Service de Recherches en Hémato
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Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Service de Recherches en Hémato-Immunologie du CEA et de l'Université Denis Diderot mars 2008 Section des Unités de recherche Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Service de Recherches en Hémato-Immunologie du CEA de l’Université Denis Diderot mars 2008 Rapport du comité d'experts L'Unité de recherche : Nom de l'unité : Service de Recherches en Hémato-Immunologie Label demandé : UMR_E CEA N° si renouvellement : Nom du directeur : M. Edgardo D. CAROSELLA Université ou école principale : Université Denis Diderot - Paris 7 Autres établissements et organismes de rattachement : CEA Date(s) de la visite : 17 mars 2008 2 Membres du comité d'évaluation Président : Mme Véronique BRAUD, Nice-Sophia Antipolis Experts : M. Miguel LOPEZ-BOTET, Barcelone M. Daniel OLIVE, Marseille Mme Cristina CUTURI, Nantes M. Bruno AZZARONE, Paris Expert(s) représentant des comités d’évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD…) : M. Pierre GALANAUD, Paris, représentant du CNU, section 46 Observateurs Délégué scientifique de l'AERES : M. Marc BONNEVILLE Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Anne JANIN, représentante de l’Université Paris 7 Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : Mme Annick NGUYEN, Direction des programmes du CEA, responsable du Service évaluation et suivi scientifique M. Roger GENET, représentant du CEA/DSV 3 Rapport du comité d'experts 1 z Présentation succincte de l'unité L’unité au 1er janvier 2008 comprend : • 6 chercheurs • 2 PU-PH • 1 PH • 5 ingénieurs, techniciens et personnels administratifs dont 3 CEA, 1 de l’université Paris 7 et 1 en CDD • 4 doctorants • 4 post-doctorants • L’unité dénombre 4 HDR dont 3 encadrant des thèses • Six thèses ont été soutenues depuis octobre 2003. Leur durée moyenne est de 4 ans • Tous les chercheurs sont publiants : 8 sur 8 2 z Déroulement de l'évaluation La visite a débuté par un bref entretien du comité avec les représentants des organismes de tutelles (CEA et Paris 7) qui ont présenté les grandes lignes de leur politique scientifique et comment l’unité s’inscrit dans cette politique. La visite s’est poursuivie par un entretien avec le directeur de l’unité qui a fait une présentation générale du service puis par une présentation détaillée des projets par les chercheurs statutaires. La qualité et l’abondance des informations fournies ont permis au comité d’évaluer de façon très satisfaisante l’activité de recherche. Les membres du comité ont ensuite rencontré les étudiants, les post-doctorants et les ITA. L’évaluation s’est terminée par la délibération à huis clos du comité. 3 z Analyse globale de l’unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen L’unité est localisée sur le site de l’hôpital Saint Louis. Son activité est en cohérence avec les missions du CEA bien qu’elle ne soit pas sur un de ses sites. Depuis sa création, l’unité s’est focalisée sur l’étude de la molécule HLA-G et de son rôle dans la tolérance immunitaire. La gouvernance est assurée par le directeur de l’unité et la direction de projets spécifiques est confiée aux chercheurs statutaires qui encadrent post-doctorants, étudiants et ITA . Une très forte cohésion a été notée entre les projets et les chercheurs de l’unité. L’unité participe de façon très active à la formation de nouveaux chercheurs puisque 6 thèses ont été soutenues lors des 4 dernières années et 4 sont actuellement en cours. Le laboratoire a aussi accueilli des étudiants en master et plusieurs post-doctorants, chercheurs ou médecins visiteurs. 4 Les membres de l’unité ont publié 60 articles dans des revues à comité de lecture pendant les 4 dernières années (2004-2007) dont 50 avec un membre de l’unité en tant que premier ou dernier auteur. Le nombre de publications est conséquent avec un impact facteur moyen de 5.25 et une contribution à raison de 10% des publications sur HLA-G. Il faut noter une faiblesse au niveau de l’index de citation pour un certain nombre des articles publiés en 2004-2007 qui ne sont pas ou très peu cités (environ 40 % des articles non cités). L’unité a tissé un remarquable réseau de collaborations nationales et internationales qui lui a permis et lui permettra d’élargir ses recherches à de nombreuses pathologies. L’accent sur les collaborations cliniques est un atout important. L’unité a organisé une conférence sur HLA-G en 2006 en continuité de 3 précédentes conférences et 3 workshops organisées par la même structure. L’unité est donc toujours profondément impliquée au niveau international sur la recherche sur HLA-G. Enfin, la valorisation prend toujours une part importante avec un nouveau brevet et des interactions toujours étroites avec la start-up HLA-G technologies qui est née de leurs brevets précédents. Le budget global de l’unité (hors salaires des personnels statutaires) est de 120 000 €/an dont 60% provient du CEA. La part relative du CEA (hors salaires des personnels statutaires et des doctorants) tendant à diminuer, l’unité répond à de plus en plus d’appels d’offre, pour l’instant en majorité nationaux mais avec un premier financement de Roche organ transplantation research fund. 4 z Analyse équipe par équipe et par projet • Equipe 1 « Régulation de l’expression des gènes de la réponse immune » Cette équipe est dirigée par un chercheur CEA ayant une HDR auquel s’ajoutent 1PU-PH, 2 post-doctorants, 1 technicien. Il est prévu qu’un DR1 les rejoigne très bientôt. L’objectif de cette équipe est d’analyser les mécanismes moléculaires de régulation de l’expression de la molécule HLA-G en se focalisant sur 3 axes principaux : les mécanismes épigénétiques, les facteurs et séquences de régulation de la transcription et les facteurs environnementaux. L’expression du gène HLA-G étant soumis à une très forte régulation, l’activité de cette équipe est centrale dans l’unité et indispensable aux autres équipes. Le comité souligne les nouvelles approches techniques pertinentes développées par cette équipe et la bonne connaissance du domaine et des nouvelles perspectives. Il note cependant que le facteur d’impact des journaux où sont publiés leurs travaux pourrait être augmenté et recommande qu’un effort soit fait dans ce sens. • Equipe 2 « Mécanismes de la tolérance immunitaire » Cette équipe est dirigée par un chercheur CEA ayant une HDR auquel s’ajoutent 1 chercheur, 1 post-doc, 2 doctorants, 1 master, 2 techniciens. Sous la thématique « mécanismes de la tolérance immunitaire », l’équipe a en fait 2 axes de recherche différents : (i) les tranferts intercellulaires de membranes et (ii) la caractérisation des structures les plus actives de la molécule HLA-G. L’identification du transfert de HLA-G sur des cellules T activées in vitro a conduit à l’élaboration d’un programme de recherche pour démontrer que la trogocytose a un impact physiopathologique in vivo. Le comité émet des réserves sur la faisabilité de ce programme de recherche et des conclusions qui pourront en être tirées. Le dernier thème apparaît au comité tout à fait relevant et pourrait amener à l’identification de nouveaux récepteurs de HLA-G ainsi qu’au développement de nouveaux outils précieux pour des tests de diagnostic ou des essais thérapeutiques. L’équipe 2 s’est donné comme objectif de caractériser les propriétés immunosuppressives de nouvelles formes multimériques de HLA-G mais le comité souligne l’importance de ne pas écarter dans l’analyse la présence d’autres récepteurs liant HLA-G. Il note aussi l’importance de replacer HLA-G dans le contexte physiologique et d’approfondir au niveau moléculaire les mécanismes par lesquels HLA-G exerce les phenomènes in vitro décrits par l’equipe lui confèrant apparemment un rôle clé dans l’établissement de la tolérance immunitaire. 5 • Equipe 3 « Immunologie de la greffe tissulaire » Cette équipe est dirigée par un chercheur CEA ayant une HDR auquel s’ajoutent 2 chercheurs, 1PH, 1 post-doc, 1 doctorant, 2 techniciens. Des travaux de cette équipe ont montré une association entre la présence de HLAG dans le sérum et biopsies des patients transplantés et un meilleur pronostique, moins d’épisodes de rejet aigu et chronique ainsi que moins d’anticorps. Cette expression est associée à une induction in vivo de cellules T régulatrices CD4low CD8low et une forte production d’IL-10 dans les sérums. 4 grands axes de recherche sont maintenant développés : (i) l’étude des mécanismes d’induction par HLA-G des cellules T ou B régulatrices, (ii) l’analyse de l’influence des traitements immunosuppresseurs sur l’expression de HLA-G, (iii) l’étude du rôle de HLA-G dans les fonctions des cellules souches mésenchymateuses, (iv) une étude multicentrique pour valider la relation HLA-G et tolérance en clinique. Le comité note que le projet est en cohérence avec les résultats antérieurs de l’équipe, qu’il est original, innnovateur et que l’équipe est bien positionnée au niveau national et international ; les collaborations avec les équipes cliniques étant établies. Le comité rappelle que les membres de l’équipe 3 doivent prendre en considération les remarques faites à l’équipe 2 sur HLA-G et tolérance et sur l’importance d’approfondir les mécanismes moléculaires. Dans cette équipe a été associé un programme de recherche en oncologie, basée sur leur observation antérieure de l’expression de HLA-G sur certaines tumeurs et sur la similarité des mécanismes d’action de la molécule HLA-G entre l’induction de la tolérance aux greffes et l’échappement tumoral. Le comité note que la relevance in vivo est un point important et que l’effort pourrait être porté sur cet aspect du projet. 5 z Analyse de la vie de l'unité L’unité semble bien fonctionner avec des interactions importantes entre le directeur de l’unité et les chercheurs qui supervisent des équipes de recherche ainsi qu’entre les chercheurs entre eux. Les étudiants, les post-doctorants et les personnels techniques sont encadrés par les chercheurs dont ils soulignent l’implication et la disponibilité. Des réunions scientifiques sont organisées toutes les semaines au sein de l’unité qui témoignent du dialogue établi entre les membres de l’unité. En revanche, il ne semble pas qu’il y ait beaucoup d’échanges scientifiques avec les autres unités de recherche sur le site de l’hôpital St Louis. Six thèses ont été soutenues lors des 4 dernières années et 4 étudiants sont actuellement en cours de thèse. Il faut noter qu’un étudiant est en cinquième année de thèse, ce qui n’est pas la norme qui est de 4 ans dans cette unité mais surtout, qu’il n’a obtenu un financement que de 10 mois de la FRM jusqu'à ce jour. Il a du travailler en parallèle, ce qui explique sans doute la longueur de la thèse. Les autres étudiants semblent tous avoir obtenu des financements. Les post-doctorants sont satisfaits de l’encadrement et on aussi la possibilité de prendre des initiatives. Le personnel ITA tient une place importante et leur travail semble reconnu au sein de l’unité. Ils sont notamment cités dans les auteurs sur les publications. 6 z Conclusions • Points forts : L’unité est remarquablement bien structurée, avec une cohérence thématique puissante et une production scientifique abondante. La caractérisation d’un nouveau mécanisme de tolérance chez l’homme et son application à la transplantation semble prometteuse. Des jeunes chercheurs ont été recrutés par le CEA et sont associés aux développements des projets décrits ci-dessus. Leur émergence devrait favoriser des avancées scientifiques en particulier dans le domaine des pathologies. L’unité sait valoriser ses travaux, notamment l’utilisation de la molécule HLA-G en diagnostique ou en thérapeutique. 6 L’unité s’implique aussi beaucoup au sein de la communauté scientifique étudiant HLA-G, notamment par l’organisation de congrès internationaux. • Points à améliorer : Le comité souligne l’importance dans les 4 prochaines années de se focaliser sur la caractérisation des mécanismes moléculaires à l’origine du rôle immuno-modulateur de HLA-G décrit par l’unité. Le comité conseille aux équipes de se focaliser sur quelques pathologies afin d’approfondir les études. Il suggère notamment que l’accent soit mis sur la transplantation. Une meilleure intégration avec les services cliniques de l’Hôpital Saint Louis permettrait aussi d’augmenter les transferts en particulier en hématologie Enfin, le comité note qu’un effort doit être fait pour augmenter l’impact facteur des publications. • Recommandations : Le comité recommande au directeur de l’unité d’être vigilant pour que tous les étudiants bénéficient d’un financement pendant l’intégralité de leur thèse, ce qui n’a pas été le cas pour l’un d’entre-eux. 7 Réponses et propositions de textes aux commentaires du comité d’experts AERES pour le SRHI I - Commentaires et changements de textes Pour les deux points ci-dessous, après les commentaires, nous proposons un changement de texte. 1. Commentaire sur l’équipe 2 : a) le comité recommande que la thématique sur la différenciation des cellules T et des cellules B régulatrices soit intégrée à l’équipe 3. Ceci est un malentendu vraisemblablement dû au fait que l’équipe 2 (qui a été la première équipe à faire la présentation) commence par un bref exposé général sur HLA-G et les activités scientifiques du service au cours duquel les lymphocytes régulateurs de l’équipe 3 ont été introduits. La thématique des lymphocytes T et B régulateurs est propre à l’équipe 3 et nullement à l’équipe 2 (ceci est clairement écrit dans le projet quadriennal). Ce commentaire n’a donc pas lieu d’être. L’équipe 2 travaille exclusivement sur les transferts intercellulaires (projet ii du programme quadriennal) et la caractérisation des structures actives de HLA-G et leur utilisation clinique (projet iii du programme quadriennal). b) le comité émet des réserves sur la faisabilité de la démonstration de l’impact physiopathologique in vivo de la trogocytose de HLA-G. Le rôle des transferts de membrane dans la modulation de la réponse immunitaire est un concept très récent. Néanmoins, les résultats obtenus par l’équipe 2 sur leur rôle dans la réponse immunitaire ont donné lieu en 2007 à deux articles de facteur d’impact supérieur à 10. Les études en cours visent à démontrer la pertinence biologique in vivo de ce transfert de membrane. Pour cela, d’une part, en collaboration avec le service du Pr Fermand basé à l’hôpital Saint Louis, l’équipe 2 a présenté les résultats préliminaires du rôle de la trogocytose in vivo dans les mécanismes d’échappements immunitaires chez des patients atteints de leucémies. D’autre part, elle a aussi présenté une deuxième étude in vivo montrant un transfert intercellulaire de la molécule HLA-G des trophoblastes aux cellules NK utérines dans le cadre de la grossesse. Ces deux études ont été présentées afin de démontrer la faisabilité du programme proposé. C’est pourquoi cette équipe ne saisit pas le sens de cette remarque. En outre, le système d’analyse de transfert de membrane développé par les chercheurs de l’équipe les rend confiants en leur capacité à démontrer la pertinence physiologique de la trogocytose in vivo (aspects demandés par la commission précédente CEA en 2006). Enfin, l’ensemble des commentaires sur l’équipe 2 reste peu clair en raison de l’amalgame fait entre ses activités et celles de l’équipe 3. 2. Commentaire sur l’équipe 3 : La cohérence du programme de recherche en oncologie avec la greffe tissulaire est faible : Notre service est à l’origine de la découverte de l’expression de la molécule HLA-G par les tumeurs et de son rôle dans l’échappement au système immunitaire. L’étude du rôle de HLAG dans la transplantation tissulaire et l’oncologie a été regroupée au sein de la même équipe car les mécanismes tolérogènes induits par HLA-G en transplantation sont très similaires à ceux induits pour l’échappement tumoral. Ce projet arrêté pendant le contrat précédent a été relancé car il devait être en relation avec le plan quadriennal de l’IUH et le Canceropôle Ile de France dont nous faisons partie. Suite à cette analyse, nous proposons les corrections suivantes dans le texte sur les commentaires sur l’équipe 2 et sur l’équipe 3 : Equipe 2 « Mécanismes de la tolérance immunitaire » Cette équipe est dirigée par un chercheur CEA ayant une HDR auquel s’ajoutent 1 chercheur, 1 post-doc, 2 doctorants, 1 master, 2 techniciens. Sous la thématique «mécanismes de la tolérance immunitaire », l’équipe a en fait 3 2 axes de recherche éloignés les uns des autres : (i) la différentiation de cellules T et B régulatrices induites par HLA-G, (i) les transferts intercellulaires de membranes et (ii) la caractérisation des structures les plus actives de la molécule HLA-G. Le comité souligne l’importance de se focaliser sur un ou deux axes sans trop se disperser. Il note par exemple que l’axe de recherche sur les T régulateurs correspond plus à la thématique de l’équipe 2 et les membres de cette équipe 3 ayant d’ailleurs contribué activement aux travaux publiés. L’identification du transfert de HLA-G sur des cellules T ou des cellules NK activées in vitro (qui a conduit à deux publications dans des Journaux de facteur d’impact supérieurs à 10 en 2007) a permis l’élaboration d’un projet de recherche pour démontrer l’impact physiopathologique in vivo de la trogocytose. Le comité émet des réserves sur la faisabilité de ce programme de recherche et des conclusions qui pourront être tirées. Le comité remarque les difficultés à mettre en œuvre ce programme de recherche car le mécanisme de trogocytose est transitoire (durent quelques heures) d’où la difficulté de passer du malade aux tests ex vivo dans un temps cours. Le dernier thème apparait au comité tout à fait relevant et pourrait amener à l’identification de nouveaux récepteurs de HLA-G ainsi qu’au développement de nouveaux outils précieux pour des tests diagnostic ou des essais thérapeutiques. L’équipe 2 s’est donné pour objectif de caractériser les propriétés immunosuppressives de nouvelles formes multimériques de HLA-G mais le comité souligne l’importance de ne pas écarter dans l’analyse la présence d’autres récepteurs liant HLA-G dont le projet de recherche a été présenté. Il note aussi l’importance de replacer HLA-G dans le contexte physiologique et d’approfondir au niveau moléculaire les mécanismes par lesquels HLA-G exerce les phénomènes in vitro décrits par l’équipe lui conférant apparemment un rôle clé dans l’établissement de la tolérance immunitaire. Equipe 3 « Immunologie des greffes tissulaires » …. Dans cette équipe a été associé un programme de recherche en oncologie, basée sur leur observation antérieure de l’expression de HLA-G sur certaines tumeurs. La cohérence avec la greffe tissulaire est faible et ce projet s’inscrit beaucoup plus dans la thématique de l’équipe 2. Bien que les mécanismes de la molécule HLA-G soient similaires entre l’induction de la tolérance aux greffes et l’échappement tumoral, le projet doit plus s’inscrire dans la thématique de l’équipe 2 recentrant donc ainsi sa thématique sur la cancérologie. Ce programme pourrait d’ailleurs aider à recentrer l’activité de l’équipe 2. Le comité note que la relevance in vivo est un point important et que l’effort pourrait être porté sur cet aspect du projet. Indication sur les modifications Noir : Texte original Rouge : Texte original corrigé Bleu : Modifications proposées II - Réponses aux différents points Pour les points ci-dessous, ces textes doivent être inclus comme des réponses aux différentes remarques du Comité. Réponse au point : 3. Analyse globale de l’unité ….. Le comité remarque une production scientifique importante et de bonne qualité, mais mentionne aussi un manque de citation des articles sur la période 2004-2008 : Sur la période incriminée, 40% des publications ne sont pas citées : Cette remarque manque d’exactitude, car dans ce calcul sont comptabilisés les articles publiés à la fin de 2007 et au début de 2008. Il est donc normal que des articles publiés pendant cette période ne soient pas encore cités en mars 2008. Cette remarque est encore plus biaisée par le fait qu’entre 2007 et 2008, notre production a été très importante, comptant plus de 33 articles, soit presque la moitié des publications internationales de la période 2004-2008. Par ailleurs, il aurait été important de prendre en considération le facteur H de nos publications qui tient compte du nombre de citations, indépendamment du facteur d’impact. Ce facteur est un indicateur plus 2 exact. En effet, on peut prendre comme exemple une de nos publications de 1999, parue dans le Journal International Immunology (IF 4.015), et qui a été citée 153 fois, soit 15 fois par an et qui est représentative d’un travail très considéré dans un journal à faible facteur d’impact. Réponse au point : 6. Conclusion .Une meilleur intégration avec les services cliniques de l’Hôpital Saint-Louis Concernant les interactions avec l’Hôpital Saint Louis, les essais de greffes de rein effectués avec l’hôpital du Kremlin-Bicêtre (plus grand recrutement de patients greffés sur Paris) ne doivent pas cacher les collaborations qui se réalisent au quotidien avec l’IUH. Par ailleurs, le manque de compréhension du thème de l’équipe 2 par le comité semble avoir occulté la collaboration avec les services cliniques d’Immuno-Hématologie du Pr. Fermand et d’anatomie pathologique du Pr. Janin basés à l’Hôpital Saint Louis. Réponse au point : -Points à améliorer Un effort doit être fait pour augmenter le facteur d’impact des publications : Premièrement la moyenne de facteur d’impact du service, tous articles confondus, est de 5.82 (5 à 8 par année) pendant les 4 dernières années ce qui nous semble non négligeable, d’autant plus que chaque année sur une moyenne de 15 articles publiés, il y a eu 2 articles d’IF supérieurs à 10 et 4 entre 6 et 10. Deuxièmement, il faut tenir compte du fait que plus de 10% des publications et des citations mondiales sur HLA-G nous revient et ceci depuis 1995. Cette statistique officielle issue d’ISI web of knowledge a été remise au président du comité. Il est donc souhaitable que le facteur d’impact moyen des publications des laboratoires français travaillant en immunologie de la transplantation soit mentionné pour avoir une comparaison légitime. Réponse au point : Recommandations : Le comité mentionne le cas d’un étudiant en thèse sans financement. Pour comprendre cette situation, il est nécessaire de replacer cette remarque dans son contexte historique. Cet étudiant était à l’origine en DEA d’Immunologie de Necker, en stage dans le département d’Immunologie de l’Institut Cochin, dans une unité INSERM appartenant à l’école doctorale G2ID-Paris V. A la suite de son DEA, il a obtenu une bourse ministérielle. Cependant, l’unité INSERM dont il faisait partie et où il devait faire sa thèse a été dissoute. De ce fait, l’université nous a demandé d’accueillir cet étudiant qui est arrivé chez nous à la fin de l’année scolaire, entamant donc une thèse en retard d’un an sur un nouveau sujet. De plus, le ministère n’a pas autorisé le transfert de sa bourse d’une école doctorale à l’autre. Nous nous sommes donc retrouvés avec un étudiant sans bourse ayant perdu une année de thèse. Cet étudiant a dû s’autofinancer jusqu’à ce qu’il soit possible de lui obtenir un financement extérieur (FRM). Tout ceci explique la situation administrative exceptionnelle de cet étudiant (1ère fois en 18 ans !!) dont nous ne sommes pas tout à fait responsables. Ceci étant dit, nous nous permettons de souligner l’excellent travail de cet étudiant qui s’apprête à soutenir sa thèse avec un total de 6 articles acceptés dont 4 d’un facteur d’impact supérieur à 10 incluant 3 en premier auteur, et d’autres en préparation. 3 En conclusion, nous observons que le comité d’évaluation n’a pas pris en compte les 14 prix nationaux et internationaux que le service a remportés sur ce sujet depuis 1995 (des grands prix comme ceux de l’académie des sciences, ceux du sénat ou encore le prix de l’Ingénieur de l’année). 4
