Jangal_Maika_PhD_2016 - Université de Sherbrooke

IMPLICATION DE TLE3 ET KDM5A DANS LA REGULATION
DE LA TRANSCRIPTION DES GENES CIBLES
DU RECEPTEUR DES OESTROGENES ERα
par
Maïka Jangal
Thèse présentée au Département de biologie en vue
de l’obtention du grade de docteur ès sciences (Ph.D.)
FACULTE DES SCIENCES
UNIVERSITE DE SHERBROOKE
Sherbrooke, Québec, Canada,
Le 20 Juin 2016

Le jury a accepté la thèse de Madame Maïka Jangal
dans sa version finale.
Membres du jury
Professeur Nicolas Gévry
Directeur de recherche
Département de biologie
Professeur André Tremblay
Evaluateur externe
Université de Montréal
Professeur Nancy Dumais
Président rapporteur
Département de biologie
Professeur Viktor Steimle
Evaluateur interne
Département de biologie

« Si tu as un rêve […],
Si tu veux quelque chose,
Bats-toi. Point Final. »
The pursuit of happyness, 2006

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SOMMAIRE
Dans le noyau cellulaire, l’ADN est compacté autour de petites protéines appelées histones
formant ainsi le nucléosome, unité de base de la chromatine. Les nucléosomes contrôlent la
liaison des facteurs de transcription à l’ADN et sont ainsi responsables de la régulation des
processus cellulaires tels que la transcription. Afin de permettre l’expression des gènes, la
chromatine est remodelée, c’est-à-dire que les nucléosomes sont repositionnés de manière
à ce que la machinerie générale de la transcription puisse atteindre l’ADN afin de produire
l’ARN messager. La moindre petite modification dans la fonction des facteurs de
transcription ou des enzymes responsables du remodelage de la chromatine entraine des
variations d’expression des gènes, et donc des maladies telles que les cancers.
Le cancer du sein est le cancer le plus couramment développé chez les femmes. Cette
maladie est principalement causée par l’activité du récepteur des œstrogènes ERα et de ses
co-régulateurs ayant, pour la plupart, un rôle direct sur le remodelage de la chromatine.
Afin de mieux comprendre le développement et la progression du cancer du sein, nous
avons décidé d’étudier le rôle de deux co-régulateurs de ERα, TLE3 et KDM5A, impliqués
dans le remodelage de la chromatine et dont la fonction dans le cancer du sein est
indéterminée.
Nous avons démontré que TLE3 est un partenaire d’interaction du facteur pionnier FoxA1,
facteur nécessaire à la liaison de ERα sur l’ADN pour la transcription des gènes cibles de
ce récepteur. L’interaction de TLE3 avec FoxA1 inhibe la liaison de ERα à l’ADN en
absence d’œstrogènes, via le recrutement de HDAC2 qui déacétyle la chromatine,
empêchant alors l’activation fortuite de la transcription en absence de signal. Quant à
KDM5A, malgré sa réputation de répresseur de la transcription, dans le cancer du sein,
cette déméthylase de H3K4me2/3 est un coactivateur de ERα, dû à son rôle direct sur
l’expression du récepteur.
Mots clefs : cancer, chromatine, œstrogènes, récepteur des œstrogènes, TLE3, KDM5A,
acétylation, méthylation.