Auto-immunité et vaccination - I

Auto-immunité et Vaccination
Frédéric Batteux
Plateforme d’immunomonitoring vaccinal Cochin
Comparison of Pre-Vaccine and Current Reported
Morbidity of Vaccine-Preventable Diseases and
Vaccine Adverse Events, United States
Disease
Pre-vaccine Era*
2006**
% decrease
Diphtheria
175,885
Measles
503,282
Mumps
152,209
Pertussis
147,271
Polio (paralytic)
16,316
Rubella
47,745
Congenital Rubella Syn.
823
Tetanus
1,314
H. influenzae type b
20,000+
and unknown (<5 yrs)
Total
1,064,854
0
55
6,584
15,632
0
11
1
41
208
100
99.9
95.7
89.4
100
99.9
99.9
96.9
99.0
22,532
97.9
Vaccine Adverse Events
15,484
N/A
* Baseline 20th century annual morbidity
+ Estimated because no national reporting existed in the pre-vaccine era
** Source: MMWR 2007;56(33):851-64
Auto-immunité et vaccination
Auto-immunité et vaccination
Auto-immunité et vaccination
Auto-immunité et vaccination
Auto-immunité et vaccination
Auto-immunité et maladies auto-immunes
NON SOI
Virus, bactéries,
parasites
Agressions
physicochimiques
Tumeurs
SYSTEME IMMUNITAIRE
Immunité innée
Immunité adaptative
Réponse Humorale
Réponse Cellulaire
SOI
Auto-immunité biologique
Maladie Auto-immune
Classification
• Maladies auto-immunes spécifiques d’organe
– Lésions limitées à un tissu ou organe
– Secondaire à une réponse immune dirigée contre un
antigène dont la distribution est limitée à ce tissu.
• Maladies auto-immunes non spécifiques d’organe
– Atteinte systémique
– Secondaire à une réponse immune dirigée contre un
antigène dont la distribution est ubiquitaire.
Tolérance au soi du SI
Lymphocytes B
Lymphocytes T
Tolérance Centrale
Moelle osseuse
Délétion/Editing
Thymus
Délétion/Editing
Central Treg
Tolérance Périphérique
Organes lymphoïdes secondaires
Ignorance
Ignorance
Anergie
Délétion
régulation
Mécanisme de rupture de Tolérance au soi
Rupture de
tolérance
Tolérance centrale
Délétion/Edition
Tolérance périphérique
Régulation
Délétion
Anergie
Défaut de présentation
des Ag
Syndrome APECED
(Mutation du gène AIRE)
Syndrome ALPS
(Mutation du gène Fas/FasL)
Mimétisme moléculaire
Effet bystander
Epitope spreding
Stimulation polyclonale
Ignorance
Syndrome IPEX
(Mutation du gène FoxP3)
Ag séquestrés
Ag cryptiques
Mécanisme de rupture de Tolérance au soi
Mimetisme moleculaire
(molecular mimicry)
• Homologie de séquence ou de structure entre autoantigène et
agent infectieux
• Exemples d’homologie sont nombreux
– Glutamic Acid Decarboxylase et Coxsackie virus B4
– Myelin Basic protein et polymérase Hepatite B
• Les liens de cause à effet démontrés sont rares
– Syndrome de Guillain-Barre et Campylobacter jejuni
Homologie entre LPS C. jejuni et Ganglioside GM1
Injection de LPS à des lapins provoque un syndrome de GB
Tolérance au soi du SI
Rôle des adjuvants
Stimulation des cellules présentatrices
Agoniste
TLR
TLR
B7
CD28
Signal
DC de
danger
Cytokines
LT anergique
Levée de l’anergie
Stimulation des cellules effectrices
Mitogène B
LPS
Mitogène T
PHA
ConA
Stimulation polyclonale
Mécanisme de rupture de Tolérance au soi
Hypothèse physiopathologique du rôle des vaccins dans
la rupture de tolérance au soi
Stimulation des cellules effectrices
Adjuvant
Vaccin
Stimulation des CPA (Bystander/ Ag cryptiques/ epitope spreding)
Antigène
Stimulation des CPA (mimétisme moléculaire)
Mécanisme de rupture de Tolérance au soi
Hypothèse physiopathologique du rôle des vaccins dans
la rupture de tolérance au soi
Mécanismes de contrôle
Environnementaux
(Vaccin)
Génétique
Rupture
Tolérance
Auto-immunité
Mécanisme de rupture de Tolérance au soi
Hypothèse physiopathologique du rôle des vaccins dans
la rupture de tolérance au soi
• Gènes de prédisposition
– Élimination des Ag, présentation des Ag
• Déficit en fraction du complément
– Signalisation
• FcgRIIb
• PEST, PTPN22
• Ly108
– Co-Stimulation
• CTLA1, PD1
• BAFF
– Apoptose
• Fas/FasL, Bcl2, PTEN
– Cytokines
• TNFα (+ arthrite / - SLE)
• IL2, IL10, TGFβ (IBD)
Auto-immunité et vaccination
La vaccination induit elle
des maladies auto-immunes ?
Auto-immunité et vaccination
Guillain-Barré et vaccination anti-grippale
• 1976 vaccin monovalent swine (H1N1)
– 1098 cas entre le 1er Octobre 1976 et le 31 janvier 1977
– dont 532 personnes récemment vaccinées (RR=7,6)
• 8,6 cas/100.000/an chez les vaccinés
• 1,7 cas/100.000/an chez les non vaccinés
– Surtout des jeunes après 25 ans
– Début des symptômes 6-8 semaines après vaccination
– Risque : 0,95 GBS pour 100.000 vaccinés
• Le risque de GBS avec les autres formulations de vaccin antigrippal est moins clair
– 19 études contrôlées publiées entre 1977 et 2009
– Seules deux études suggèrent un risque légèrement augmenté de GBS
(OR max 1,7) Lasky et al NEJM 1998, Juurlink et al Arch Int Med 2006
– Swine H1N1 induit des Ac anti-GM1 chez la souris Nachamkin et al J Infect
Dis 2008
Auto-immunité et vaccination
Guillain-Barré et autres vaccinations
• Guillain-Barré et vaccination anti-méningocoque (Menactra® )
– 8 cas chez des adolescents après vaccination entre Juin- Nov 2005
– Début des symptômes 11-31 jours après vaccination
– Inférieur à l’incidence normale du GBS sur une période
de 6 mois
• Guillain-Barré et vaccination anti-polyomyelitique orale
– Cas observés chez des enfants après campagnes nationales de
vaccination en Finlande et en Turquie. Kinnunen et al Neurology 1989, Anlar et al
Neurology India 2003
– Augmentation de l’incidence normale du GBS sur une période de 6 ans
en Finlande concomitant avec la campagne de vaccination mais
nombreux facteurs confondants.
Auto-immunité et vaccination
Sclérose en plaque et vaccination anti-VHB
• Vaccination anti-VHB et sclérose en plaque
– Apparition de manifestations neurologiques démyélinisantes et
autoimmunes : SEP, PR, lupus, diabète
• Suspension de la campagne de vaccination en milieu scolaire
– Fin 2003 parmi les effets IIre de la vaccination anti-VHB on dénombre :
1213 affection demyélinisantes dont 992 SEP : 3 cas pour 100.000
– Pas d’augmentation de l’incidence de la SEP entre 1994 et 1998
– Études prospectives: pas de confirmation +++
– Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++
• Analyse bénéfice risque
– même en retenant l’hypothèse neurologique
– Pour 800 000 sujets vaccinés :
• le nombre d’atteintes neurologiques serait de 0 à 2
• 14 à 21 hépatites fulminantes seraient évitées
• 28 à 50 cirrhoses seraient évitées
Auto-immunité et vaccination
Cas des vaccins adjuvantés
• Vaccin anti-papillomavirus (Gardasil) (Grimaldi-Bensouda et al J
Internal Med 2014)
– Etude cas témoin : 113 centres experts de 2007 à 2011
• 211 cas et 875 témoins
• Pas de risque de développer une maladie autoimmune de type : SLE,
PR, T1D, MS, GBS, PTI, HT
• Vaccin pandémique MF59-H1N1 (Rasmussen et al BMJ 2012)
– Etude Finlandaise : 1.024.019 vacinés vs 921.005 contrôles
• Suivi de 8-10 mois
• Pas de risque de développer une maladie autoimmune de type : SLE,
PR, T1D, MS, GBS, PTI, HT
Auto-immunité et vaccination
La vaccination est elle
bien tolérée
chez les patients atteints
de maladies auto-immunes
Auto-immunité et vaccination
Risques de poussées de maladies auto-immunes
• Vaccination anti-grippale saisonnière (thymo-dépendant)
– Lupus (Conti et al Autoimmunity rev 2008, Launay et al Vaccine 2013)
• 9 études publiées entre 1978 et 2013 incluant 282 patients
– Bonne tolérance clinique (6 poussées au total NS vs Témoins)
– Augmentation des AAN dans 10 à 15% des cas
– Polyarthrite rhumatoïde (Conti et al Autoimmunity rev 2008)
• 9 études publiées entre 1979 et 2008 incluant 592 patients
– Bonne tolérance clinique et biologique (14 poussées au total NS
vs Témoins)
– Sclérodermie, Wegener, (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011)
– Bonne tolérance clinique et biologique
Auto-immunité et vaccination
Risques de poussées de maladies auto-immunes
• Vaccination anti-VHB (thymo-dépendant)
– Lupus (Elkayam et al Ann Rheum Dis 2002)
• Etude contrôlée sur 22 patients vaccinés
– Bonne tolérance clinique et biologique
– Polyarthrite rhumatoïde (Kuruma et al Lupus 2007)
• Etude sur 28 patients
– 11% de poussées mais étude non contrôlée
– Spondylarthrite, maladie de Behçet
• Bonne tolérance clinique et biologique
Auto-immunité et vaccination
Risques de poussées de maladies auto-immunes
• Vaccination anti-pneumococcique (thymo-indépendant)
– Lupus (Elkayam et al Autoimmunity rev 2005, Clin Infect dis 2002)
• 6 études publiées entre 1979 et 2002 incluant 188 patients
– Bonne tolérance clinique et biologique
– Polyarthrite rhumatoïde (Conti et al Autoimmunity rev 2008 Van Assen
Autoimmunity rev 2011)
• 7 études publiées entre 2002 et 2010 incluant 534 patients
– Bonne tolérance clinique et biologique
Auto-immunité et vaccination
Risques d’infection par la souche vaccinale
• Pas de contre-indication de principe au vaccins
vivants atténués chez les patients qui présentent une
maladie auto-immune.
• Exception des malades recevant des
immunosuppresseurs ou une corticothérapie
Auto-immunité et vaccination
Risques de poussées de maladies auto-immunes
Conclusions
• Vaccinations bien tolérée avec peu de risque de
poussées de la maladie
• Il est recommandé de vacciner les patients en dehors
des poussées
Auto-immunité et vaccination
La vaccination est elle efficace
chez les patients atteints
de maladies auto-immunes
Auto-immunité et vaccination
Efficacité vaccinale
• Vaccination anti-grippale saisonnière (thymo-dépendant)
– Lupus (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011, Launay et al Vaccine 2013)
• 14 études publiées entre 1978 et 2013 incluant 282 patients
– 7 études montrent une diminution de l’efficacité
– Pas de liens avec l’activité de la maladie
– Pas ou peu d’effet des traitements immunosuppresseurs
Auto-immunité et vaccination
Efficacité vaccinale
• Vaccination anti-grippale saisonnière (thymo-dépendant)
– Polyarthrite rhumatoïde (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011)
• 9 études publiées entre 1979 et 2008 incluant 592 patients
– 4 ne montrent pas de diminution de l’efficacité
» Patients non traités ou traités par anti-TNFa
– 5 montrent une diminution de l’efficacité vaccinale
» Pas de lien avec l’activité de la maladie
» Influence des traitements (Hua et al Arthritis Care ans Res 2014):
» RTX (OR : 0,44) et MTX (OR : 0,35) réduisent l’efficacité
» Pas d’influence des anti-TNFa (OR : 0,93)
– Sclérodermie, Wegener, (Van Assen et al Autoimmunity rev 2011)
– Bonne efficacité vaccinale (NS vs Témoins)
Auto-immunité et vaccination
Efficacité vaccinale
• Vaccination anti-H1N1 pandémique
• Vaccin non adjuvanté (Campos Arthritis Care and Res 2013, Borba
Rheumatology 2012)
– Efficacité réduite dans le lupus en lien avec
» L’activité de la maladie
» Les traitement immunosuppresseurs
– Efficacité réduite dans la PR (Ribeiro Ann Rheum Dis 2011)
» Indépendant de l’activité de la maladie
» Influencé par les traitements immunosuppresseurs
• Vaccin adjuvanté MF59-H1N1
• Bonne efficacité et bonne tolérance (Elkayam et al Arthritis Care and Res 2011)
– Protection : CT 86% vs RA 56%, SLE 67%, SPA 53%
Auto-immunité et vaccination
Efficacité vaccinale
• Vaccination anti-pneumococcique (thymo-indépendant)
– Lupus (Elkayam et al Autoimmunity rev 2005, Clin Infect dis 2002)
• 5 études publiées entre 1980 et 2002 incluant 117 patients
– 4 montrent une diminution de l’efficacité vaccinale
– Faible demi-vie des Ac : 50% des patients plus protégés après 3
ans (Mac Donald J Rheumatol 2002)
– Pas ou peu d’influence des traitements immunosuppresseurs
Auto-immunité et vaccination
Efficacité vaccinale
• Vaccination anti-pneumococcique (thymo-indépendant)
– Polyarthrite rhumatoïde (Conti et al Autoimmunity rev 2008 Van Assen
Autoimmunity rev 2011)
• 6 études publiées entre 2002 et 2010 incluant 534 patients
– Toutes montrent une diminution de l’efficacité vaccinale
» Pas d’influence de la sévérité de la maladie
– Influence des traitement (Hua et al Arthritis Care ans Res 2014):
» RTX (OR : 0,25) et MTX (OR : 0,33) réduisent l’efficacité
» Pas d’influence des anti-TNFa (OR : 0,96)
Auto-immunité et vaccination
Efficacité vaccinale
Conclusions
• Vaccinations moins efficaces chez les patients atteints
de maladies auto-immunes
• Peu influencée par l’activité de la maladie
• Influencée par les traitements immunosuppresseurs
• Influencée par le type de vaccin
– Thymo-dépendant > Thymo-indépendant
Auto-immunité et vaccination
Perspectives
Bonne tolérance
Mauvaise efficacité
Lié à la maladie et aux traitements
Elaboration de stratégies vaccinales renforcées
Evaluation de la séroprotection dans le temps
Tolérance au soi du SI
Ignorance