0,8 D U NA 4,7 D 4,9 U 0,8 0,8 D NOR U CIP 1,4 0,8 D U SXT AM = ampicilline, AMC = amoxicilline – ac. clavulanique, CTX = céfotaxime, GM = gentamicine, NA = acide nalidixique, NOR = norfloxacine, CIP = ciprofloxacine, SXT = cotromoxazole; * = p < 0,05 M. Roussel-Delvallez et les Biologistes du Nord Pas de Calais, antibiotiques 2007;9:65-9 30 Pourcentage de sensibilit é aux antibiotiques de sensibilité E. coli isol é de pr élèvements urinaire et isolé prélèvements digestif dans le Nord Pas de Calais Comparaison 2005 ‐ 2007 Comparaison 2005 ‐ 2005 100 2007 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 TCC AMC CTX GM NA NOR CIP SXT TCC = ticarcilline- ac clavulanique, AMC – amoxicilline-acide clavulanique, CTX = céfotaxime, GM = gentamicine, NA = acide nalidixique, NOR = norfloxacine, CIP = ciprofloxacine, SXT = cotromoxazole M. Roussel-Delvallez et les Biologistes du Nord Pas de Calais, antibiotiques 2007;9:260-4 31 Evolution de la sensibilité de P. aeruginosa à la ciprofloxacine (réseaux Col BVH, C‐CLIN Paris Nord, Ile de France, Réussir) (ONERBA; JNI 2008)) 32 Sensibilité à la ciprofloxacine de P.aeruginosa isolés dans le Nord – Pas de Calais en 2007 % de souches Sensibles % de souches Intermédiaires % de souches Résistantes 4 27,6 68,4 Taux de résistance (I+R) compris entre Nombre d’établissements* 15 à 25% 6 25 à 35% 2 35 à 45% 4 > 50% 1 *: ne sont retenus que les hôpitaux ayant isolé > 40 souches C. Cattoën; JNI 2008 33 Evolution de la résistance(I+R) de P.aeruginosa isolés dans le Nord – Pas de Calais C. Cattoën; JNI 2008 34 CONCLUSION (1) Les fluoroquinolones sont des molécules à très large spectre, bactéricides, à utiliser en association (ciprofloxacine / P.aeruginosa) ou en monothérapie (fluoroquinolone anti pneumococcique), présentant de plus une excellente activité sur L. pneumophila CONCLUSION (2) Prudence exprimée au niveau des recommandations françaises: à Respecter une bonne posologie à Respecter les facteurs de risque à Respecter les contre‐indications Risque d’émergence de mutants résistants +++
