Réponse de l`hôte aux infections microbiennes

Mécanisme inflammatoire et
Immunité
IFSI
Vendredi 10 Octobre 2014
9h-10h30
Dr. Amélie Guihot-Thévenin
Département d’Immunologie
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Les cellules humaines
-
Cellules
épithéliales
Cellules
endothéliales
Cellules
musculaires
Cellules
rénales
Les pathogènes
Bactéries
unicellulaires
procaryotes = pas de noyau
Virus
acaryotes = dépourvus de
noyau, d’organites, de
métabolisme
Parasites
Cellules
osseuses
eucarytotes uni ou
pluricellulaires
Cellules
hématopoïétiques
Champignons
…./…
eucaryotes multicellulaires
Les infections microbiennes ont plusieurs voies
d’entrée dans l’organisme
PATHOGENES
= MICROORGANISMES P.
BACTERIES
VIRUS
PARASITES
CHAMPIGNONS
PLAIE
INGESTION
INHALATION
PIQURE
D’INSECTE
CONTACT
SEXUEL
Streptocoque
Staphylocoque
Tétanos
…
Salmonelles
Listeria
Poliomyélite
…
Grippe
Tuberculose
Pneumocystose
…
Paludisme
Chikungunya
Dengue
…
VIH
HPV
Syphilis
…
Plan
I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de
l’immunité
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
- Cellules et molécules impliquées
- Organisation de la réponse immunitaire
- Les réponses immunitaires prédominantes varient
selon les pathogènes
L’affaiblissement du système immunitaire
prédispose aux infections
PATHOGENES
= MICROBES
= MICROORGANISMES
BACTERIES
VIRUS
PARASITES
CHAMPIGNONS
IMMUNODEPRESSION
Traitements immunosuppresseurs (Greffes, Chimiothérapies…)
Déficit immunitaire inné (génétique) ou acquis (SIDA…)
Tuberculose
Mycob. Atypiques
Infections récurrentes
…
CMV
EBV
HHV-8
…
Pneumocystose
Microsporidies
Crytosporidies
…
= agents infectieux opportunistes
Candidoses
Aspergillose
Cryptococcose
…
Les globules blancs sont les cellules de
l’inflammation et de l’immunité
Leucocyte = globule blanc
La moelle osseuse est l’organe de
production des cellules sanguines
● Tissu hématopoiétique présent dans les os longs et le
squelette axial
Vaisseau central
Os
Globules
rouges
Blastes
Adipocytes
© 2009 Nucleus Medical Media, Inc.
● Toutes les cellules sanguines sont dérivées des
cellules souches de la moëlle
Le thymus est l’organe de production des
lymphocytes T
● Organe lymphoïde primaire
● Colonisé par les progéniteurs T
Anatomie
● Bilobé
- Cortex : thymocytes immatures
- Medulla : cellules matures
poumon
coeur
Les cellules de l’immunité sont les leucocytes et
ont un précurseur cellulaire commun
Cellule
souche
hématopoïétique
Cellule
souche
myéloïde
Progéniteur
Granulocytes
monocytes
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Cellule
souche
lymphoïde
Thymus
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
PN: polynucléaire neutrophile
PE : polynucléaire éosinophile
PB : polynucléaire basophile
Polynucléaires Neutrophiles
● Morphologie :
●
●
●
●
cytoplasme gris clair
noyau multilobé (2 à 5 lobes)
granulations marron
déformable (diapédèse)
● Propriétés :
12 à 14 µm
● phagocytose (digestion intracellulaire
de particules captées dans le milieu
extérieur par les globules blancs)
et bactéricidie
● production de médiateurs
inflammatoires
http://www.futura-sciences.com
Polynucléaires Eosinophiles
● Morphologie :
● granulations rouge-orange
● noyau bilobé
● Propriétés :
● sécrétion de protéines cationiques
- défense antiparasitaire : destruction
des parasites recouverts d’IgE
- lyse des cell. cancéreuses (cytotoxicité)
- bronchoconstriction, activation des PN…
12 à 14 µm
Macrophage
● Morphologie
● Variable selon l'organe
et l'état d'activation
● Réside dans les tissus
● « Histiocyte » dans les tissus conjonctifs
● « Cellule de Kupffer » dans le foie
● « Cellule microgliale » dans le tissu nerveux
http://www.vetmed.vt.edu
● « Ostéoclaste » dans le tissu osseux
● Propriétés :
● Phagocytose (E.coli)
● Présentation de l'antigène
● Production de cytokines proinflammatoires
© Dr Dennis Kunkel
Réponse antibactérienne : inflammation
marquée
• Phagocytose :
Digestion intracellulaire de
particules captées dans le
milieu extérieur
• Inflammation :
• Clinique = rougeur,
chaleur, œdème,
douleur
• Immunologie =
activation du
macrophage et
production de cytokines
pro-inflammatoires
• Pyogène : qui fabrique du
pus = neutrophiles, débris,
cellules mortes
4 signes cardinaux de l’inflammation :
Rougeur, Oedème, Chaleur, Douleur
• Chaleur + Rougeur < vasodilatation
– Baisse du flux sanguin
– Augmentation du volume sanguin
• Oedème + Douleur < perméabilité vasculaire :
– Fuite de liquide plasmatique
– Passage des cellules du sang vers les tissus
• Molécules d’adhésion
• Jonctions intercellulaires
• Chimiotaxie
Les interactions PAMPs/PRRs initient la
réaction inflammatoire
1.
2.
3.
L’inflammation est un moyen de contenir
l’infection au stade initial
PAMP
PRR
Macrophage
Fièvre
CRP
Activation des
cellules de
l’immunité
Hyperleucocytose
Vasodilatation
Afflux cellules / Molécules de l’immunité
Quelle immunité contre les pathogènes ?
1/ Immunité innée : Inflammation
2- Phagocytose
Inflammation
Recrutement des
PHAGOCYTES
NK
1- Pénétration
dans l’organisme
Passage extra et intra
cellulaire
IFN-I
Polynucléaires
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte
Cytokines/
chimiokines
Lymphocyte T
CD4 Naïf
Complément
Pathogène
3- Présentation de l’antigène
dans les ganglions
A Guihot 2012
Rôle de la réaction inflammatoire aigue
• Recrutement de phagocytes et molécules
solubles
--> destruction du pathogène
• Limite localement le foyer infectieux :
– activation de la coagulation (vaisseaux drainant)
• Transition vers immunité adaptative
– activation de la coagulation : oriente vers le système
lymphatique
– activation / recrutement CPA et lymphocytes
• Ultérieurement : favorise la réparation des tissus
lésés
Choc septique : lésions des cellules endothéliales
composant la paroi interne des vaisseaux
Bacille à Gram
négatif
Macrophage
Activation de la
coagulation, du
complément
Activation des
neutrophiles,
radicaux
oxygénés,
protéases…
Activation
plaquettaire
Libération par
les LyT d’IL2,
IFNg, GMCSF…
TNFa, IL-1,
IL-6…
Lésions
des cellules endothéliales
Lésion des
Cell. Endothéliales
/ Relaxation Cell. Musc. lisse
CHOC SEPTIQUE
Plan
I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de
l’immunité
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
- Cellules et molécules impliquées
- Organisation de la réponse immunitaire
- Les réponses immunitaires prédominantes varient
selon les pathogènes
Lymphocytes
● Morphologie
●
●
●
●
haut rapport nucléo-cytoplasmique
chromatine mottée
cytoplasme petit
quelques granulations azurophiles
7 à 12 µm
● Propriétés :
● variable selon le type de lymphocyte : T, B ou NK :
● Lymphocyte T :
● T4 ou CD4 : sécrétion de cytokines
● T8 ou CD8 ou CTL : cellules tueuses
● Lymphocyte B : production d'anticorps
● Cellule NK : cellules tueuses
Le lymphocyte T CD4 sécrète des cytokines qui
dirigent la réponse immunitaire
T pour thymus
Th pour T helper
Th1
Th1
Mono/Mph
CD4
NK
Th17
Cytokines
PN
Th1
Th1/2
CD8
LB
Anticorps
Cytokines
Le lymphocyte T CD8 devient une cellule T
cytotoxique (CTL)
T pour thymus
CTL
Cellule cible 2
Cellule cible 3
Cellule cible 1
granules
cytotoxiques
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
CTL
Mort cellulaire par apoptose
Le lymphocyte NK est une cellule tueuse (ou
cytotoxique)
Récepteur
NK
Cellule NK
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
Cellule cible
Molécule de
stress
cellulaire
granules cytotoxiques
Mort cellulaire par apoptose
Le lymphocyte B devient une cellule qui produit
des anticorps
B pour Bourse de Fabricius
(homme : moelle osseuse)
BCR
LyB
Antigène
BCR : B cell receptor
(Ig de surface)
Plasmocyte =
lymphocyte B
produisant
des anticorps
Chaque leucocyte possède une ou plusieurs
fonction(s) cellulaire(s)
PN : Phagocytose
PE/PB/Mastocyte : Dégranulation
Phagocytose/ Production de cytokines
Présentation de l’antigène
Présentation de l’antigène
Production d’anticorps
Présentation de l’antigène
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
CD4 : Production de cytokines
CD8 : Cytotoxicité
Cytotoxicité
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée / Immunité adaptative :
Principes
● Immunité innée (ou immunité naturelle) :
Commun à plusieurs agents « agresseurs » :
Taux d’anticorps
- 1°/ peau, muqueuses, acidité gastrique, larmes…
- 2°/ cellules phagocytaires et cytotoxiques
→ pas de mémoire immunitaire
● Immunité adaptative (ou spécifique) :
Spécifique de l’agent « agresseur » :
- 1°/ action dirigée de certains lymphocytes
- 2°/ production d'anticorps
→ mémoire immunitaire
Affinité des anticorps
Immunité innée (ou immunité naturelle) :
cellules et recepteurs
PAMP
PRR
PAMP : pathogen-associated
molecular pattern
Mph
Pathogène 1
Inflammation
Pathogène 2
PRR : pattern recognition
receptor
NK : Natural killer
Cytotoxicité = propriété
d'altérer voire de détruire les
cellules
Molécule de
stress
cellulaire
Cellule cible 2
Virus 2
Récepteur
NK
Cellule cible 1
Virus 1
NK
Cytotoxicité
Immunité adaptative (ou spécifique) : cellules et
recepteur
Récepteur spécifique d’antigène
1 antigène ↔ 1 lymphocyte
CPA : cellule présentatrice
d’antigène
LyB 2
Notion de clone
Antigène 2
BCR
BCR : B cell receptor (Ig de
surface)
LyB 1
Antigène 1
CMH = HLA : molécule du
complexe majeur
d’histocompatibilité
TCR : T cell receptor
Activation, Prolifération (clone), Production d’anticorps
LyT 2
Antigène 2
TCR
CMH
LyT 1
Antigène 1
CPA
Activation, Prolifération (clone)
Immunité innée / immunité adaptative :
cellules
Immunité innée
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Immunité adaptative
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée
Les antigènes sont des molécules capables
d’induire une réponse immune adaptative
Ig de surface
LyB
Pathogène
Antigène
Epitope
conformationnel
CMH
CPA
TCR
Epitope
linéaire
LyT
CPA : cellule présentatrice
d’antigène
CMH = HLA : molécule du
complexe majeur
d’histocompatibilité
Ig: Immunoglobuline
TCR : T cell receptor
Les anticorps sont des molécules solubles
reconnaissant un antigène
Ig de surface
LyB
Pathogène
Antigène
Il existe 5 classes
d’Immunoglobulines
(Ig) :
IgD
IgG
IgA
Ig soluble
IgM
IgE
Les anticorps possèdent plusieurs fonctions
contre les pathogènes
1- Neutralisation
2- Opsonisation
Rc Fc
Phagocyte
4- Activation
du
complément
5- Antigène
IgE
3- ADCC
Mastocyte
Cellule cible
Cellule NK
Complément
(voie classique)
ADCC : antibody-dependant cellular
cytotoxicity
Rc Fc : récepteur du fragment Fc des
immunoglobulines
IgE : immunoglobuline E
Les cytokines/chimiokines sont des molécules
solubles de communication entre les cellules
Cytokines
Chimiokines
Différents modes
d’action :
Pouvoir attractant
sur les leucocytes
- activation cellulaire
- multiplication
cellulaire
- production de
cytokines
…/…
http://www.questmachine.org
Ex: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12,
TNF, IFNg, TGFb, IL-10, G-CSF…
Ex: IL-8, MIG, MCP-1, IP-10,
Fractalkine…
Agissent par l’intermédiaire de récepteurs
La cascade du complément aboutit à la
formation du complexe d’attaque membranaire
Voie classique :
- Lyse directe des
Microbes (CAM)
- Opsonisation
(C5a, C3b)
- Inflammation :
Complexes immuns
. perméabilité
vasculaire (C5a)
. dégranulation des
mastocytes (C3a,
C5a)
Voie alterne :
Surfaces microbiennes
Cellules infectées
par un virus
. contraction des
muscles lisses
(C5a, C3a)
Complexe
d’attaque
membranaire
C1q
Wikimedia Commons
- Elimination de
complexes
immuns
Plan
I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de
l’immunité
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
- Cellules et molécules impliquées
- Organisation de la réponse immunitaire
- Les réponses immunitaires prédominantes varient
selon les pathogènes
Les organes lymphoïdes secondaires sont les
ganglions lymphatiques et le MALT
Brenchley 2004 JEM
MALT : Tissu lymphoïde
associé aux muqueuses
GALT : Tissu lymphoïde
associé au tube digestif
( GALT Ly > reste organisme )
d’après http://www.corpscite.be
Quelle immunité contre les pathogènes ?
1/ Immunité innée
2- Phagocytose
Inflammation
Recrutement des
leucocytes
NK
1- Pénétration
dans l’organisme
Passage extra et intra
cellulaire
IFN-I
Polynucléaires
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte
Cytokines/
chimiokines
Lymphocyte T
CD4 Naïf
Complément
Pathogène
3- Présentation de l’antigène
dans les ganglions
A Guihot 2012
Quelle immunité contre les pathogènes ?
2/ Immunité adaptative
5- Migration des
lymphocytes
effecteurs au site
de l’infection
Effecteurs
Polynucléaires
Monocyte
(macrophage)
4- Multiplication
des lymphocytes
spécifiques dans le
ganglion
CD8
B
Dendritiques
Lymphocyte
Cytokines/
chimiokines
commutation isotypique,
mutations somatiques
Ig de haute affinité
Complément
Pathogène
CD4
6- Etablissement de la
mémoire immunitaire
Protection contre la réinfection
A Guihot 2012
Plan
I. Mécanismes Inflammatoires et cellules de
l’immunité
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
- Cellules et molécules impliquées
- Organisation de la réponse immunitaire
- Les réponses immunitaires prédominantes varient
selon les pathogènes
Réponse antivirale : interférons de type I,
cytotoxicité NK et CTL
DC/
MF
Mph
CD4
LTh1
(Th1)
IL-12
TNF -a
IFN -g
NK
IFN -g
IFN-I = Interférons de
type I : activité antivirale
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
Cytotoxicit é
Cytotoxicité
IFN -I
CTL
Cellules
infectées
Cytotoxicit éé
DC= cellule dendritique
CD4 Th1 : CD4 qui
produit de l’IFNg
virions
anticorps
B
Réponse aux mycobactéries tuberculeuses :
coopération macrophage-lymphocyte CD4
IL-12
CD4
Th1
Macrophage Infecté Non
Activé
(ex. C. Kupfer)
Macrophage Infecté Activé
=> Coopération CD4
Lyse des mycobactéries
Rq : Déficits génétiques IL-12, Rc IFNg => BCGite
IFNg
La réponse immune aux helminthes fait intervenir
les IgE, les éosinophiles et les mastocytes
Dégranulation :
- Eosinophile :
facteurs toxiques
pour le parasite
- Mastocytes :
histamine, facteurs
attirant les
éosinophiles
Muscle lisse
CD
Immunité innée
Immunité adaptative
CD : Cellule Dendritique
Conclusion : les bras armés de la réponse
immune varient selon les pathogènes (1)
champignons
Mono/Mph
CD4
NK
parasites
PN
cancers
IgE
CD8
LB
virus
Anticorps
bactéries