brèves - John Libbey Eurotext

Rubrique coordonnée par D. Challine
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brèves
Cosavirus : un nouveau genre chez les Picornaviridae
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Mots clés :
picornavirus, PCR aléatoire,
variabilité génétique, entérovirus
Le criblage de prélèvements riches en micro-organismes par des méthodes moléculaires d’amplification aléatoire a permis récemment d’identifier de nouveaux virus.
Les selles d’enfants souffrant de paralysie flasque aiguë (PFA) sont systématiquement
analysées à la recherche des entérovirus, et plus particulièrement des poliovirus ; ces
virus n’étant isolés en culture cellulaire que dans la moitié des cas, de nouveaux agents
ont été recherchés par PCR aléatoire dans les selles issues de 57 patients souffrant
de PFA en Afghanistan et au Pakistan [1]. Le génome d’un picornavirus (dénommé
Human Cosavirus A1 pour human common stool associated picornavirus species
A genotype 1) a été caractérisé dans un des prélèvements : sa séquence est suffisamment éloignée de celle des autres genres de la famille des Picornaviridae pour
considérer que ce virus fait partie d’un nouveau genre nommé Cosavirus. Le criblage
de l’ensemble des échantillons a permis de retrouver d’autres cosavirus : l’analyse de
leur séquence montre que ces virus présentent une diversité génétique très importante
et peuvent être groupés en 4 espèces (A à D), l’espèce A étant elle-même sub-divisée
en 3 génotypes. L’utilisation de PCR ciblant la région 5’ non codante ou la région
codant la polymérase virale des cosavirus montre que ces virus sont retrouvés dans
les selles de 28/57 patients souffrant de PFA (soit 49 %) et de 18/41 enfants sains
(44 %) afghans ou pakistanais, souvent en association avec des entérovirus. L’analyse
de 147 selles de patients vivant à Édimbourg (Écosse) a permis de détecter un seul
prélèvement positif.
Une équipe australienne a retrouvé la séquence d’un cosavirus (HCoSV-E1) dans un
échantillon de selles prélevé en 1981 chez un enfant souffrant de diarrhée (2). Cette
séquence est suffisamment différente de celles décrites précédemment pour constituer
une nouvelle espèce (espèce E) au sein du nouveau genre Cosavirus.
L’utilisation des méthodes d’amplification aléatoire permet d’enrichir très rapidement
nos connaissances et de révéler la grande diversité génétique des micro-organismes, en
particulier des virus retrouvés dans le tractus gastro-intestinal. Rappelons cependant
que les données disponibles sont restreintes à des analyses moléculaires : les particules virales correspondant à ces nouvelles séquences sont rarement caractérisées et le
pouvoir pathogène de ces virus, souvent ubiquitaires et associés à d’autres virus, non
démontré.
Références
S. Pillet
2. Holtz LR, Finkbeiner SR, Kirkwood CD, Wang D. Identification of a novel picornavirus related to cosaviruses in a child with acute diarrhea. Virol J 2008, 22 : 159.
doi: 10.1684/vir.2009.0251
Laboratoire de bactériologievirologie, Faculté de médecine
Jacques-Lisfranc,
CHU de Saint-Étienne
1. Kapoor A, Victoria J, Simmonds P, Slikas E, Chieochansin T, Naeem A, et al. A highly prevalent and
genetically diversified Picornaviridae genus in South Asian children. Proc Natl Acad Sci USA 2008 ; 105 :
20482-7.
Virologie, Vol. 13, n° 2, mars-avril 2009
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Vaccin anti-VIH : une nouvelle piste
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Mots clés :
VIH, vaccin, immunité locale,
vecteur vaccinal
M. Grare
Laboratoire de virologie,
Inserm U955 (eq18),
Université Paris-XII,
hôpital Henri-Mondor
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L’objectif d’une vaccination contre le VIH est d’induire une réponse immunologique
capable de bloquer l’infection et/ou d’éliminer les cellules infectées. Qu’attend-t-on
d’un vaccin anti-VIH ? La production d’anticorps neutralisants à large spectre, une
réponse immunitaire cellulaire T à large spectre et de longue durée, et si possible les
deux. Différentes stratégies vaccinales ont été proposées : utilisation de protéines recombinantes (gp120, gp160, tat, nef), à l’aide de vecteurs viraux (adénovirus, poxvirus,
alphavirus)… Une équipe américaine vient de proposer une nouvelle approche de
vaccination contre le VIH 1,2. Cette approche innovante repose sur la stimulation
des cellules immunitaires T mémoire présentes au niveau des muqueuses vaginale
et rectale (contrairement aux stratégies vaccinales précédentes qui se proposaient de
déclencher une réponse des lymphocytes T mémoire des tissus lymphoïdes). Ce vaccin
est fondé sur la réplication d’un cytomégalovirus simien exprimant les protéines structurales Gag, Pol et Env du SIV (« simian immunodeficiency virus »), et une protéine
chimérique Rev-Tat-Nef (RhCMV-SIV). Cette approche nécessite confirmation, mais
les premiers résultats obtenus chez le macaque Rhésus sont encourageants. Les auteurs
ont observé que ce vaccin protège les macaques Rhésus (4 sur 12) d’une acquisition
du SIV par voie rectale, et ils suggèrent que cette protection serait liée à la préexistence post-vaccinale, de lymphocytes TCD8+ effecteurs mémoire, au niveau de cette
muqueuse. Hansen et al. ont formulé l’hypothèse suivante : les LTCD8+ présents
dans les tissus lymphoïdes doivent se multiplier, se différencier et migrer au site de
l’infection (muqueuse rectale et/ou vaginale) afin d’éliminer les cellules infectées par
le SIV/VIH ; ce délai est incompatible avec une élimination rapide et effective du
virus. En stimulant l’immunité locale, au niveau du site d’entrée du virus, les LTCD8+
présents peuvent exercer directement leur activité cytotoxique, et rapidement détruire
les cellules infectées, enrayant ainsi la dissémination systémique du SIV/VIH. La voie
sexuelle étant une des voies principales de transmission du VIH, ce vaccin semble très
prometteur. Cependant, cela suppose une expression continue des antigènes du VIH
au niveau des muqueuses pour stimuler la réponse. Cette expression continue nécessite
la constitution de vaccins ciblant la muqueuse, à l’aide d’un vecteur permettant un
effet prolongé (d’où l’idée d’une infection latente par le CMV), et des administrations
répétées. En conséquence, ce vaccin, s’il est réellement efficace, pose question en
termes de faisabilité, de tolérance, et de coût non seulement de développement, mais
aussi de commercialisation dans les pays en voie de développement, en attente d’une
telle révolution.
Bibliographie
1. Hansen SG, Vieville C, Wizin N, Coyne-Johnson L, Siess DC, Drummond DD, et al. Effector memory
T cell responses are associated with protection of rhesus monkeys from mucosal simian immunodeficiency
virus challenge. Nature Medicine 2009 ; 15 : 293-9.
2. Francini G. Choosing the right memory T cell for HIV. Nature medicine 2009 15 : 244-6.
Virologie, Vol. 13, n° 2, mars-avril 2009
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Le masque de la Mort noire
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Mots clés :
peste noire, virus à transmission
respiratoire, hypothèse historique
M.-É. Lafon
Laboratoire de virologie,
EA2968, PRES Université
de Bordeaux et CHU de Bordeaux
Virologie, Vol. 13, n° 2, mars-avril 2009
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La grande peste noire de 1347-1350 a marqué la mémoire collective de l’humanité
occidentale. Elle est communément attribuée à une bactérie, Yersinia pestis, qui a
depuis provoqué bien d’autres épidémies ravageuses. Toutefois, de nombreuses
anomalies peuvent être trouvées dans les rapports forts précis de l’époque. Les auteurs
de cet article émettent une hypothèse audacieuse qui repose essentiellement sur des
données écrites britanniques, qu’ils comptent renforcer par des études approfondies à
venir dans d’autres pays européens : la « peste noire » aurait été d’origine virale.
La peste noire ne s’est pas répandue uniformément en tache d’huile, comme on l’attendrait d’une infection dont le réservoir est le rat et le vecteur la puce. Au contraire, elle a
diffusé le long des voies de grande circulation humaines, marchés et pèlerinages, épargnant presque entièrement certains pays, en étouffant d’autres. Elle progressait vite,
environ 6 km par jour, vitesse compatible avec le déplacement d’un homme à pied
ou à cheval. La mortalité associée présentait un pic estival, débutant au printemps et
s’achevant à l’automne, à l’inverse des épidémies de peste répertoriées au XXe siècle,
et pouvant correspondre aux périodes idéales des voyages humains – on ne part pas à
Saint-Jacques en plein hiver.
D’autres détails sont d’importance. Toute épidémie de peste est précédée d’une forte
mortalité chez les rats. Nos ancêtres le savaient ; cette surmortalité n’est pas mentionnée
dans les écrits historiques, non pas parce qu’elle a été oubliée, mais parce qu’elle n’a
pas eu lieu. La période d’incubation de la peste, sous ses différentes formes, est brève,
au plus de dix jours. Or, c’est à l’occasion de la « peste noire » que la formule « quarantaine » a été inventée : quarante jours, parce qu’au bout de trente jours d’isolement,
rien n’était joué. Les descriptions de l’époque mentionnent en effet, entre le contage
et la période fulminante, une dizaine de jours asymptomatiques, suivis de 22 jours
pauci-symptomatiques (éternuements, toux) permettant au voyageur de poursuivre
son chemin. Aucune épidémie de peste authentique ne répond à ce critère. Enfin, les
auteurs émettent l’hypothèse que cette infection virale serait venue des steppes d’Asie
centrale, aurait progressé vers l’Europe occidentale, et permettant la sélection d’êtres
humains résistants, dotés de la mutation CCR5 delta 32, bien connue par ailleurs,
dont la prévalence est élevée dans les pays où est venue s’éteindre la « peste noire »
(Scandinavie). Pour eux, jamais une infection bactérienne n’aurait pu conduire à un tel
processus de sélection.
En bref : la « peste noire » aurait été due à un virus d’Asie centrale, voyageant à pied et
à cheval, selon les routes religieuses et commerciales de l’époque, avec une « incubation » de 32 jours, transmis par voie respiratoire inter-humaine en l’absence de vecteur
animal. Le virus est peut-être encore là… mais je doute qu’on trouve un cadavre bienveillant permettant de l’archéologie moléculaire. Un article passionnant à la marge de
la virologie.
Bibliographie
1. Bossak BH, Welford MR. Did medieval trade activity and a viral etiology control the spatial extent
and seasonal distribution of Black Death mortality ? Sous presse : Med Hypotheses (2009), doi :10.1016/
j.mehy.2008.12.045
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La réduction de la densité des co-récepteurs CCR5
par la rapamycine augmente l’activité antivirale
du Vicriviroc sur le VIH-1
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Mots clés :
VIH, inhibiteurs de CCR5,
corécepteurs
A. Boulestin
Laboratoire de bactériologievirologie-hygiène,
CHU Henri-Mondor, Créteil
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Le succès des thérapies antirétrovirales est limité par l’émergence de souches résistantes, la nécessité de recours à des schémas thérapeutiques complexes ainsi que par la
toxicité des molécules administrées. De nouvelles classes d’antirétroviraux, les inhibiteurs de l’intégrase du VIH-1 et les inhibiteurs d’entrée ont amélioré la prise en charge
des patients porteurs du VIH. Deux types d’inhibiteurs d’entrée sont actuellement
disponibles : l’enfuvurtide ou T20 qui bloque l’interaction entre la gp120 et la molécule
CD4 et les inhibiteurs de la molécule CCR5 parmi lesquels le maraviroc qui bénéficie
déjà d’une AMM et le vicriviroc, en essai clinique de phase III. Dans cette étude, les
auteurs montrent que l’activité antivirale du vicriviroc est inversement proportionnelle
à la densité en récepteurs CCR5 à la surface des lymphocytes T CD4+. Une molécule
qui diminuerait l’expression de CCR5 à la surface des cellules potentialiserait donc le
vicriviroc. C’est le cas de la rapamycine, immunosuppresseur utilisé notamment chez
les transplantés rénaux. La rapamycine seule inhibe la réplication virale. En présence
de faibles doses de rapamycine (1nM) la densité de récepteurs CCR5 est réduite et
la quantité de vicriviroc nécessaire à l’inhibition de 50 % de la réplication virale est
diminuée d’un facteur 5. L’étude des interactions entre ces deux molécules a montré
que la rapamycine et le vicriviroc agissaient de façon synergique. Si l’effet synergique
observé in vitro est traduit en terme de réduction de dose, on obtient une diminution de
dose de 8 à 41 fois pour la rapamycine et de 19 à 658 fois pour le vicriviroc.
L’effet synergique entre la rapamycine et le vicriviroc ne se limite pas aux VIH-1 de
génotype B, il est aussi retrouvé pour les souches de génotype non-B, en particulier les
souches de génotype G, les moins sensibles au vicriviroc et au maraviroc. La diminution de la densité des récepteurs CCR5 à la surface des lymphocytes T CD4+ permet
aussi de « resensibiliser » des souches R5 résistantes au vicriviroc, comme la souche
HIV-1 D1/85.16.
Ces résultats ouvrent des perspectives pour le traitement des patients VIH+ : de faibles
doses de rapamycine, administrées en adjuvant du traitement antirétroviral, permettraient de réduire les doses de vicriviroc et donc les effets secondaires et la toxicité liés
à ce médicament, mais aussi de limiter l’émergence de variants résistants.
Référence
1. Heredia A, Latinovic O, Gallo RC, Melikyan G, Reitz M, Le N, Redfield RR. Reduction of CCR5 with
low-dose rapamycin enhances the antiviral activity of vicriviroc against both sensitive and drug-resistant
HIV-1. PNAS 2008 ; 105 : 20476-81.
Virologie, Vol. 13, n° 2, mars-avril 2009
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