Thérapiefocale du cancer de la prostate : rationnel, résultats et

M. Valerio
D. Benamran
T. Tawadros
Y. Cerantola
J.-Y. Meuwly
C. Lutchmaya-Flick
B. Lhermitte
G. Wirth
C. Iselin
P. Jichlinski
introduction
Le cancer de la prostate présente des caractéristiques épidé-
miologiques particulières. Il est avéré que plus de 50% des
hommes ont un ou plusieurs foyers néoplasiques dans la
glande à partir de 60 ans. Toutefois, en l’absence de dépistage
systématique par dosage du PSA
(prostate-specific antigen) , une
minorité de sujets (environ 8%) développera cliniquement un
cancer de la prostate et seuls 3% succomberont des suites de
la maladie.1 Cela signifie que la plupart des cancers prosta-
tiques ont un comportement indolent ou «cliniquement insi-
gnifiant».2 Il y a en revanche un intérêt à détecter précocement
un cancer de la prostate significatif chez des patients ayant
une espérance de vie prolongée, puisqu’en l’absence de traitement, environ un
patient sur trois mourra de sa maladie.3
Pour optimiser l’impact thérapeutique (rapport bénéfices/complications) d’un
traitement actif, une approche d’ablation sélective de la partie de la glande at-
teinte d’une maladie significative a été proposée. Cette stratégie thérapeutique
est nommée «thérapie focale», et représente l’application au cancer de la prostate
des principes oncologiques de préservation d’organes.
Dans cet article, nous discuterons le rationnel, la sélection des patients, les ré-
sultats et les perspectives futures de la thérapie focale dans le cancer de la prostate.
rationnel
Le traitement sélectif d’un foyer néoplasique avec des marges de sécurité est
une stratégie établie dans certains cancers solides. Chez les patients éligibles,
certaines néoplasies du foie, du pancréas, du poumon, de la thyroïde, de l’intestin
et du rein en sont des exemples. Cette stratégie thérapeutique a longtemps été
jugée inadéquate pour le cancer de la prostate en raison de son caractère sou-
vent multifocal.
En pratique clinique, les critères histologiques qui déterminent l’agressivité
d’une maladie localisée sont le grade et le volume. Récemment, il a été démontré
que les lésions de bas grade n’ont pas de potentiel métastatique ni d’impact sur
Focal therapy in prostate cancer :
rationale, results and perspectives
Focal therapy is a novel treatment strategy in
prostate cancer aiming to treat only the area
of the gland harbouring clinically significant
disease. The overall objective is to maintain
the oncological benefit of active treatment
while minimising treatment-related morbidity.
Leading centres are currently evaluating va-
rious minimally invasive technologies in a rigo-
rous manner. Oncological and functional results
in mid-term are encouraging with low rate of
urinary incontinence and erectile dysfunction.
However, the oncological outcome needs to
be evaluated in the long term in the light of
the prolonged natural history of the disease.
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 2306-10
La thérapie focale est une nouvelle stratégie thérapeutique du
cancer de la prostate visant à traiter uniquement la partie de
la glande atteinte d’une maladie cliniquement significative. Le
but est de conserver le bénéfice oncologique des traitements
standards du cancer de la prostate tout en diminuant drasti-
quement la morbidité postopératoire. Des études cliniques sont
en cours dans des centres d’excellence évaluant différentes
technologies minimalement invasives. Les résultats oncologi-
ques et fonctionnels à moyen terme sont encourageants avec
des taux d’incontinence urinaire et de dysfonction érectile bas.
Cependant, les résultats oncologiques doivent encore être dé-
terminés à long terme étant donné l’évolution lentement pro-
gressive de la maladie dans la plupart des cas.
Thérapie focale du cancer
de la prostate : rationnel, résultats
et perspectives
le point sur…
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la mortalité liée à la maladie.4,5 Seules les lésions de grade
intermédiaire ou de haut grade semblent nécessiter un
traitement actif, les autres pouvant être surveillées.6 Les
experts ont donc suggéré que la thérapie focale est une
option valide : 1) chez les patients atteints d’une maladie
unifocale significative (un seul foyer néoplasique clinique-
ment significatif) ou 2) chez les patients avec des foyers
multiples, mais dont un seul est cliniquement significatif
(figure 1).
Jusqu’à présent, le développement de la thérapie focale
dans le cancer de la prostate a également été limité par
l’absence de techniques d’imagerie suffisamment performan-
tes pour détecter une tumeur cliniquement significative dans
les différentes régions de la prostate. Cette barrière est sur
le point de tomber. Il a en effet été démontré que l’image-
rie par résonance magnétique (IRM) multiparamétrique est
capable d’exclure un cancer significatif dans les différentes
régions de la prostate avec une fiabilité supérieure à 90%.7
De plus, l’emploi de biopsies très précises des zones sus-
pectes à l’IRM permet d’atteindre une valeur prédictive po-
sitive également élevée.
Enfin, la préservation de tissu prostatique est essentielle
afin de diminuer drastiquement la toxicité des traitements
radicaux du cancer de la prostate.8 La prostatectomie radi-
cale ou la radiothérapie externe peuvent avoir un impact sur
les fonctions érectiles, urinaires et rectales en raison de la
proximité de structures importantes telles que les sphincters
urinaires, l’urètre, les bandelettes neurovasculaires et le
rectum. La thérapie focale a pour objectif de conserver le
bénéfice thérapeutique des traitements radicaux, tout en
diminuant significativement la toxicité génito-urinaire et rec-
tale et donc garantir un résultat fonctionnel satisfaisant.
éligibilité
Les critères d’éligibilité à un traitement focal ont évolué
ces dernières années avec l’approfondissement des con-
naissances. Anciennement, ce traitement était proposé
comme une alternative aux patients atteints d’une maladie
non significative localisée, ou aux patients avec une maladie
significative mais ayant une espérance de vie limitée. A
présent, le traitement focal est plutôt une alternative aux
traitements radicaux de la prostate pour les patients avec
une maladie significative localisée modérément invasive.
Le plus récent consensus d’experts a identifié comme éli-
gibles les patients décrits dans le tableau 1.
Déterminer la localisation et les limites du cancer à traiter
est la clé du succès de la thérapie focale. Le recours à une
IRM multiparamétrique incluant des séquences dédiées est
ainsi fondamental. Elle permet de juger des critères d’éli-
gibilité des patients, mais s’avère également un outil indis-
pensable dans le suivi des patients après traitement (fi-
gure 2). Une vérification histologique des résultats radiolo-
giques par biopsies ciblées est toujours effectuée.
résultats
La thérapie focale est administrée en utilisant des tech-
nologies minimalement invasives. Le traitement se fait sous
anesthésie générale ou locorégionale dans le cadre d’un
court séjour. La durée du traitement dépend de la techno-
logie ablative utilisée et de la quantité de tissu traité. A
l’exception de l’HIFU (ultrasons focalisés de haute intensité)
qui utilise la voie transrectale sans incision, toutes les autres
technologies nécessitent une approche transpérinéale, afin
Figure 1. Coupe axiale prostatique
Diagramme montrant un exemple d’une coupe axiale prostatique. Dans le
cadre d’une thérapie focale, seule la lésion cliniquement significative (rouge)
est traitée avec des marges de sécurité. Le reste de la glande ainsi qu’une
éventuelle lésion insignifiante (vert) ne sont pas traités. L’urètre (jaune)
et les bandelettes neurovasculaires (gris/brun) sont également visualisés.
Figure 2. IRM avec injection de produit de contraste
une semaine après hémi-ablation droite de la pros-
tate
Une nécrose homogène et confluente de la partie droite (ligne verte) est
visualisée comme une zone ne prenant pas le contraste.
Tableau 1. Critères d’éligibilité pour un traitement
focal
• Cancer localisé à l’organe (cT1-T2)
• PSA (prostate-specific antigen) l 15 ng/ml
• Absence d’extension locorégionale ou à distance (cN0 cM0)
• Score de Gleason m 7
• Espérance de vie justifiant un traitement du cancer de la prostate
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de positionner les aiguilles dans le tissu cible.9 Les plus
utilisées actuellement sont l’HIFU, la cryothérapie et la
photothérapie dynamique. De nouvelles technologies telles
que l’électroporation irréversible et la thérapie photother-
mique par laser interstitiel sont actuellement en phase ini-
tiale d’évaluation clinique.
Les appareils disponibles visent à détruire le foyer tu-
moral par des mécanismes différents. Le HIFU utilise un
transducteur de thérapie (couplé à une sonde intrarectale
échographique) qui émet des ultrasons convergents à haute
intensité. Ces ultrasons sont capables de provoquer une
nécrose de coagulation dans le tissu cible en élevant la
température. Les derniers appareils de HIFU incluent un
logiciel qui permet de fusionner les images IRM préopéra-
toires avec l’échographie peropératoire et ainsi de guider
le traitement avec une précision élevée.
La cryothérapie utilise un mécanisme thermique inverse
en abaissant la température dans le tissu prostatique cible
au-dessous de -40° C. Les aiguilles de cryothérapie sont
directement insérées dans la cible par voie transpérinéale,
puis détruisent le tissu cible par abaissement de la tempé-
rature.
La photothérapie dynamique provoque la destruction
cellulaire par formation de radicaux libres. En présence
d’oxygène, les radicaux libres sont formés par l’association
d’une molécule photosensibilisante avec de la lumière à
une longueur d’onde précise. La substance photosensibili-
sante est injectée par voie intraveineuse et le tissu cible
est illuminé par des fibres optiques positionnées par voie
transpérinéale.
L’électroporation irréversible provoque la destruction du
tissu par la formation de micropores au niveau de la mem-
brane cellulaire. Les avantages potentiels de cette nouvelle
technologie sont la précision de l’ablation, confinée uni-
quement entre les électrodes, et la capacité de maximiser
la préservation tissulaire des structures à forte composante
de collagène, comme les nerfs et les vaisseaux.
Enfin, la thérapie photothermique par laser interstitiel
utilise le laser pour augmenter la température dans le tissu
cible à travers des fibres laser positionnées par voie trans-
périnéale.
Il n’y a pas actuellement d’étude comparative visant à
déterminer la supériorité d’une technologie sur une autre.
Les critères d’éligibilité sont légèrement différents entre
les techniques et le choix dans un même centre se fait
généralement en fonction du niveau d’expertise avec un
appareil ou une énergie en particulier. Les centres de haut
volume devraient toutefois pouvoir offrir plusieurs tech-
nolo gies complémentaires pour pouvoir traiter au mieux
chaque patient selon le tableau clinique.
Un résumé des résultats principaux des différentes étu-
des cliniques et séries de patients investiguant la thérapie
focale est présenté dans le tableau 2.6,9
perspectives
La thérapie focale représente une stratégie thérapeuti-
que prometteuse dans le cancer de la prostate. La précision
des nouveaux tests diagnostiques ainsi que le caractère
minimalement invasif des technologies ablatives visent à
offrir un bénéfice maximal aux patients, c’est-à-dire de
main tenir le contrôle oncologique de la maladie tout en
minimisant les effets secondaires du traitement.
Toutefois, certains aspects sont encore débattus et justi-
fient une évaluation rigoureuse de ce traitement. Première-
ment, le suivi de patients traités par thérapie focale est
court dans la plupart des études. Puisque l’histoire naturelle
du cancer de la prostate est longue, un suivi d’au moins dix
ans est nécessaire pour déterminer l’effet d’un traitement.10
Bien que des données supplémentaires soient nécessaires
pour vérifier les résultats oncologiques de la thérapie focale,
il est important de noter que dans la seule série avec un
suivi médian de dix ans (HIFU), le taux de biopsies négati-
ves était de 91% et la survie spécifique liée à la maladie de
100%.11 De plus, une étude récente a montré que la théra-
pie focale pourrait être répétée en cas de récidive tumorale
sans morbidité notable surajoutée.12
Deuxièmement, le protocole de suivi après traitement
focal n’est pas standardisé. Un suivi multimodal combinant
PSA, IRM multiparamétrique et biopsies de la zone de la
glande traitée semble nécessaire afin de limiter la possi-
bilité de manquer une récidive tumorale ou une tumeur
de novo.13 La compliance des patients à un suivi régulier
est donc nécessaire, comme dans toute chirurgie oncolo-
gique de préservation d’organe.
Troisièmement, le pourcentage de patients éligibles est
également débattu. Il varie en effet en fonction du seuil re-
tenu pour définir une maladie cliniquement significative et
des tests diagnostiques employés pour sélectionner les
patients. Bien qu’auparavant, peu de patients aient été con-
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Phase d’évaluation Biopsies positives Dysfonction érectile Incontinence urinaire Toxicité rectale majeure
Cryothérapie IIb 3-26% 0-42% 0-4% 0-2%
HIFU IIb 0-28% 5-46% 0-5% 0-1%
Photothérapie IIb 17-38% ND 0% 0%
dynamique
Electroporation IIa 27% 0-11% 0% 0%
irréversible
Thérapie IIa 22-33% 0-4% 0% 0%
photothermique
Tableau 2. Résultats principaux des études cliniques de thérapie focale selon la technologie utilisée
HIFU : ultrasons focalisés de haute intensité ; ND : non documenté.
La colonne «biopsies positives», effectuées à distance du traitement, rend compte de l’efficacité oncologique.
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sidérés comme éligibles, une étude récente a montré que
92% d’entre eux le seraient.14
Les critères histologiques pour définir un cancer de la
prostate sont finalement également discutés. Il y a consen-
sus sur le fait qu’un grade M 4 représente un critère valable,
toutefois, les critères volumétriques du cancer sont moins
clairs. Dans le passé, des seuils de 0,2 ou 0,5 ml étaient
considérés comme significatifs. Récemment, il a été dé-
montré que le seuil de significativité clinique pourrait être
plus élevé dès 1,3 ml.2 Dans un futur que l’on espère proche,
des marqueurs moléculaires seront utiles pour distinguer
les tumeurs significatives. A présent, l’utilisation de tests
diagnostiques précis, comme l’IRM multiparamétrique et les
biopsies ciblées, est l’approche recommandée.
Toute nouvelle stratégie thérapeutique devrait en prin-
cipe être comparée à un traitement de référence de ma-
nière rigoureuse et par assignation aléatoire des patients.
En l’état, cela signifierait comparer la thérapie focale aux
traitements «classiques» (chirurgie ou hormono-radiothé-
rapie). Il existe plusieurs difficultés à cela. En premier lieu,
la plupart des études randomisées comparant deux traite-
ments dans le domaine du cancer de la prostate ont échoué,
en raison notamment de la difficulté de randomiser les pa-
tients.15 La randomisation est plus simple quand deux mé-
dicaments avec un profil toxique comparable sont adminis-
trés, mais délicate dans les disciplines chirurgicales, en par-
ticulier dans le cas où la disparité des effets secondaires
est notable. De plus, ce genre d’étude nécessite un suivi
prolongé pour déterminer des différences en termes de mor-
talité spécifique. Finalement, plusieurs technologies pou-
vant être utilisées en thérapie focale, les résultats d’une
technologie ne peuvent pas être appliqués à une autre par
extrapolation directe.
Il est donc peu probable qu’une étude randomisée de ce
type soit réalisée dans les prochaines années. Afin d’éva-
luer ces technologies de manière rigoureuse, sûre et effi-
cace pour les patients, ainsi que déterminer les résultats
oncologiques et fonctionnels sur le long terme, il semble
adéquat d’offrir la thérapie focale dans le cadre d’études
cliniques. La dissémination non contrôlée de cette tech-
nique pourrait avoir des conséquences délétères pour les
systèmes de santé et surtout pour les patients.
Enfin, et c’est l’un des avantages notables de ces nou-
velles techniques, la plupart des traitements focaux dispo-
nibles laissent la possibilité, en cas d’échec, soit de retraiter
de façon focale, soit d’intervenir alors de façon classique.
On assisterait alors à un changement de paradigme complet,
avec une nouvelle arme dans l’arsenal contre le cancer de
la prostate localisé. Cependant, si cela semble faisable, le
devenir à long terme de ces patients doit encore être évalué.
étude clinique romande
Un protocole d’étude clinique intercantonale romand
visant à inclure des patients en vue d’une thérapie focale
par HIFU est actuellement en phase d’initiation. Les patients
avec un diagnostic de cancer de la prostate localisé rem-
plissant les critères internationaux d’éligibilité (tableau 1)
sont invités à y participer. Une IRM multiparamétrique et
des biopsies systématiques, afin de réduire au maximum la
possibilité de méconnaître la présence d’une maladie si-
gnificative dans les zones de la glande non traitées, seront
réalisées chez tous les sujets. Le protocole de suivi après
traitement inclura des visites cliniques systématiques avec
remplissage de questionnaires validés, des IRM multipara-
métriques et des biopsies afin de vérifier l’efficacité du
traitement ainsi que ses effets secondaires.
conclusion
La thérapie focale est une stratégie thérapeutique pro-
metteuse pour les patients atteints d’un cancer localisé de
la prostate modérément invasif. Comme pour d’autres tu-
meurs solides, un traitement ciblé de la néoplasie prosta-
tique en préservant l’organe pourrait assurer un contrôle
oncologique en minimisant les complications et donc dé-
terminer une amélioration substantielle de la qualité de
vie des patients traités. Avant de disséminer le traitement
d’une manière indiscriminée, une évaluation rigoureuse et
protocolée est nécessaire, et cela dans des centres expéri-
mentés.
Implications pratiques
La thérapie focale est une stratégie thérapeutique émergente
et prometteuse pour certains patients atteints d’un cancer
localisé de la prostate modérément invasif
La sélection des patients éligibles au moyen d’une IRM multi-
paramétrique de bonne qualité et de biopsies précises est
la clé du succès
Les résultats à moyen terme dans le cadre d’essais cliniques
rigoureux montrent une bonne efficacité oncologique et
d’excellents résultats fonctionnels. Cependant, un suivi pro-
longé est nécessaire pour vérifier ces résultats
En cas d’échec, une thérapie classique radicale reste possible
Cette technique hautement spécialisée est en phase d’éva-
luation clinique et son utilisation pour le moment devrait
s’effectuer dans des centres de référence
>
>
>
>
>
Conflit d’intérêts
M. Valerio est consultant pour la compagnie AngioDynamics (Latham,
NY, EU). Les autres auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts en
relation avec cet article.
Drs Massimo Valerio, Thomas Tawadros
et Yannick Cerantola
Pr Patrice Jichlinski
Service d’urologie
Pr Jean-Yves Meuwly
Dr Caroline Lutchmaya-Flick
Service de radiologie
Dr Benoît Lhermitte
Service de pathologie
CHUV, 1011 Lausanne
[email protected]
Drs Daniel Benamran et Gregory Wirth
Pr Christophe Iselin
Service d’urologie
HUG, 1211 Genève 14
Adresses
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