AcM CHIMÉRIQUES
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S.NAAMOUNE La biothérapie Emploient Biothérapies • Organismes vivants (levures, ferments, certains microbes, cellules, tissus). • substances prélevées sur des organismes vivants (hormones, extraits d'organes ou de tissus). obtenues recouvrent • par géni biologique • les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées) • les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus vivants) • les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes). • Les biomédicaments Les biomédicaments • Nouvelle famille de médicaments dérivés de molécules biologiques naturelles : les protéines recombinantes les anticorps monoclonaux les protéines de fusion insuline humaine recombinante biothérapies immunomodulatrices Vaccins facteurs de croissance anti-TNFa, anti-IgE ... facteur VIII recombinant interférons interleukine-2 Le marché biopharmacetique Les biomédicaments Avantages • Absence d’interférence avec le métabolisme des autres médicaments • Absence de modifications hépatiques et rénales. • Efficacité +++ Inconvénients • Demi vie longue. • Dosage complexe . • Cout élevé. • Immunogenicitè. • Risque infectieux (immunosuppression). Les biomédicaments/ effets secondaires Classification Pichler et al. P. Demoly / Revue française d’allergologie 49 (2009) 264–271 Anticorps monoclonaux et proteine de fusion HISTORIQUE • 1982: premier cas de rémission complète d’un lymphome B, après traitement avec un AcM de souris. • 1986: 1ER AcM ‘muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3W®) • 1994: 1er AcM chimérique ‘abciximab (Reopro®)’ • 1997: 1er AcM humanisé ‘daclizumab (Zenapax®)’ • 2002:1er AcM humain ‘adalimumab (Humira ®)’ • 2013: 35 AcM et 6 protéines de fusions ont une AMM : FDA/EMA / SDFA Teillaud J-L Presse Med. 2009; 38: 825–831 STEFFEN L Biomédicaments en France état des lieux 2013 LES ANTICORPS MONOCLONAUX STEFFEN L Biomédicaments en France état des lieux 2013 L’ANTICORPS DANS SON CONTEXTE Anticorps Immunoglobulines Groupe de glycoprotéines sériques ayant des propriétés générales semblables. Capacité de reconnaitre et de lier une molécule, une particule virale ou bactérienne : antigène. IMMUNOGLOBULINE : STRUCTURE Boucles Hypervariables CDRs Chaines légéres VL Fragment Fab VH VH CL Fonction De reconnaissance Region variable CL CH1 CH1 CH2 Fragment Fc (Complementarity Determining Region) VL CH2 Région constante Fonction effectrice CH3 CH3 Chaines lourdes HETEROGENEITE DES IMMUNOGLOBULINES: 1. Isotypie • Les determinants isotypiques sont portés par les domaines constants des chaines lourdes et légéres. • Ils definissent les classes et sous classes d’Ig. • On distingue: - Pour H: Gamma (γ) IgG, Alpha (α) IgA , Mu (μ) IgM, Delta (δ) IgD , Epsilon (ε) IgE - Pour L: κ et λ • Identiques chez tous les individus d’une même espèce. • Un anti isotype est un xeno anticorps HETEROGENEITE DES IMMUNOGLOBULINES: 2. Allotypie: • Présents au niveau de certaines régions sur les domaines constants des IgG, IgA et les chaînes kappa. • Les marqueurs allotypiques permettent de distinguer les Ig de deux individus ou groupes d’individus au sein d’une même espèce. HETEROGENEITE DES IMMUNOGLOBULINES: 3. Idiotypie • Déterminants antigéniques dus à des séquences uniques présentent dans les domaines variables. • L’ID est caractéristique d’un anticorps lui-même spécifique d’un antigène. • L’idiotypie définie la clonotypie. ANTICORPS MONOCLONAUX Vs ANTICORS POLYCLONAUX SERUM POLYCLONAL ANTICORPS MONOCLONAUX ANTICORPS MONOCLONAUX Anticorps monoclonal • Anticorps produits par un clone unique de lymphocytes B (plasmocyte). • Population homogènes contrairement aux anticorps polyclonaux. • Conçus pour être mono spécifiques: reconnaissance d’un seul épitope. • Avantages : - Spécificité : on peut diriger l’anticorps vers un épitope donné de la protéine - Affinité : on peut créer des anticorps extrêmement affins À LA RECHERCHE DE L’AcM HUMAIN Moins immunogènes 19941999 19861988 1984 HAMA MUMAB 1975 ZUMAB XIMAB Plus immunogènes MOMAB (Köhler and Milstein) HAMA: Human anti-mouse antibody AcM CHIMÉRIQUES Ac humain ADNc CH ADNc CL Ac m de souris ADNc VH ADNc VL • • • ACm chimérique Humains à 75% Reaction immunitaire de type HACA Moins immunogènes Humanidentiques Anti Chemeric Spécificité et affinité à celles desAntibodies anticorps murins parentaux mCDR3 mCDR1 mCDR3 mCDR2 mCDR1 ACm de souris FR FR mCDR2 FR hCDR2 hCDR1 AC humain hCDR3 AcM HUMANISÉ ACm humanisé 90% de séquences humaines (CDR murins) Moins immunogènes / chimériques AcM HUMAIN Construction de banques combinatoires de régions VH et VL exprimées à la surface de phages phage display AcM totalement humain Souris transféctées par des gènes codant les chaînes Reaction immunitaire deettype HAHA lourdes légères humaines Souris transgéniques Human Anti Human Antibodies À LA RECHERCHE DE L’AcM PARFAIT ANTICORPS OPTIMISÉ (Dutertre and Teillaud, 2006). Fab = fixation à l’antigène Optimisation des fonctions effectrices des Ac monoclonaux VL VH VH VL CL CH1 • • Mutation des CDR mutation des régions charpentes CH1 CL Flexibilité Fab Fc = fonctions effectrices Modification de la glycosylation CH2 CH2 de CH2SiteCH3 glycosylation • • Choix de l’isotype Mutagenèse : modification des fonctions effectrices • Couplage (drogue, radio-élément …) PROTÉINES DE FUSION Proteine trans-membrane humaine CTLA4 (CD152) CTLA4-Ig external Cell Membrane internal protéine de Fusion Ac humain IgG1 NOMENCLATURE Nom propre de la molécule Préfixe maladie ou au système ciblé par l’anticorps « lim » pour le système immunitaire. » « tu(m) » tumeurs. Infixe« Rituximab « Ki » interleukine Se décompose en: l’origine de l’anticorps monoclonal: « ri », le nom propre deInfixe la molécule. « o » souris « xi » chimérique . « tu(m) » pour « tumeurs ». humanisé. « xi », car l’anticorps est chimérique . «« uzu»»humain. « mab » pour monoclonal. Suffixe « Mab » pour monoclonal antibody Proteine de fusion suffixe « cept », pour récepteur Altrakin cept Etaner cept CIBLES DES BIOTHÉRAPIES IMMUNOMODULATRICES Lymphocytes B : anti CD20 . Lymphocyte T et B : anti CD52. Réseau cytokiniques : anti TNFɑ, anti IL6 INHIBITION DES LYB Rôle majeur des (LB) dans la pathogénie MAI Favorisation des processus auto-immuns Sécrétion d’autoanticorps Entretien des phénomènes auto-immuns IL10 Plasmocyte IL4 TNFa Lym T autoreactif Production des auto-anticorps Présentation d’auto-Ag Activation des CD et LyT autoréactifs Anti CD20 Antigène CD20 Expression spécifique par LyB du stade préB au stade LyB matures Anti CD20 Rituximab (Mabthéra®) • Anticorps monoclonal chimérique. • Utilisé initialement dans le TRT des lymphomes. • Depuis peu dans les MAI: PR: AMM dans le traitement de la PR active, sévère, chez des patients adultes non répondeurs aux traitements de fond(dont au moins un anti-TNFα). LES: résultats initiaux encourageants surtout dans l’atteinte rénale. Gougerot-Sjögren . Vascularites à ANCA . vascularites cryoglobulinémiques +/- Anti CD20 Rituximab : mécanismes d’action Induction de l’apoptose Activation du Complément Induction de l’ADCC Anti CD20 D’autres anticorps anti-CD20 humanisés/humains sont en cours de développement comme: Ofatumumab : en phase II dans PR et la sclérose en plaque. Ocrelizumab : en phase III au cours de la PR, du LES et de la SEP. Veltuzumab : en phase I/II au cours du purpura thrombopénique immunologique (PTI). INIHIBTION DES LT ET LB Rôle des (LT) dans la pathogénie MAI Anti CD52 Alemtuzumab (Campath®) • CD52 : glycosylphosphatidylinositol (GPI)– exprimée sur les lymphocytes matures ,monocytes ,et cellule dendritique. •Anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé . •Agit par activation du complément, ADCC et apoptose des cellules cibles. •Entraîne une déplétion massive et prolongée des LyB et LyT du sang périphérique. • AMM : LLC. •En cours d’évaluation pour: •Les vascularites à ANCA •Sclérose en plaque •Cytopénies auto-immunes MODULATION DU RESEAU CYTOKINIQUE LES INHHIBITEURS DU TNF Source/ Rôle du TNFα Lymphocyte T Le macrophage Le monocyte TNF Pléiotropisme macrophage IL 1, IL8, collagenases, elastases. Endothélium molécules d’adhésions infiltration cellulaire Fibroblaste Remaniement Tissulaire: collagène. Épithélium Altération barrière épithéliale . de la perméabilité. LES INHHIBITEURS DU TNF La modulation du TNFα peut s’effectuer par: • Des anticorps monoclonaux anti-TNFα : infliximab, adalimumab et golimumab •Le récepteur soluble de cette même cytokine : étanercept. •Le fragment Fab anti-TNFα humanisé associé au polyethylène glycol (PEG): Certolizumab pegol LES INHHIBITEURS DU TNF α •Anticorps monoclonaux : - Infliximab (Remicade®), adalimumab(Humira®) et golimumab(Simponi®). - IgG1 kappa. •Protéine de fusion : - Étanercept. (Enbrel ®). - fragment Fc IgG1 humaine + 2 molécules du récepteur soluble du TNFα. •Fragment Fab anti-TNFα + PolyEthylène Glycol : - Certolizumab pégol (Cimzia®). - Polyethyléne Glycol : augmentation de la durée de sa demi-vie. AMM: PR, SPA, AJI et rhumatisme psoriasique, MC. En cours d’évaluation : Maladie de Kawasaki, vascularites à ANCA, maladie de Horton. LES INHHIBITEURS DE L’IL6 Source/ Rôle de IL’6 C Endotheliale C.mesenchymateuses Fibroblastes synoviocytes macrophage monocytes IL6 Hepatocytes PPI, CRP Activation des LyT Différenciation en Th17 Activation des ostéoclastes Resorption osseuse Maturation des megacaryocytes Thrombocytose Auto-anticorps hypergammaglobulinemie LES INHHIBITEURS DE L’IL6 Atlizumab/Tocilizumab (Actemra®) Anticorps monoclonal anti IL-6R En développement: LES, PR, AJI MALADIE DE HORTON +/MALADIE DE TAKAYASU +/- LES INHHIBITEURS DE L’IL6 IL-6 sIL-6R IL-6 mIL-6R gp130 gp130 Récepteur membranaire Signal membranaire classique Récepteur soluble Trans-signalisation 39 LES INHHIBITEURS DE L’IL6 IL-6 sIL-6R mIL-6R gp130 Membrane signalling gp130 Trans-signalling CONCLUSION • Les AcM et PF, se sont révélés être des outils remarquables en médecine, pour traiter différentes maladies. • Aujourd’hui, plusieurs formes d’anticorps thérapeutiques sont disponibles : les anticorps murins, les anticorps chimériques, les anticorps humanisés et les anticorps totalement humains. • • En raison de l’absence d’effets secondaires provoqués à leur administration à l’Homme, les anticorps totalement humains semblent être le meilleur candidat. Dans certaines maladies (PR),il est maintenant justifié de choisir la stratégie thérapeutique la plus efficace et le plus précocement possible pour éviter que s’installent des dégâts ostéo-articulaires irréversibles responsables de la douleur et de l’handicap. • Les biothérapies ne sont pas un TRT miracle et leurs effets secondaires principalement les infections sont non négligeables. • Il est donc impératif que la prescription de ces nouvelles molécules s’accompagnent d’une évaluation à court, moyen et surtout long terme des risques liés à leur utilisation.
