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Lecture et Interprétation de l ’antibiogramme Nantes 07.10.2005 Jocelyne Caillon Bactériologie Hôpital de Nantes Pourquoi tester la sensibilité aux antibiotiques ? Indications de l’antibiogramme (1) Aide à la décision thérapeutique Adaptation d’un traitement probabiliste Contrôle post-traitement Surveillance de la résistance bactérienne Intérêt épidémiologique: suivi des bactéries multirésistantes (SARM, VRE, EBLSE) Repère pour l’antibiothérapie probabiliste Indications de l’antibiogramme (2) Comparaison de souches bactériennes Recherche d’une souche épidémique au cours d’infections nosocomiales Identification bactérienne Entérobactéries du Groupe II résistantes aux Amox et Ticar K. pneumoniae Enterococcus faecalis résistant à la pristinamycine Mécanismes d’action des antibiotiques - Action sur la paroi bactérienne - Action sur la synthèse protéique - Action sur la réplication de l’ADN Action sur la paroi bactérienne Béta-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Béta-lactamines (2) Pénétration des béta-lactamines dans la bactérie Bactéries à Gram positif Cible facilement atteinte Diffusion à travers le PG libre Bactéries à Gram négatif Porines: moyen de passage préférentiel des bétalactamines =petites molécules hydrophiles Facteurs influant la pénétration: hydrophobicité, taille, charge des molécules Lyse bactérienne par les béta-lactamines Inhibition de la synthèse du peptidoglycane (PG): Liaison aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP) Fixation irréversible, liaison covalente Activation de systèmes autolytiques entraînant la lyse Glycopeptides Vancomycine, teicoplanine Molécules cycliques, de poids moléculaire élevé Actifs sur les bactéries à Gram positif Inhibition de la phase finale de synthèse du PG Recouvrent le D-Ala-D-Ala terminal du pentapeptide- disaccharide Blocage des PLP et de l’élongation du PG Bactéricidie lente (24 à 48 heures) Fosfomycine Active sur les bactéries à Gram positif et négatif Franchit la membrane externe par les porines Traversée du PG aisée en raison de la petite taille Franchit la membrane cytoplasmique par 2 systèmes de transport actif Active lors de la synthèse initiale du PG Inhibe la pyruvyl-transférase, phase cytoplasmique Synergie d’action avec les autres antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne Action sur la synthèse protéique Aminosides Macrolides, lincosamides, streptogramines Rifampicine, chloramphénicol, acide fusidique Cyclines Les aminosides (1) Concentration rapide et importante autour de la bactérie Pénétration énergie-dépendante Inactifs sur les bactéries anaérobies Inhibition de la synthèse protéique après fixation sur l’ARNr 16S Synthèse de protéines de membrane anormales Inhibition de la réplication de l’ADN Les macrolides-lincosamidessynergistines (MLS) Similitude des spectres anti-bactériens et des mécanismes d’action MLS se fixent sur l’ARNr 23S du ribosome 50S sites de fixation proches les uns des autres inhibition de la phase d’élongation de la synthèse peptidique Action sur la réplication de l’ADN Fluoroquinolones Les quinolones (1) Deux groupes: Quinolones de 1ère génération ou urinaires (aide nalidixique) actives uniquement sur les bactéries à Gram négatif Fluoroquinolones (ciprofloxacine, ofloxacine) au spectre plus large et d’utilisation systémique Les quinolones (2) Inhibition rapide de la synthèse de l’ADN cibles: ADN gyrase (2 sous-unités A et B) et ADN topo-isomérase IV coupure du double brin d’ADN complexe d’inhibition irréversible: quinoloneADN-gyrase coupure non réparée Blocage de la réplication et de la transcription Résistance naturelle et acquise ACQUISE NATURELLE - Toutes les souches d ’une même espèce ⇒ Caractéristiques propre de l ’espèce - Quelques souches au sein - Transmission verticale Gènes chromosomiques, stables, transmis à la descendance d ’une espèce - Fréquence de la résistance dépend de la pression de sélection des Antibiotiques - Transmission horizontale entre espèces Support mobile (plasmide, transposon, intégron) Résistance naturelle E.coli Alcaligenes Résistance acquise P.aeruginosa P.aeruginosa Principaux mécanismes de résistance Inactivation enzymatique Modification de cible Imperméabilité bactérienne Efflux Inactivation enzymatique Mécanisme le plus fréquent et le mieux connu Synthèse d’enzymes par la bactérie qui inactivent les ATB Béta-lactamines et aminosides: les plus touchés Plus fréquent chez les GN que chez les GP Mécanisme naturel ou acquis Enzymes inactivant les aminosides Aminosides-phosphotransférases (APH) Aminosides-nucléotidyltransférases (ANT) Aminosides-acétyltransférases (AAC) Enzymes inactivant les aminosides S. aureus APH (3’) – III ANT (4’) (4’’) – I AAC (6’) – APH (2’’) PHENOTYPES DE RESISTANCE Kanamycine Kanamycine Tobramycine Kanamycine Tobramycine Gentamicine Efflux Rejet de l’ATB dans le milieu extracellulaire Elément-clé: pompe membranaire dont une protéine dans la membrane cytoplasmique Initialement: E. coli résistant à la tétracycline Mécanisme inquiétant Systèmes peu sélectifs ⇒ résistance à plusieurs familles d’ATB et d’antiseptiques Rôle physiologique important pour la bactérie Efflux Cocci à Gram positif: S. aureus: résistance à la norfloxacine (norA) S. pyogenes, S. pneumoniae: résistance à l’érythromycine (mefA, mefE) Bacilles à Gram négatif: E. coli: résistance à la tétracycline (tet) P. aeruginosa: mécanisme d ’efflux concernant les béta-lactamines plus récemment, caractérisation d ’un efflux vis-à-vis des aminosides Efflux Exemple de P. aeruginosa RESISTANCE mexABoprM Bétalactamines mexCDoprJ Céfépime, cefpirome, quinolones mexEFoprN aminosides Expertise de l’antibiogramme Obligatoire Par Famille d’antibiotiques Avec l’identification de la souche Bactéries GRAM + Sensibles Vancomycine et Teicoplanine Exceptions Lactobacillus, Enterococcus casseliflavus, E.gallinarum rares souches de Staphylocoques, et Entérocoques(<1%) Résistantes au Negram, Pipram Résistantes à l ’Aztréonam, colistine Résistance naturelle Bactéries GRAM Résistants : Péni G et Glycopeptides SENSIBLES : AZTREONAM COLISTINE (Exceptions : Proteus, Serratia), STAPHYLOCOCCUS AUREUS Bêta-lactamines – Péni G * 90% R (pénicillinase) R Amoxicilline , Ticarcilline, Pipéracilline R ( PLP2A, gène mecA) et Sta Méti R – Oxacilline * 25 à 35 % Sta Méti S OXA = R R à toutes les bêta-lactamines (Imipénème, Augmentin) STAPHYLOCOCCUS AUREUS Péni S S Péni A, S Augmentin, Imipénème Céphalosporines I, II, III Sta Méti S Péni R R Péni A, S Augmentin, Imipènème Céphalosporines I, II, III STAPHYLOCOCCUS AUREUS Péni S RARE Sta Méti R Péni R R Péni A, Augmentin, Imipènème Céphalosporines I, II, III S.aureus et Aminosides Amika Tobra Genta Kana Nétil Sauvage S S S K R S S KT R R S KTG R R R 90 % Sta Méti R R Amikacine et Tobramycine S.aureus Quinolones Si R Oflo ( péflo) alors R à toutes les quinolones ( Résistance croisée) Macrolides 90 % Sta Méti R sont R aux Macrolides Bactrim : 97 % S.aureus Sensibles S.aureus Glycopeptides 98 % Teico S.aureus Sensibles Vanco et 1996 1ER SARM Résistant Vanco (CMI >8 mg/l) / Japon - VRSA ou VISA ou GISA - hétéro-VISA (CMI =4 mg/l) SARM /sensibilité aux glycopeptides 1997 23 SARM GISA / Japon Dissémination « hétéroVRSA »==> capable de générer des SARM VRSA Pourquoi le SARM plus épidémique que le SASM ? Rôle du gène mec A dans la colonisation? Epidémiologie des SARM ==> Clonalité Hétérogène ou Homogène Genta R puis S SARM S.aureus résistant à l’oxacilline (1) Sites de portage Nez Transmission croisée +++ Contamination environnementale ++ Pression de sélection Antibiotique + Diffusion clonale ++++ Peau SARM S.aureus résistant à l’oxacilline (2) SARM = BMR Bactéries «proches» même genre mécanismes de résistance identiques Mais pas S.epidermidis SARM facteurs de virulence protéine A Fixation /Fibrinogène (endothélium bronchique) (Mongodin Infec.Immun 2002) Enzymes lésions cellulaires et tissulaires , pénétration dans les cellules ENTEROCOQUE Bêta-lactamines Résistance naturelle à Péni G , Oxacilline SENSIBLES Céphalosporines Péni A, Augmentin,Pipéra, Imipénème – Exceptions : E. faecium Résistantes Quinolones Activité médiocre de Péflo, Oflo, Ciprofloxacine Activité meilleure des nouvelles fluroquinolones ENTEROCOQUE Aminosides Résistance naturelle de bas niveau Association possible avec les bêta-lactamines si Absence de Résistance de Haut Niveau 3% E.faecalis R de haut niveau à Genta Macrolides Résistance naturelle à Pristinamycine / E faecalis Lincomycine et ENTEROCOQUE Vancomycine * SENSIBLES * < 5 % E.faecium et E.faecalis résistants - Phénotype vanA==> R Vanco et Teico - Phénotype van B ==>R Vanco , S Teico Streptocoques et Pneumocoques Bêta-lactamines Sensibles à Péni G , Céphalosporines SENSIBLES Péni A, Augmentin,Pipéra, Imipénème Pneumocoque I ou R β-lactamines S CMI < 0.06 mg/L I 0.12 < CMI < 1 mg/L R CMI > 1 mg/L ENTEROBACTERIES GROUPE I E.coli , Salmonella, Proteus mirabilis GROUPE II Klebsielle, Citrobacter koseri GROUPE III Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter freundii GROUPE IV Yersinia Entérobactéries et β-lactamines Phénotypes GROUPE GROUPE GROUPE III Sauvages I II E.coli Klebsielle Enterobacter Serratia Amoxicilline S R R Ticarcilline S S R Pipéracilline S S/I S Augmentin S S R Imipénème S S S Céphalo I/II S S R Céphalo III S S S Aztréonam S S S Entérobactéries et β-lactamines GROUPE I E.coli Amoxicilline Ticarcilline Pipéracilline Augmentin Imipénème Céphalo I/II Céphalo III Aztréonam Pase Case BN Case HN BLSE R R S S/R S I/R S S R S S R S R S S R R R R S R I/R I/R Entérobactéries Résistantes aux céphalosporines III génération Céfotaxime (Claforan) Ceftazidime (Fortum) Ceftriaxone (Rocéphine) Céfépime (Axépim) 2 Mécanismes BêtaLactamase à Spectre Etendu (BLSE) Hyperproduction de la Céphaloporinase naturelle (EBCASE) Entérobactéries IMP CTX CAZ AMC IMP CTX CAZ AMC FEP EBLSE EBCASE EBLSE ECASE Tube digestif Sites de portage Transmission croisée +++ Contamination environnementale - + + + Pression de sélection Antibiotique Diffusion clonale ++++ + - Pseudomonas aeruginosa Résistants : Bactrim, Negram Résistants : Péni G et Péni A Augmentin, C IG, CIIG Cefotaxime, Ceftriaxone SENSIBLES : Ticarcilline, Pipéracilline, Ceftazidime Aztréonam Imipénème Pseudomonas aeruginosa Ticar Aztré Cefta Imip Sauvage S S S S Pase R S S S Case HN R I R S D2 S S S R Efflux I I S/I S/I P.aeruginosa Aminosides Genta < Tobra = Amika Quinolones Oflo < Norflo < CIPRO Sensibilité (%) P.aeruginosa Nantes - GERPB D’après GERPB Cavallo Ticarcilline S I+R (%) (%) 58 Pipéracilline 73 Ceftazidime 76 Cefépime 53 Aztréonam 58 Imipénème 81 Amikacine 62 Tobramycine 71 Ciprofloxacineene 60 42 27 24 47 42 19 38 29 41 Nantes (% S) 52 72 78 59 62 75 83 72 53 Nantes (%R) 48 28 22 41 38 25 17 28 45 Quels sont les antibiotiques que vous conseilleriez pour traiter une bactériémie à SARM ? (plusieurs réponses) Augmentin Vancomycine Targocid Tiénam Amikacine Oflocet Quels sont les antibiotiques que vous conseilleriez pour traiter une infection respiratoire à Pseudomonas aeruginosa? (plusieurs réponses) Augmentin Claforan Fortum Tiénam Amikacine Vancomycine Le laboratoire vous répond : Présence de E.coli avec BLSE (bêta-lactamase à spectre étendu) dans les urines de Mr New….. Quel traitement mettez vous en route? Augmentin Ciprofloxacine Claforan Clamoxyl Fortum Tiénam Amikacine Vancomycine
