la consultation génétique
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LA CONSULTATION GÉNÉTIQUE J. Detilleux Département des productions animales EST-CE IMPORTANT? OUI ! Fréquence des maladies génétiques OMIA 600 Fréquence 500 400 300 200 100 0 Héréditaire Mutation connue OUI ! Le public s’informe BBC (2008): France : Congrès AFVAC (25 03 2007) : Les maladies génétiques : les éleveurs se forment. BELGIQUE Maladies génétiques chez 40% des chiens de race 07 Janvier 2010 Et nous?? OUI ! Modèle pour l’homme Video PLAN PLAN • Rappels • Reconnaître l’origine génétique • Mode de transmission • Autosomique/sexuel • Dominant/récessif • Tests disponibles • Phénotype • Marqueur • Mutation ¨ Suivi génétique ¤ Choix du test, prélèvements et envoi au labo ¤ Interprétation des résultats ¤ Plans d’élevages RAPPELS • Du génotype au phénotype PLAN: Rappels Génétique? Transmission Tests disponibles Suivi et conseils • Origine des maladies: mutation effet fondateur super-reproducteur registre fremé Du génotype au phénotype Exemples: Mutations • Ponctuelles • Neutre • Faux-sens • Stop • Délétion/insertion • Mutation au niveau d’un site d’épissage Exemple: mutation faux-sens dans le gène SLC36A1 Effet fondateur Note: Aux Pays-Bas, 3-5% des chiens inscrits ont été utilisés pour créer les races de chiens Exemple: Gangliosidose du chien d’eau portugais • Population initiale (1960-1970): 15 individus Deux lignées • Algarbiorum : GM1-gangliosidose • Alvala : Prcd-PRA (lignée préférée) ¨ Actuellement: ¨ ¨ Prcd-PRA = 35% GM1-gangliosidose = 16% Succès reproducteur Sur-utilisation de reproducteurs de qualité porteurs à augmentation de la fréquence des caractères désirables …. et indésirables France : 5.4% des BB participe à la génération suivante et 0.8% de ces chiens produise plus de 50% des chiens Exemple: Déficience d’adhésion des leucocytes Osborndale Ivanhoe Registre fermé Livre des Origines Saint-Hubert Livre des Origines Français …. Exemple: Hyperuricémie du dalmatien Calculs Cristaux d’urate Dals sont homozygotes récessifs au gène SLC2A9 Origine génétique? PLAN: Rappels Génétique? Transmission Tests disponibles Suivi et conseils Origine génétique ? • Symptomatologie similaire dans autres espèces • origine génétique reconnue • Fréquence des signes cliniques chez les jeunes>âgés • Consanguinité: • fréquence entre apparentés > population générale • fréquence dans petite > grande population • Age des parents avancé • Check avec OMIA Exemple: CLAD dans une colonie de Setter irlandais Metaphysal swelling of the left carpal joint Omphalitis and umbilical abscess Taille différente; jeunes animaux MODES DE TRANSMISSION Monogénique PLAN: Rappels Génétique? Transmission Tests disponibles Suivi et conseils Hérédité autosomique/liée à l’X Hérédité dominante/récessive Pénétrance Hérédité chromosomique Polygénique Hérédité mitochondriale (Hérédité soumise à l’empreinte parentale) Hérédité récessive Visible à l’état homozygote (2 allèle touchés) • Hérédité horizontale • parents sains • descendants atteints • souvent « cas isolé » (petites familles) • ancêtre commun aux parents • Favorisée par la consanguinité • Fréquence identique entre sexes Exemple: Néphropathie familiale du Cocker Spaniel Hérédité dominante Visible à l’état hétérozygote (1 allèle touché) • Transmission verticale • De génération en génération : ≥ 1 parent atteint par descendant atteint • Toujours sporadique si létal (avant l’âge de la reproduction) • Homozygotie généralement létale Exemple: chat sans queue de l’île de Man • Gene dominant mortel à l’état homozygote Pénétrance • % d'individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant • Si la pénétrance est incomplète • Un sujet muté peut sembler normal • Un sujet normal peut donc porter une mutation et la transmettre • Si la pénétrance est retardée • Un sujet muté devient malade au cours du temps • A la reproduction, un sujet muté peut encore être asymptomatique Exemple: collapse induit par l’exercice physique du labrador • Paralysie des membres postérieurs due à l’effort • Autosomique récessif (gène DNMI) VIDEO Hérédité liée au chromosome X • X-récessif : • souvent mâles atteints • filles du mâle atteint sont toutes porteuses (conductrices) • fils du mâle atteint sont tous sains • X-dominant : • rare • mâles et femelles atteints Exemple: Syndrome d’Alport chez le Syamoède • Glomerulopathie familiale • X-dominant (gène COL4A5 sur l’X) Chien Homme Exemple: hémophilie B chez le Lhassa Apso • Déficience dans le facteur IX de coagulation • X-recessive (gène FIX sur l’X) ↑ temps de céphaline activé Hérédité complexe Influence génétique et environnementale P=G+E Environnement Nutrition: surpoids = risque Maladie, trauma, … Exercice pendant la croissance Age, sexe, … Génétique gène(s) majeur(s) ? seuil de maladie n+++ gènes à petits effets Exemple: Dysplasie de la hanche du Terre-neuve h² = 30% http://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S0167587700001409 TESTS DISPONIBLES PLAN: Rappels Génétique? Transmission Tests disponibles Suivi et conseils Génétique direct Génétique indirect Phénotype Tests génétiques directs • Gène et mutation causales sont identifiés • ‘Gold standard’ • Erreurs: • absence totale d'amplification • contamination potentielle de l'ADN à analyser • phénomène d'allèle drop out = non-amplification ou à la non-détection de l'un des deux allèles dans une cellule hétérozygote à un locus donné • Amplification préférentielle de l'un des deux allèles. Exemple: Polykystose rénale chez le Persan Tests génétiques indirects • Basé sur un marqueur génétique lié à la mutation causale • Erreurs ++ si marqueurs sont loin du gène muté (recombinaison) • Faux positif si marqueur présent mais pas lié au gène causal dans la population • Précision meilleure si plusieurs marqueurs Exemple: Abiotropie cérébelleuse Tests phénotypiques • Signes cliniques • Résultats de laboratoires • Radiologie (ex: dysplasie, cardiomyopathie, …) • Prise de sang (ex: anémie, trouble du métabolisme, ..) • Examen oculaire (ex: cataracte, … Exemple: Mega-œsophage idiopathique héréditaire SUIVI ET CONSEILS PLAN: Rappels Génétique? Transmission Tests disponibles Suivi et conseils Prélèvements et envoi au labo Interprétation des résultats Plan d’élevage (si élevage) Prélèvements et choix des tests • Prix ? • Quels laboratoires ? Belgique, Europe, … • Quels tests? Ex: pas besoin de tester animal descendant de parents homozygotes normaux (check paternité) • Prélèvements Quelques laboratoires commerciaux …. France Labogena Antagen Genindexe INRA UK Laboklin VGL Quelques prix …. Plans d’élevage LES BUTS sont: • éviter de nouveaux individus atteints • diminuer la fréquence de l’allèle muté dans la race • maintenir la diversité génétique dans la race VARIENT en fonction de: • taille de la population • fréquence de la maladie • mode de transmission Modes de transmission • Autosomique récessif : • Test connu : • Accoupler animal sain avec porteur de qualité • Remplacement du parent porteur par descendant sain • Élimination des descendants porteurs de la reproduction • Test inconnu: • Analyse du pédigré pour déterminer le risque relatif • Remplacer les individus à haut risque par des descendants à risque moins élevé Modes de transmission • X- récessif : • Test connu : Replacing affected and carrier individuals with normal male relatives will lose the defective gene in one generation. Avoid breeding high carrier-risk females, as half of the male offspring from carrier females will be affected. Modes de transmission • Dominant: • Test connu : • Remplacement des individus de qualité atteints par collatéraux sains (parent, frères/ soeurs, enfant d’un autre accplt) • Test connu et pénétrance incomplète : • Analyse du pédigré • Test inconnu • Analyse du pédigré Modes de transmission • Polygénique (ou mode de transmission inconnu): • Eviter accouplement avec animaux atteints • Analyse du pédigré (éviter consanguinité et calcul du RR) • Valeur d’élevage Taille de la population • Populaire : contrôle modéré afin de conserver la variabilité génétique • Rare : contrôle léger pour ne pas atteindre le goulot Historique de la maladie • Contrôle strict sur les mutations récentes Fréquence de la maladie • Elevée: Contrôle modéré et pendant longtemps • Faible : Contrôle strict
