Présentation des projets financés au titre de l’édition 2009 du Programme « Maladies Neurologiques et maladies Psychiatriques » (MNP) ACRONYME et titre du projet Page AAR ....................................................................................................... 4 Identification de nouvelles formes d’ataxies récessives ............................. 4 ALZAMYD ............................................................................................... 5 Diversité des espèces moléculaires issues du métabolisme du précurseur du peptide amyloïde (AAP) dans la maladie d’Alzheimer : genèse, toxicité, agrégation et marqueurs spécifiques de la pathologie ............................... 5 AngEpi ................................................................................................... 6 Le système Angiopoïétines/Tie2 : une nouvelle piste thérapeutique pour les épilepsies réfractaires ........................................................................... 6 CannabinoidRemod ................................................................................. 7 Cannabinoid et remodelage neuronal dans le cerveau adolescent : association entre anomalies structurales, exposition chronique aux cannabinoïdes et transition psychotique .................................................. 7 COREHABIS ............................................................................................ 8 Réhabilitation cognitive après ischémie cérébrale et mécanismes neurobiologiques sous-jacents ............................................................... 8 DELTA_BRUSH ........................................................................................ 9 Les activités précoces dans le cerveau immature ...................................... 9 DOPANIC ..............................................................................................10 Circuits neuronaux de l’addiction à la nicotine .........................................10 DSther ..................................................................................................11 Ciblage thérapeutique de Dyrk1a dans des modèles de trisomie 21 ...........11 EPIDEMCA .............................................................................................12 Epidemiologie des démences en Afrique Centrale ....................................12 ERASMUS ..............................................................................................13 Remyélinisation endogène dans la sclérose en plaques .............................13 GliEpi ...................................................................................................14 Les astrocytes corticaux interviennent-ils dans le ganèse de l’épilepsie absence ? Approche par imagerie calcique et microscopie biphotonique dans un modèle génétique chez le rat............................................................14 IGE-MP .................................................................................................15 1 Interactions gène-environnement dans la maladie de Parkinson ................15 MISFOLDIF ............................................................................................16 Nouveaux mécanismes pour l’effet délétère des protéines mépliées dans les maladies neurodégénératives ................................................................16 MoDysk ................................................................................................17 Mécanismes moléculaires des dyskinésies induites par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson ...........................................................................17 MultimAD ..............................................................................................18 Imagerie multimodale par résonance magnétique dans les stades précoces de la maladie d’Alzheimer .....................................................................18 NUCLEIPARK .........................................................................................19 Impacts de l’imagerie à haut champ (7T et 3T) du tronc cérébral, des noyaux gris et de leurs connexions appliquée aux syndromes parkinsoniens : intérêts pronostiques, physiopathologiques et d’améliorations thérapeutiques ........19 Pac-Monkey ...........................................................................................21 Déficit spatial dans la maladie de Parkinson : approche électrophysiologique des interactions entre l’hippocampe et les ganglions de la base pendant l’apprentissage d’une tâche de navigation spatiale dans le monde réel et virtuel chez le primate .........................................................................21 Park Dopa and 5-HT ...............................................................................22 Rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’expression des symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson : approches multidisciplinaires qui associent recherche préclinique chez le primate non-humain et recherche clinique ..............................................................................................22 ParkIron ...............................................................................................23 Comprendre les modifications du métabolisme du fer dans la maladie de Parkinson pour combattre la mort neuronale ...........................................23 PHYTONER ............................................................................................24 Rôle des pesticides dans l’apparition de troubles neurologiques et psychiatriques : suivi à 12 ans de la cohorte PHYTONER...........................24 PRAGEDER ............................................................................................25 Syndrome de Prader-Willi, gène et déficience respiratoire.........................25 PsychoSer .............................................................................................26 D-sérine corticale et schizophrénie ........................................................26 SCA7SAGA ............................................................................................27 Dysfonction du complexe transcriptionnel SAGA dans l’ataxie spinocérébelleuse de type 7 ..................................................................27 SERFEED...............................................................................................28 Les récepteurs de la sérotonine (5-HT4) : implication dans la prise de décision de manger sous stress .............................................................28 SODIUMS ..............................................................................................29 Etude in vivo de la dégénérescence axonale au stade précoce de la sclérose en plaques par IRM cérébrale du Sodium (23Na) .....................................29 SPADE ..................................................................................................30 Un peptide issu de la sortiline à effet antidépresseur................................30 Stem cell therapy ...................................................................................31 2 Réparation de lésion traumatique corticale basée sur remplacement cellulaire par neurones dérivés de cellules souches embryonnaires..........................31 STNmotiv ..............................................................................................32 Approche transversale du rôle du noyau subthalamique dans la motivation et la dépendance aux drogues : du rat au patient parkinsonien .....................32 TransCTX ..............................................................................................33 Caractérisation du facteur de transcription Tbr2 dans le développement cortical...............................................................................................33 TWEAKing the BBB .................................................................................34 Etude des effets de TWEAK sur la barrière hémato-encéphalique : vers une nouvelle piste thérapeutique dans la sclérose en plaques ? .......................34 VASCO ..................................................................................................35 Vasopressine, cognition, stress sociaux et conduites suicidaires ................35 PSYVGLUT .............................................................................................37 VGLUT3 et maladies psychiatriques .......................................................37 FORDOPA ..............................................................................................38 Neurogenèse du cerveau adulte: de la genèse à l’intégration synaptique des neurones dopaminergiques ...................................................................38 GoF-T ...................................................................................................39 MINOS ..................................................................................................40 Mécanismes de l'épileptogenèse et des déficits cognitifs associés dans l'épilepsie du lobe temporal ..................................................................40 VISCERALGY .........................................................................................41 Canaux ioniques : cibles du traitement de la douleur viscérale ..................41 CeCoMoD ..............................................................................................42 Le cervelet : une voie de contrôle des mouvements anormaux dans les pathologies du système moteur ............................................................42 InhiCon.................................................................................................43 Les déficits du self-contrôle et de l'initiation du mouvement: un modèle d'étude des mécanismes exécutifs élémentaires ......................................43 RescueVision .........................................................................................44 Restauration de la vision chez le primate par transfection virale de la mélanopsine humaine : conversion des cellules .......................................44 ganglionnaires en capteurs photiques ....................................................44 3 AAR Identification de nouvelles formes d’ataxies récessives Résumé Inherited ataxias are movement coordination disorders that affect about 1/10000 individuals. While gene identification in about half of the cases has shed tremendous light on the pathophysiological mechanisms of these disorders, it has also revealed their extreme heterogeneity. The remaining cases are certainly caused by mutations in several dozen of different genes, the identification of which is an obligate step in order to understand the common pathological pathways shared by the inherited degenerative ataxias. The project involves the identification of novel forms of degenerative recessive ataxias by linkage studies and the subsequent identification of the corresponding defective genes. This will be achieved by the identification of cohorts of patients and families for whom known causes of rare recessive ataxia have been excluded. Few rare large consanguineous families will first be analysed in order to identify new loci by linkage studies with high density SNP arrays. Clinical and linkage findings will progressively be extended to smaller families in order to define genetically and clinically homogeneous set of patients suitable for mutation search in novel genes. Partenaires UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie moléculaire et cellulaire, IGBMC U 975 - CRicm (Centre de Recherche de l'ICM) équipe 1 U 975 - Banque d'ADN et de Cellules du CRicm Coordinateur Michel KOENIG [email protected] Aide de l’ANR 504 320 € Début et durée Référence 12/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-001-01 4 ALZAMYD Diversité des espèces moléculaires issues du métabolisme du précurseur du peptide amyloïde (AAP) dans la maladie d’Alzheimer : genèse, toxicité, agrégation et marqueurs spécifiques de la pathologie Résumé La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise d'un point de vue neuropathologique par des dégénérescences neuro-fibrillaires, composées de la protéine Tau, et par les plaques séniles, composées du peptide amyloïde hydrophobe Abeta, ce dernier jouant un rôle majeur dans la pathologie. Le terme générique Abeta se rapporte en réalité à une série d'espèces moléculaires plus ou moins tronquées organisées sous forme mono- ou multimérique. Les principaux objectifs de ce projet sont: 1) de maîtriser la stabilité des formes monomériques par la synthèse de peptides "click" et ainsi d'étudier les mécanismes et étapes conduisant à la production des formes oligomériques; 2) d'identifier les protéases impliquées dans le clivage et modifications des peptides Abeta en position Nterminale; 3) d'étudier le potentiel toxique de ces différentes espèces amyloides; 4) de déterminer la composition en ces espèces dans des fluides biologiques de patients atteints de la MA. Partenaires UMR 3145 - SYSDIAG : Modélisation et ingénierie des systèmes complexes biologique pour diagnostic UMR 6097 - Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire CMRR CHU de Nice Coordinateur Jean-Daniel ABRAHAM [email protected] Aide de l’ANR 723 125 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-002-01 5 AngEpi Le système Angiopoïétines/Tie2 : une nouvelle piste thérapeutique pour les épilepsies réfractaires Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Un tiers des patients atteints d’épilepsie sont réfractaires aux médicaments existants et, au moins pour certaines épilepsies partielles, l’ablation chirurgicale du foyer est la seule thérapie proposée. Le but du projet AngEpi est de valider –jusqu’à la preuve de concept in vivo- une nouvelle approche thérapeutique pour ce type d’épilepsies. Plusieurs données expérimentales dont certaines issues du partenaire 1 soutiennent ce projet : (i) les tissus épileptiques humains révèlent une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE), (ii) des données cliniques et expérimentales prouvent que la rupture de la BHE est épileptogène, (iii) l’angiogenèse est liée à cette perméabilité et (iv) la neutralisation du VEGF restaure la BHE in vitro. Cependant des effets secondaires des anti-VEGF excluent son utilisation. Le projet vise donc à utiliser différentes approches maîtrisées par le partenaire 2, pour développer des molécules capables de protéger la BHE via l’inhibition de l’angiogenèse. UMR 5203 - INSTITUT DE GENOMIQUE FONCTIONNELLE UMR 5535 - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Mireille LERNER-NATOLI [email protected] 441 110 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-003-01 6 CannabinoidRemod Cannabinoid et remodelage neuronal dans le cerveau adolescent : association entre anomalies structurales, exposition chronique aux cannabinoïdes et transition psychotique Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence De nombreuses preuves suggèrent que l'exposition aux cannabinoïdes peut précipiter la transition psychotique chez des patients prédisposés à la psychose. Sur la base de nos résultats préliminaires, nous proposons une approche interdisciplinaire et translationnelle pur examiner l'hypothèse selon laquelle les récepteurs cannabinoïques de type-1 (CB1R) peuvent jouer un rôle important dans la régulation de la plasticité structurelle et le remodelage neuronal dans le cerveau postnatal. L'exposition au cannabis durant l'adolescence, une période critique pour la maturation structurelle du cortex préfrontal et du système limbique, peut aboutir à des changements durables des structures neuronales de ces régions qui sont critiques pour l'étiologie de la schizophrénie. UMR 7637 - Laboratoire de Neurobiologie de l’ESPCI U 894 - Physiopathologies des Maladies Psychiatriques UMR 7587 - Laboratoire ondes et images LOA Zsolt LENKEI [email protected] 487 500 € 01/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-004-01 7 COREHABIS Réhabilitation cognitive après ischémie cérébrale et mécanismes neurobiologiques sous-jacents Résumé Dans les pays industrialisés, l'ischémie cérébrale (IC) induite par les accidents cardio-vasculaires est l'une des causes principales d'invalidité de longue durée. Les tentatives de thérapies fonctionnelles destinées à réduire les déficits moteurs et cognitifs consécutifs à l'IC sont restées largement infructueuses. Le développement de stratégies de réhabilitation nécessite en effet une bonne connaissance des mécanismes sous-tendant les déficits observés et des voies neuronales impliquées dans les phénomènes de récupération. Bien que les déficits moteurs constituent la conséquence majeure de l'IC, des déficits cognitifs peuvent survenir sans que ne soient endommagées les régions impliquées dans les processus mnésiques comme l'hippocampe. Les mécanismes responsables de ces déficits restent toutefois mal connus. Ce projet a pour but d'étudier les réorganisations neuronales induites après IC et d'élucider les mécanismes impliqués dans les phénomènes de récupération fonctionnelle. Partenaires UMR 5228 - Centre des Neurosciences Intégratives et Cognitives Neurology lab, VA Medical Center and UCSF Coordinateur Bruno BONTEMPI [email protected] Aide de l’ANR 480 800 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-005-01 8 DELTA_BRUSH Les activités précoces dans le cerveau immature Résumé Partenaires Les activités électriques jouent un rôle très important dans le développement du cerveau. Dans nos travaux antérieurs, nous avons identifié le "spindle-bursts" comme un patron principal de l'activité électrique dans le cortex des rats nouveau-nés, et démontré son homologie avec les "deltabrushes" chez les nouveau-nés humains prématurés. Les spindle-bursts synchronisent la plupart de l'activité des neurones dans le cortex, et ils sont declenchés par les myoclonies spontanées dans le cortex somatosensoriel, et par les vagues de l'activité dans la rétine dans le cortex visuel. Dans ce projet, nous proposons d'explorer les réseaux neuronaux qui sont impliqués dans la génération des spindlebursts, et leur rôle physiologique dans le développement du cerveau. L'hypothèse centrale est que les spindle-bursts sont les oscillations thalamo-corticales declenchées par le système sensoriel et impliquées dans la plasticité des synapses thalamocorticales pendant la période critique du développement. U 901 - Institut de Neurobiologie de la Méditérranée (INMED) U 663 - Epilepsies de l'enfant et Plasticité cérébrale Coordinateur Rustem KHAZIPOV [email protected] Aide de l’ANR 589 506 € Début et durée Référence 12/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-006-01 9 DOPANIC Circuits neuronaux de l’addiction à la nicotine Résumé Partenaires Les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (nAChRs) sont largement exprimés dans le SNC. De par leur position pré, post ou non synaptique ils influencent la libération de neurotransmetteurs, l'excitabilité et la plasticité, de la plupart des structures nerveuses. Leur rôle fondamental est souligné par leur implication dans un large éventail de pathologies, dont la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ou bien la dépendance à la nicotine. La nature complexe de ces pathologies souligne les influences nicotiniques sur les circuits impliqués dans l'attention, la motivation et la cognition. Malgré cette importance, il est difficile aujourd'hui d'évaluer sur le seul plan pharmacologique, la contribution d'une sousunité particulière au contrôle des réseaux ou de comportements spécifiques. L'identification des mécanismes moléculaires et des circuits associés au renforcement à la nicotine et à la motivation est ainsi urgente et nécessite le développement d'approches intégrées. L'objectif de ce projet est d'analyser le rôle de la modulation nicotinique des systèmes dopaminergiques dans des processus de décision et dans leurs altérations pathologiques. Ces altérations seront de deux types : génétiques ou consécutives à une exposition répétée à la nicotine. UMR 7102 - Neurobiologie des Processus Adaptatifs IP - Neurobiologie intégrative système cholinergique U 960 - Laboratoire de Neurosciences Cognitives Coordinateur Philippe FAURE [email protected] Aide de l’ANR 290 808 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-007-01 10 DSther Ciblage thérapeutique de Dyrk1a dans des modèles de trisomie 21 Résumé La trisomie 21, cause la plus fréquente de retard mental d’origine génétique (500000 cas en Europe), est due à la présence d'une copie supplémentaire de HSA21. Les trisomies partielles contenant une copie supplémentaire de Dyrk1a présentent plusieurs modifications de la morphogenèse et de la cognition. Les modèles murins de trisomie partielle contenant Dyrk1a montrent plusieurs changements phénotypiques rappelant ceux de la trisomie dont des défauts d'apprentissage pour des tâches dépendantes du cortex ou de l'hippocampe. Ces résultats désignent Dyrk1a comme une cible potentielle pour modifier les phénotypes cérébraux. P1 a montré qu'un régime enrichi avec un inhibiteur de Dyrk1a, le (-)-épigallo catéchine gallate (EGCG), donné de la gestation jusqu'à l'âge adulte permet de restaurer des phénotypes normaux. Ce projet a pour but de trouver le meilleur dosage et les dérivés les plus efficaces et les plus spécifiques pour rétablir la normalité des phénotypes induits par la surexpression. Partenaires Biologie Fonctionnelle Adaptative Université Paris 7 UMR 7225 - Centre de Recherche pour l'Institut du Cerveau et de la Moelle (CRICM) - Eq. 103 UPR 2301 - Institut de Chimie des Substances Naturelles U 862 - INSERM groupe Physiopathologie de la Plasticité Synaptique Coordinateur Aide de l’ANR D but et durée Référence Jean-Maurice DELABAR [email protected] 584 355 € 01/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-008-01 11 EPIDEMCA Epidemiologie des démences en Afrique Centrale Résumé Suite au vieillissement de la population mondiale, les démences constituent un problème majeur de santé publique dans les pays développés où les prévalences sont élevées après 65 ans, et vont le devenir à court terme dans les pays en développement. Peu de recherches ont été menées en Afrique alors que la population africaine de personnes âgées de plus de 65 ans va augmenter considérablement d'ici 2025. L'objectif global de ce projet est d'acquérir une meilleure connaissance des démences et de la maladie d'Alzheimer en Afrique Centrale (RCA et Congo) afin de comprendre la différence de prévalence existant entre les pays développés et en développement, et de déterminer les facteurs de risque de ces affections. Pour cela, la détermination de la prévalence des démences en zone urbaine et rurale, la recherche de facteurs de risques environnementaux, génétiques, nutritionnels et cardio-vasculaires ainsi que l'exploration des différences génotypiques dans ces populations est nécessaire. Partenaires UPS 3174 - Neuroépidémiologie Tropicale et Comparée (EA3174) U 897 - Centre de recherche Epidémiologie et Biostatistique U 744 - Santé Publique et epidémiologie Moléculaire des maladies liées au vieillissement Coordinateur Pierre-Marie PREUX [email protected] Aide de l’ANR 468 000 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-009-01 12 ERASMUS Remyélinisation endogène dans la sclérose en plaques Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Des capacités de remyélinisation endogène existent dans la sclérose en plaques (SEP). Outre la restauration d'une conduction nerveuse rapide, cette réparation myélinique limite la souffrance axonale. Si elle est parfois extensive, la remyélinisation est le plus souvent insuffisante, et l'un des enjeux majeurs est de favoriser la remyélinisation pour prévenir la neurodégénerescence. Sous-tendues par l'identification récente de mécanismes impliqués dans la faillite ou le succès de cette réparation, des stratégies expérimentales de remyélinisation émergent. Dans ce cadre, nous avons montré que des molécules de guidage de la famille des Sémaphorines, Sema 3A et 3F, impliquées dans la migration des cellules précurseurs d'oligodendrocytes (CPOs) au cours du développement, sont dysrégulées dans la SEP et les démyélinisations expérimentales. Ces données permettent d'envisager qu'une dysrégulation de molécules de guidage oligodendroglial (Sema 3A et 3F, mais aussi Netrin-1) pourrait limiter le recrutement des CPOs, qui sont les cellules remyélinisantes du système nerveux central, et ainsi les capacités de remyélinisation. Elles ouvrent un champ de recherche innovant, avec la perspective de favoriser la réparation myélinique dans la SEP, et de limiter ainsi la progression du handicap. U 975 - CR-Icm Catherine LUBETZKI [email protected] 294 761 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-010-01 13 GliEpi Les astrocytes corticaux interviennent-ils dans le ganèse de l’épilepsie absence ? Approche par imagerie calcique et microscopie biphotonique dans un modèle génétique chez le rat Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Plusieurs travaux ont montré le rôle essentiel des cellules gliales au cours du développement, mais aussi dans la synchronisation neuronale qui survient lors d'une crise d'épilepsie. Ceci suggère qu'une anomalie de l'organisation et/ou du fonctionnement du réseau glial pourrait être responsable de certaines formes d'épilepsie. Nous avons montré récemment dans un modèle génétique d'épilepsie absences chez le rat (GAERS) que les crises spontanées sont initiées dans une région du cortex somatosensoriel, puis se propagent à d'autres zones cérébrales. Ces crises récurrentes débutant environ un mois après la naissance, il est important d'étudier cette phase d'épileptogenèse et de comprendre pourquoi le cortex somatosensoriel est à l'origine des crises. Nos premiers résultats montrent qu'au cours de cette phase (<P30), l'expression et l'organisation des astrocytes diffèrent entre les rats GAERS et les animaux contrôles non épileptiques. L'objectif de ce projet est de déterminer dans quelle mesure l'épilepsie absence est associée avec le développement d'une anomalie du réseau glial cortical et/ou d'un dysfonctionnement des relations neurone-glie au cours la maturation corticale. U 836 - Institut des Neurosciences de Grenoble (GIN) UMR 5588 - Laboratoire de spectrométrie physique Antoine DEPAULIS [email protected] 405 322 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-011-01 14 IGE-MP Interactions gène-environnement dans la maladie de Parkinson Résumé Partenaires La cause de la maladie de Parkinson (MP) sporadique est complexe et fait intervenir des facteurs de susceptibilité génétique et des facteurs environnementaux. Parmi ces derniers, les études épidémiologiques montrent de manière consistante une association inverse avec le tabagisme et le rôle de l'exposition professionnelle aux pesticides comme facteur de risque. Dans ce contexte, les gènes impliqués dans le métabolisme, le transport, et le ciblage des xénobiotiques représentent des candidats de première ligne. Notre objectif principal est d'étudier la relation entre la MP et des polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme, transport, et ciblage des xénobiotiques ainsi que des chaînes métaboliques, en utilisant des puces dédiées pharmacogénétique (13000 SNPs dans 1379 gènes). Notre objectif secondaire est d'étudier l'interaction entre ces gènes et des facteurs d'environnement (pesticides, tabagisme). Les résultats de nos analyses seront répliqués dans des études indépendantes. U 708 - Laboratoire de Neuroépidémiologie U 775 - Bases moléculaires de la réponse aux xénobiotiques Coordinateur Alexis ELBAZ [email protected] Aide de l’ANR 468 674 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-012-01 15 MISFOLDIF Nouveaux mécanismes pour l’effet délétère des protéines mépliées dans les maladies neurodégénératives Résumé Plusieurs maladies neurodégénératives (comme les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington) sont la conséquence du mépliement et de l'agrégation de protéines. De récentes observations indiquent que certaines de ces maladies ne sont pas "cellules autonomes" contrairement à ce qui était admis jusqu'à présent et que des formes agrégées de huntingtine, d'alpha-synucleine et du peptide betaamyloide relachées dans le milieu par les neurones mourants jouent un rôle central dans la propagation de ces maladies et la neurodégénérescence. Nous proposons un nouveau mécanisme physiopathologique pour la propagation de ces maladies de cellule à cellule. Nous documenterons en particulier la fixation de ces agrégats pathologiques aux membranes cellulaires et leur internalisation par des mécanismes non-conventionnels. Partenaires UPR 3082 - Laboratoire d'Enzymologie et Biochimie Structurales U 789 - Biologie Cellulaire de la Synapse Normale et Pathologique Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Ronald MELKI [email protected] 562 416 € 03/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-013-01 16 MoDysk Mécanismes moléculaires des dyskinésies induites par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson Résumé Partenaires La maladie de Parkinson (MP) touche plus d’un million d’européens. Malgré les thérapies innovantes récentes, la LDOPA reste le traitement de référence. Malheureusement, elle présente l’inconvénient majeur de déclencher l’apparition de mouvements anormaux involontaires (dyskinésies induites par la L-DOPA, DIL) chez 70-90% des patients à 10 ans. Il y a un besoin urgent de mieux comprendre les mécanismes de développement des DIL pour les diminuer ou les réduire. Un faisceau d’arguments suggère que des anomalies de la signalisation induite par la L-DOPA dans le striatum dénervé en dopamine sont impliquées dans l’apparition des DIL. Les travaux récents de nos groupes et d’autres indiquent le rôle de la stimulation des récepteurs D1 de la dopamine, de la protéine G Golf, de la protéine régulatrice DARPP-32 et de la kinase ERK. En utilisant une approche « translationnelle » et transversale, notre projet vise à explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires des DIL, et les facteurs génétiques de susceptibilité de leur survenue. U 839 - Institut du Fer à Moulin U 975 - CRicm (Centre de Recherche de l'ICM) équipe Brice Coordinateur Denis HERVE [email protected] Aide de l’ANR 499 824 € Début et durée Référence 12/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-014-01 17 MultimAD Imagerie multimodale par résonance magnétique dans les stades précoces de la maladie d’Alzheimer Résumé La démence de type Alzheimer est une pathologie fréquente dont la prévalence et l'incidence augmentent avec le vieillissement de la population. Il s'agit donc d'un problème important de santé publique. Cette affection est caractérisée par une perte progressive des fonctions cognitives, et mieux la traiter suppose une connaissance des mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles, en particulier dans les stades très précoces de la maladie. Dans une étude récente en population, nous avons montré que la mémoire sémantique était la première atteinte, dès 12 ans avant le diagnostic de maladie d'Alzheimer (MA). Cependant les substratums anatomiques de ces déficits cognitifs émergeant dans les stades précoces voire pré-démentiels de la maladie, et qui sont essentiels pour le diagnostic et une prise en charge thérapeutique efficace, restent encore aujourd'hui mal connus. Notre projet est de développer une imagerie multimodale en IRM, technologie d'imagerie relativement répandue et peu onéreuse, afin d'identifier des marqueurs les plus précoces possibles de la maladie d'Alzheimer, en lien avec le développement des troubles cognitifs. Partenaires UMR 5231 - Imagerie moléculaire et fonctionnelle: de la physiologie à la thérapie U 825 IMAGERIE CEREBRALE ET HANDICAPS NEUROLOGIQUES U 897 - Centre Epidémiologie et Biostatistique UMR 5536 - Centre de résonance magnétique des systèmes biologiques Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Michèle ALLARD [email protected] 446 372 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-015-01 18 NUCLEIPARK Impacts de l’imagerie à haut champ (7T et 3T) du tronc cérébral, des noyaux gris et de leurs connexions appliquée aux syndromes parkinsoniens : intérêts pronostiques, physiopathologiques et d’améliorations thérapeutiques Résumé A l'exception de structures de grandes tailles (principalement le complexe striato-pallidal), il n'existe pas à l’heure actuelle de marqueurs pathologiques fiables en IRM pour les noyaux cérébraux profonds de plus petite dimension. L’amélioration considérable de la résolution spatiale consécutive à l'utilisation de système IRM à haut champ (7T) permet d’envisager le développement de nouvelles techniques d'imagerie dédiées à l’étude de ces structures. Nous proposons d’utiliser de nouveaux types de contrastes disponibles à partir d'acquisition IRM à 7T ainsi que les techniques d’imagerie de diffusion les plus récentes pour caractériser de manière précise la cytoarchitectonique des noyaux des ganglions de la base et du tronc cérébral dans les syndromes parkinsoniens. Certains aspects seront plus particulièrement étudiés : lésions de la substance noire (SN) et organisation des projections dopaminergiques nigrostriatales, NST, noyau rouge (NR), noyaux oculomoteurs (impliqués dans la PSP), et locus subcoeruleus (en cause dans les RBD) et PPN (impliqué dans les troubles de l’équilibre et de la marche). Les séquences IRM optimisées sur un système 7T de recherche seront transférées et validées sur une IRM 3T (largement disponible en routine clinique). L’objectif clinique du projet est d’identifier, sur la base de l’imagerie, de nouveaux marqueurs de lésions neuronales dans la MP. Ces biomarqueurs pourront être utilisés comme outils diagnostiques ou comme facteurs prédictifs de la survenue de certains signes cliniques invalidants (troubles de la marche, du sommeil) dès la phase précoce de la maladie. Ils pourront ainsi guider les choix thérapeutiques (comme par exemple l’indication et le choix de la cible pour la stimulation cérébrale profonde). Partenaires CEA I2BM NeuroSpin UMR 975 - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière INRIA Sophia Antipolis-Méditerranée- EPI ODYSSEE 19 Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Cyril POUPON [email protected] 476 351 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-016-01 20 Pac-Monkey Déficit spatial dans la maladie de Parkinson : approche électrophysiologique des interactions entre l’hippocampe et les ganglions de la base pendant l’apprentissage d’une tâche de navigation spatiale dans le monde réel et virtuel chez le primate Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence La maladie de Parkinson (MP) implique un dysfonctionnement des ganglions de la base (GB) secondaire à la dégénérescence des neurones dopaminergique de la substance noire compacte. Il est maintenant admis qu'en dehors de l'aspect moteur relativement maîtrisé par les thérapies pharmacologiques ou chirurgicales misent en œuvre, la MP induit des troubles cognitifs dont une forme de désorientation spatiale. Cette dernière est de plus en plus problématique à cause de l'autonomie accrue obtenue par les patients parkinsoniens grâce aux progrès thérapeutiques. Afin de pouvoir la prendre en charge, il est nécessaire d'élucider les mécanismes physiopathologiques qui la sous-tendent. Les GB sont un des deux grands systèmes cérébraux impliqués dans l'apprentissage spatial, le principal étant l'hippocampe. Ces deux systèmes utilisent des modalités différentes : L'hippocampe est plus spécifiquement lié à l'apprentissage par rapport à un référentiel externe (apprentissage allocentrique) alors que les ganglions de la base sont plutôt lié à l'apprentissage par rapport à un référentiel interne (apprentissage égocentrique). L'apprentissage parallèle entre les deux systèmes partage à la fois des aspects compétitifs et coopératifs. Ce ci fournit l'opportunité de développer des méthodes de rééducation basées sur le renforcement de l'apprentissage allocentrique, l'hippocampe étant épargné par la MP. Dans cette optique, il faut tout d'abord bien comprendre le fonctionnement de ces mécanismes d'apprentissage à la fois dans le cerveau saint et lésé. UMR 5227 - laboratoire Mouvement, Adaptation Cognition Laboratoire Cognition et Facteurs Humains Thomas BORAUD [email protected] 369 840 € 11/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-017-01 21 Park Dopa and 5-HT Rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’expression des symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson : approches multidisciplinaires qui associent recherche préclinique chez le primate non-humain et recherche clinique Résumé Partenaires La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte neuronale dopaminergique entraînant des troubles moteurs et psycho-comportementaux. L'atteinte des projections dopaminergiques mais aussi du système sérotoninergique pourrait jouer un rôle dans ces derniers troubles. Parallèlement le système sérotoninergique pourrait être impliqué dans des phénomènes de compensation de la perte dopaminergique. Ce projet a pour objectif, par une approche comportementale et par imagerie fonctionnelle chez le primate non-humain et chez l'homme, d'analyser : 1) le rôle de la dégénérescence des projections dopaminergiques dans certains symptômes non-moteurs; 2) le rôle de l'atteinte sérotoninergique dans des manifestations non-motrices (dépression ou apathie); 3) l'éventualité de phénomènes de compensation différents au cours de l'évolution de la maladie comme facteurs d'apparition des symptômes non-moteurs mais aussi moteurs et de leurs différences d'expressions inter-individuelles. UMR 5229 - Centre de Neuroscience Cognitive FRE 3006 - Laboratoire de Neuropharmacologie Coordinateur Léon TREMBLAY [email protected] Aide de l’ANR 633 224 € Début et durée Référence 12/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-018-01 22 ParkIron Comprendre les modifications du métabolisme du fer dans la maladie de Parkinson pour combattre la mort neuronale Résumé La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte massive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SN) et en conséquence une diminution des concentrations de dopamine dans le striatum. Malgré l'identification récente de mutations dans des gènes impliqués dans les formes familiales de la maladie, le mécanisme exact de la mort neuronale reste encore mal connu. Plusieurs altérations moléculaires et cellulaires pourraient participer à la mort des neurones dopaminergiques comme l'accumulation anormale de protéines, une dysfonction du protéasome, une dysfonction de la mitochondrie, le stress oxydatif et une augmentation des taux de fer. Réduire les taux de fer pourrait donc constituer une approche thérapeutique pour ralentir la mort des neurones DA dans la MP. Toutefois, les mécanismes à l'origine de l'augmentation des taux de fer sont encore mal connus. Nous identifierons donc les transporteurs à l'origine de l'augmentation des concentrations de fer dans le parenchyme cérébral, les neurones dopaminergiques et la mitochondrie où le stress oxydatif est très important dans la MP. En utilisant des manipulations génétiques de ces transporteurs nous analyserons leur rôle dans le stress oxydatif et la mort des neurones DA dans des modèles cellulaires et animaux de la MP. Partenaires U 975 - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la moelle épinière UMR 5535 - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier Coordinateur Etienne HIRSCH [email protected] Aide de l’ANR 370 552 € Début et durée Référe ce 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-019-01 23 PHYTONER Rôle des pesticides dans l’apparition de troubles neurologiques et psychiatriques : suivi à 12 ans de la cohorte PHYTONER Résumé Les études épidémiologiques suggèrent l'existence d'effets neurologiques retardés dans les populations exposées aux pesticides. Ces effets sont des troubles neurocomportementaux, des atteintes neuro-psychiatriques et des pathologies neuro-dégénératives (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson). Cependant les études restent peu nombreuses et ont été menées principalement pour des expositions à des insecticides ayant des propriétés anticholinestérasiques (organophosphorés, carbamates). L'étude PHYTONER a pour objectif d'analyser l'association entre les performances neurocomportementales (et certains troubles psychiatriques) et l'exposition prolongée aux pesticides dans une population de salariés viticoles de Gironde, majoritairement exposés aux fongicides. Les 917 salariés inclus en 1997-1998 dans cette cohorte à partir des fichiers de la Mutualité Sociale Agricole, avaient été revus à 4-5 ans (en 2001-2002). Les deux premières phases de l'étude avaient mis en évidence un abaissement des performances des sujets exposés pesticides, même après prise en compte des principaux facteurs de confusion (niveau d'études, alcool, dépression,...). De plus, le premier suivi tendait à montrer un abaissement des performances à certains tests au cours du temps plus marqué pour les sujets exposés aux pesticides. La présente demande concerne la réalisation du suivi à 12 ans de l'ensemble des 917 sujets. Partenaires 3672 - Laboratoire Santé Travail Environnement UMR 5231 - Imagerie Moléculaire et Fonctionnelle : de la physiologie à la thérapie Coordinateur Isabelle BALDI [email protected] Aide de l’ANR 299 832 € Début et durée Référence 01/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-020-01 24 PRAGEDER Syndrome de Prader-Willi, gène et déficience respiratoire Résumé Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie neurogénétique rare et complexe, qui se caractérise par une diversité de symptômes physiologiques, endocriniens, cognitifs et comportementaux/psychiatriques. A l'heure actuelle, une déficience respiratoire (DR), avec des apnées centrales dès la naissance, est reconnue comme l'un des critères principaux du SPW. Celle-ci est invalidante au quotidien et peut entraîner une mort subite. NECDIN est un gène candidat pour le SPW et les souris dépourvues de Necdin (Ndn-KO) présentent une DR similaire à celle du SPW, ainsi qu'une altération des systèmes régulateurs du Générateur du Rythme Respiratoire (GRR). Nos résultats précédents ont révélé un dysfonctionnement du système sérotoninergique (5HT) chez les souris Ndn-KO, connu pour jouer un rôle crucial dans la maturation et la fonction du système respiratoire central. Ce modèle murin (Ndn-KO) constitue un outil puissant pour investiguer la physiopathologie de cette DR, l'effet(s) de l'environnement sur la robustesse du GGR et les conséquences de cette DR sur des symptômes autres, ainsi que sur le vieillissement. C'est aussi un modèle de choix pour la thérapie pharmacologique. PRAGEDER est un projet qui, avant tout, a pour but de comprendre la physiopathologie de la DR des patients PW et de traiter cette déficience. Partenaires U 901 - Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) U 676 - Physiopathologie, conséquences fonctionnelles et neuroprotection du cerveau en développement UMR 6231 - Centre de Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille (CRN2M) Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Françoise MUSCATELLI [email protected] 595 338 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-021-01 25 PsychoSer D-sérine corticale et schizophrénie Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence La schizophrénie affecte près de 1% de la population mondiale. Les antipsychotiques typiques ont un effet et une tolérance limités. Ainsi, la découverte de nouvelles thérapies est impérative. Un des signes cliniques de la maladie est une hypoglutamatergie frontale dont l'origine est inconnue. Il est désormais admis que la glie en libérant des molécules comme la D-sérine gouverne l’activité des synapses excitatrices dans différentes aires cérébrales. Or, le métabolisme de la D-sérine est lié à la schizophrénie et l'adjonction de D-sérine aux antipsychotiques est efficace dans le traitement des symptômes réfractaires de la maladie. Nous nous proposons d’étudier le rôle de la glie et de la D-sérine dans le contrôle de l’activité des réseaux de neurones, et en particulier dans le couplage entre systèmes dopaminergique et glutamatergique dans le cortex préfrontal. Nous évaluerons l'implication de cette nouvelle voie dans la plasticité synaptique et les fonctions cognitives. U 862 - physiopathologie de la plasticité neuronale Jean-Pierre MOTHET [email protected] 366 000 € 01/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-022-01 26 SCA7SAGA Dysfonction du complexe transcriptionnel SAGA dans l’ataxie spinocérébelleuse de type 7 Résumé L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est due à une expansion polyglutamine (polyQ) dans ATXN7. SCA7 fait partie des maladies par expansion polyQ mais est la seule ou l’on observe une atteinte de la rétine. Bien que les expansions polyQ agissent par un mécanisme de gain de fonction, encore très mal compris, de nombreuses études indiquent que, pour chaque maladie, le contexte protéique dans lequel se situe l’expansion polyQ joue un rôle pathologique majeur. Il est donc crucial de mieux connaitre, pour chaque maladie, la fonction des protéines portant l’expansion polyQ. Notre groupe a montré précédemment que ATXN7 est une sousunité du complexe transcriptionnel hSAGA et que l’activité HAT du complexe n’est pas modifié par une expansion polyQ dans ATXN7. Récemment, nous identifié une 2° activité enzymatique du complexe hSAGA responsable de la désubiquitination des histones H2A et H2B. Nous proposons qu’une activité anormale de désubiquitination pourrait être impliquée dans SCA7. Partenaires UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire Coordinateur Didier DEVYS [email protected] Aide de l’ANR 418 240 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-023-01 27 SERFEED Les récepteurs de la sérotonine (5-HT4) : implication dans la prise de décision de manger sous stress Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Les anomalies alimentaires sont souvent attribuées aux déficits de la régulation homéostasique mais peu aux déficits cérébraux liés à des troubles de la motivation ou de la prise de décision de manger. Pourtant une motivation pathologique peut conduire le cerveau à inhiber l'appétit en dépit d'un besoin énergétique. En effet, la stimulation des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 (R5-HT4) dans l'accumbens utilise des voies neuronales de la dépendance pour inhiber la faim. Le stress aggrave l'addiction et les troubles alimentaires. Or, les R5-HT4 participent à l'hypophagie due au stress. La capacité d'évitement au stress implique d'en prendre la décision. Ce choix dépend d'une augmentation de l'activité des neurones 5-HT du noyau du raphé dorsal (RD) induite à partir du cortex préfrontal (CPF). Puisqu'à partir du CPF, les R5-HT4 activent les neurones 5HT, nous postulons qu'ils sont inclus dans un réseau de la prise de décision de manger après stress. UMR 5203 - Institut de Génomique Fonctionnelle Valérie COMPAN [email protected] 329 392 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-024-01 28 SODIUMS Etude in vivo de la dégénérescence axonale au stade précoce de la sclérose en plaques par IRM cérébrale du Sodium (23Na) Résumé La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) constituant la maladie neurologique démyélinisante la plus fréquente chez l'homme. A côté de ces lésions focales d'inflammation et de démyélinisation disséminées dans la substance blanche, des travaux histologiques récents montrent l'existence d'une atteinte diffuse et progressive aussi bien dans la substance blanche d'apparence normale (en dehors des lésions démyélinisantes macroscopiques) que dans la substance grise cérébrale. De récentes études, menées in vivo chez l'homme et l'animal, démontrent que cette atteinte diffuse est dominée par la dégénérescence axonale et que cette dégénérescence semble principalement due à un dysfonctionnement des flux de sodium à travers la membrane axonale. Pourtant aucune méthode in vivo ne permet d'observer ces phénomènes, et le moment où débute cette dégénérescence axonale dans la SEP est totalement inconnu. Partenaires UMR 6612 - Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale (CRMBM) Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Jean-Philippe RANJEVA [email protected] 429 139 € 09/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-025-01 29 SPADE Un peptide issu de la sortiline à effet antidépresseur Résumé La dépression est une maladie grave résultant d'interactions génétiques et environnementales complexes. Les traitements antidépresseurs (ADs) sont souvent efficaces mais seuls 40% des patients présentent une rémission complète. De plus, 30% des dépressifs n'ont pas de traitement adapté et les effets secondaires des ADs restent un problème majeur. La recherche de nouvelles voies thérapeutiques, cibles et molécules, est cruciale. En 2006, l'équipe du Dr C. Heurteaux a montré que le canal TREK-1 était, face à la dépression, une nouvelle cible et ses inhibiteurs de nouveaux ADs potentiels. Le projet de recherche associant 3 laboratoires a pour buts de valider l'action antidépresseur d'un peptide (PE) issu de l'hydrolyse de l'extrémité N-terminale du récepteur 3 de la neurotensine (NTRS3/Sortiline), d'en définir les mécanismes d'action et de mettre au point une méthode de dosage sérique afin d'utiliser le PE non seulement comme AD mais aussi comme marqueur biologique de la dépression. Partenaires UMR 6097 - INSTITUT DE PHARMACOLOGIE MOLECULAIRE ET CELLULAIRE Laboratoire de Neuropharmacologie, Faculté de Pharmacie Lyon Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Catherine HEURTEAUX [email protected] 632 935 € 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-026-01 30 Stem cell therapy Réparation de lésion traumatique corticale basée sur remplacement cellulaire par neurones dérivés de cellules souches embryonnaires Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence La perte des neurones corticaux est une caractéristique commune de nombreuses conditions neuropathologiques telles que les lésions (traumatiques, vasculaires...) ou les maladies neurodégénératives. Une façon de remplacer les neurones détruits est la transplantation cellulaire. Nous avons récemment montré les capacités inattendues de neurones embryonnaires transplantés dans le cortex moteur lésé à restaurer les voies motrices endommagées chez l'adulte (Gaillard et al., Nat Neurosci. 2007). Tout récemment nous avons mis en évidence une nouvelle voie in vitro de différenciation intrinsèque, par laquelle des cellules souches embryonnaires (ES) peuvent êtres efficacement spécifiées en cellules corticales fonctionnelles (Gaspard et al., Nature, 2008). Sur la base de ces résultats, on propose d'examiner la potentialité de neurones corticaux dérivés de cellules ES à restaurer les voies motrices lésées dans des modèles animaux de lésion corticale d'un point de vue neuroanatomique et fonctionnel. UMR 6187 - Institut de Physiologie et Biologie Cellulaires Afsaneh GAILLARD [email protected] 449 616 € 11/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-027-01 31 STNmotiv Approche transversale du rôle du noyau subthalamique dans la motivation et la dépendance aux drogues : du rat au patient parkinsonien Résumé Partenaires La stimulation profonde (DBS) du noyau subthalamique (STN) est un traitement de la maladie de Parkinson (PD). Cependant, elle peut avoir des effets différents sur l'état motivationnel des patients: arrêt de l'addiction à la L-DOPA ou augmentation de la motivation pour des aliments. Nous avons montré chez le rat que la lésion ou la DBS du STN diminue la motivation pour la cocaïne et l'augmente pour la nourriture, suggérant que le STN pourrait être une "station de triage" des récompenses. Ce projet étudiera le rôle du STN dans les comportements motivés par des études électrophysiologiques, comportementales, neuroanatomiques et cliniques. Nous étudierons 1) le codage de diverses récompenses au sein du STN de rats intacts et PD, de singes et de patients PD 2) comment ce codage se traduit en termes comportementaux chez le patient et le rat vis à vis de diverses récompenses (nourriture, cocaïne, héroïne, nicotine) après manipulation du STN et quelles en sont les conséquences cellulaires. UMR 6155 - Laboratoire de Neurobiologie de la Cognition UMR 5227 - Laboratoire Mouvement Adaptation Cognition Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement Coordinateur Christelle BAUNEZ [email protected] Aide de l’ANR 589 011 € Début et durée Référence 11/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-028-01 32 TransCTX Caractérisation du facteur de transcription Tbr2 dans le développement cortical Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Neuropsychiatric disorders frequently are the result of abnormal brain development. Neurons of upper cortical layers particularly contribute to higher cognitive functions. Recent data demonstrate that these neurons arise mainly from intermediate progenitor cells (IPC) in the cortical subventricular zone. The T-box transcription factor Tbr2 is specifically expressed in IPCs and Tbr2 deficiency in humans causes microcephaly and cognitive deficits. Here we exploit this unique expression pattern to study the specification of upper cortical layer neurons. U 839 - Institut du Fer à Moulin Matthias GROSZER [email protected] 255 919 € 01/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-029-01 33 TWEAKing the BBB Etude des effets de TWEAK sur la barrière hématoencéphalique : vers une nouvelle piste thérapeutique dans la sclérose en plaques ? Résumé La cytokine TWEAK induit la prolifération des cellules endothéliales et l'angiogenèse. Nous avons été les premiers à montrer que: i) TWEAK avait des effets pro-inflammatoires dans un modèle animal de sclérose en plaques (SEP); ii) l'inhibition de TWEAK au cours du recrutement des leucocytes à travers la BHE avait un effet protecteur ; iii) les monocytes de patients SEP expriment TWEAK à leur surface. L'injection de TWEAK en intra-cérébral chez la souris désorganise la BHE. TWEAK est un potentiel marqueur prédictif de la conversion en SEP cliniquement définie et l'inhibition de TWEAK pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique de la SEP. Les objectifs du Projet sont: i) caractériser les mécanismes moléculaires modulés par TWEAK au sein de la BHE ; ii) étudier le rôle de TWEAK membranaire dans la transmigration des leucocytes (notamment les PBMC) de patients SEP à travers la BHE ; ii) évaluer s'il existe une corrélation entre effets de TWEAK et les données cliniques et paracliniques de 30 patients SEP. Partenaires UMR 6184 - Neurobiologie des interactions cellulaires et neurophysiopathologie UMR 6612 - Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médical IFR 11 - Plateforme Protéomique de l'IFR 11 Coordinateur Sophie DESPLAT-JEGO [email protected] Aide de l’ANR 789 948 € Début et durée Référence 01/2010 - 48 mois ANR-09-MNPS-030-01 34 VASCO Vasopressine, cognition, stress sociaux et conduites suicidaires Résumé Partenaires La vasopressine jouerait un rôle important dans la régulation de l'humeur et pourrait être impliquée dans les comportements suicidaires. La découverte de nouveaux antagonistes sélectifs du récepteur V1b ainsi que des expériences d’invalidation de ce récepteur chez la souris ont montré le rôle crucial de ce récepteur dans la régulation du stress et de l'anxiété. Cependant très peu de choses sont connues concernant la localisation et l'action de ce récepteur au niveau cérébral. L'objectif de ce projet consiste à étudier le rôle potentiel de la vasopressine seule ou en synergie avec la corticolibérine dans les conduites de stress ou les tendances suicidaires. Deux objectifs complémentaires seront développés. Le premier d'ordre fondamental visera à définir la localisation cérébrale du récepteur V1b et à regarder l`influence du stress sur son mode d'action. Le second plus clinique consistera à étudier une cohorte de patients présentant une tendance suicidaire avérée sur la base de tests sociaux cognitifs et d'examens d'imagerie cérébrale et à regarder si un polymorphisme génétique associé aux gènes des systèmes vasopressine / corticolibérine est trouvé. UMR 5203 - Institut Génomique Fonctionnelle Service de Psychologie Médicale & Psychiatrie Coordinateur Gilles GUILLON [email protected] Aide de l’ANR 600 785 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-031-01 35 SPAX Identification des bases moléculaires des paraparésies et ataxies spastiques héréditaires à l'aide d'outils à grande échelle Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence Les paraparésies spastiques héréditaires (HSP) sont des affections neurologiques génétiquement et cliniquement hétérogènes. Il s'agit d'atteintes spinales ou pyramidales prédominantes dans les formes pures, mais associées à d'autres atteintes neurologiques, et parfois extra-neurologiques, dans les formes complexes. Le projet SPAX a pour but l'identification des bases moléculaires des HSP, à l'aide d'outils à grande échelle, et leur description clinique fine grâce à la réunion de deux équipes de Neurogénétique et d'un centre de ressources biologiques et au recrutement de familles avec HSP par le biais du réseau international SPATAX (Network of inherited forms of SPAstic paraplegias and cerebellar ATAXias). Ce réseau réunit 32 équipes Européennes et du pourtour méditerranéen mettant en commun leurs savoir-faire et leurs ressources: 1277 familles incluant 2101 patients représentants une des plus grandes cohortes pour l'étude de ces pathologies rares. U 975 - CRICM équipe 1, Inserm U 975 - Banque d'ADN et de Cellules du CRICM Laboratoire de Génétique Humaine, Université Victor Segalen Bordeaux 2 Alexandra DURR [email protected] 476 204€ 11/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-032-01 36 PSYVGLUT VGLUT3 et maladies psychiatriques Résumé Partenaires Coordinateur Aide de l’ANR Début et durée Référence La santé mentale est un problème majeur aussi bien dans notre pays que dans le monde entier. Plus du quart de la population mondiale est ou sera affectée par une pathologie mentale au cours de sa vie. Ce chiffre souligne l'importance d'une recherche portant sur l'étiologie des pathologies psychiatriques et visant à améliorer les traitements existants. Les troubles psychiatriques sont sous-tendus par des dérégulations de nombreux neurotransmetteurs « classiques ». En particulier, de très nombreuses données de la littérature suggèrent des perturbations du système sérotoninergique (5-HT) central dans la pathophysiologie et l'étiologie des troubles de l'humeur (anxiété, dépression majeure, troubles bipolaires etc.). Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui soustendent ces dysfonctionnements demeurent relativement mal compris. En particulier, le rôle spécifique de la 5-HT dans l'apparition des troubles de l'humeur nécessite d'être exploré. UMR 7224 Pathophysiologie des maladies du Système Nerveux Central U 966 Institut Mondor de Recherche Biomédicale, équipe 15 Salah EL MESTIKAWY [email protected] 528 469 € 11/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-033-01 37 FORDOPA Neurogenèse du cerveau adulte: de la genèse à l’intégration synaptique des neurones dopaminergiques Résumé Partenaires La neurogenèse adulte dans le bulbe olfactif constitue un modèle important dans l’étude de la biologie des cellules souches et de la différenciation neuronale et présente un grand potentiel pour des approches de thérapie cellulaire dans les maladies neurodégénératives. Ceci est particulièrement vrai dans le cas de la maladie de Parkinson, puisque une sous-population de ces neurones nouvellement générés utilise la dopamine comme neurotransmetteur. Ici nous utiliserons des données originales d’expression génique et des analyses fonctionnelles in vivo afin d’étudier la régulation de la neurogenèse adulte : i) nous analyserons les facteurs de transcription qui déterminent le phénotype dopaminergique des nouveaux neurones, ii) nous rechercherons comment les facteurs de transcription NeuroD1 et NeuroD2 régulent la maintenance de l’état progéniteur et la différenciation neuronale terminale ; iii) nous caractériserons le rôle d’Agrin dans la synaptogenèse dans le bulbe olfactif adulte. Ces études augmenteront nos connaissances générales sur la neurogenèse et représenteront un important travail préparatoire pour des approches thérapeutiques. UMR 6216 Institut de Marseille-Luminy, IBDML Biologie Coordinateur Harold CREMER [email protected] Aide de l’ANR 458 064 € Début et durée Référence 11/2009 - 48 mois ANR-09-MNPS-034-01 38 du Dévéloppement de GoF-T Résumé Partenaires De nombreuses données issues d'analyses génétiques chez l'Homme et de travaux expérimentaux sur des modèles animaux impliquent les canaux calciques de type T dans la pathophysiologie de l'épilepsie absence. Les mécanismes conduisant d'un gain de function des courants de type T (GoF-T) à l'épilepsie absence demeurent cependant inconnus. Le projet GoF-T décryptera ces mécanismes par une approche pluridisciplinaire allant de la génétique et des bases structurales des canalopathies calciques à l'excitabilité des neurones et des réseaux neuronaux constituant la boucle cortico-thalamocorticale. Notre but est de répondre à la question suivante: « Quels mécanismes contrôlent l'amplitude des courants de type T et comment une augmentation de ces courants calciques, par l'intermédiaire d'un gain de fonction des canaux T, entraîne la synchronisation corticothalamique anormale qui sous-tend l'épilepsie absence? » UMR 7102 Neurobiologie des Processus Adaptatifs (NPA) UMR 5203 Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) Coordinateur Nathalie LERESCHE [email protected] Aide de l’ANR 531 713 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-035-01 39 MINOS Mécanismes de l'épileptogenèse et des déficits cognitifs associés dans l'épilepsie du lobe temporal Résumé Partenaires L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d'épilepsie la plus courante chez l'adulte. Elle reste résistante à tout traitement pharmacologique (30% des patients), malgré l'introduction de nombreux anti-épileptiques depuis les années 50. Le premier défi en matière de recherche sur l'épilepsie est d’identifier les mécanismes de genèse et de propagation des crises, afin de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques. L'ELT est souvent associée à des déficits cognitifs importants qui sont vécus comme un véritable handicap par les patients. Le deuxième défi est donc d'identifier l'origine de ces déficits, afin de proposer des solutions thérapeutiques ciblant ces déficits. Mais la stratégie la plus efficace serait d'intervenir, avant l'apparition de la maladie, chez les patients à risque. Le troisième défi est donc de comprendre l'épileptogenèse, le processus qui va transformer un cerveau « sain » en cerveau épileptique, suite à une agression (traumatisme crânien, méningite etc.). Le but de Minos est d'apporter une meilleure compréhension de l'épileptogenèse et des déficits cognitifs associés. U 751 Epilepsie et Cognition Coordinateur Christophe BERNARD [email protected] Aide de l’ANR 381 331€ Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-036-01 40 VISCERALGY Canaux ioniques : cibles du traitement de la douleur viscérale Résumé Partenaires La douleur viscérale a une prise en charge thérapeutique encore insatisfaisante (manque d’efficacité, effets secondaires). C’est notamment le cas de l’hypersensibilité colique d’origine inflammatoire dans le cas des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ou induite par des mécanismes encore inconnus pour ce qui est du syndrome de l’intestin irritable (SII). Une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de cette hypersensibilité est nécessaire afin d’améliorer la prise en charge des patients. C’est l’objectif principal de ce projet qui associe les expertises de quatre équipes dans les domaines de la biologie moléculaire, cellulaire et intégrée. Il porte sur l’étude de l’implication de nouvelles cibles thérapeutiques que constituent certains canaux ioniques (ASIC1a et 3, Cav3.2 et Nav1.9) dont l’implication dans la douleur somatique a précédemment été démontrée par ces mêmes équipes. Dans ce projet, nous souhaitons étudier, chez le rongeur, le rôle de ces canaux ioniques dans le développement et le maintien de l’hypersensibilité colique et l’influence de leur modulation pharmacologique. U 766 Pharmacologie Fondamentale et Clinique de la Douleur UMR 5203 Institut de Génomique Fonctionnelle UMR 6097 Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC) UMR 6231 Centre de Neurobiologie et de Neurophysiologie de Marseille Coordinateur Denis ARDID [email protected] Aide de l’ANR 598 494 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-037-01 41 CeCoMoD Le cervelet : une voie de contrôle des mouvements anormaux dans les pathologies du système moteur Résumé Partenaires Le cervelet est une structure impliquée dans l’ajustement de la posture et la coordination des mouvements. Des données récentes en imagerie fonctionnelle chez l'humain suggèrent que le cervelet puisse être impliqué dans des troubles moteurs liés à la maladie de Parkinson et aux dystonies focales. Ainsi, le noyau thalamique relayant les entrées cérébelleuses au cortex moteur constitue l'une des cibles majeures pour la stimulation intracrânienne thérapeutique des patients parkinsoniens. Nous allons étudier l'organisation fonctionnelle et les modes d'interaction dynamique des réseaux de neurones impliqués dans la communication cérébello-corticale dans des conditions physiologiques et pathologiques. Notre but est d'établir les bases neurophysiologiques indispensables au développement d'approches thérapeutiques compensatrices des mouvements anormaux associés au dysfonctionnement des systèmes corticaux. UMR 8544 Laboratoire de Neurobiologie UPR 3202 Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives Coordinateur Clément LENA [email protected] Aide de l’ANR 656 975 € Début et durée Référence 01/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-038-01 42 InhiCon Les déficits du self-contrôle et de l'initiation du mouvement: un modèle d'étude des mécanismes exécutifs élémentaires Résumé Partenaires Le contrôle de soi repose en grande partie sur la capacité à inhiber des réactions automatiques ou spontanées. Cette habileté dépend de la mise en œuvre d’une activité cérébrale tonique implémentée avant que des stimulations (internes ou externes) ne soient générées. Sur la base de nos travaux récents proposant une réinterprétation de certains effets attentionnels, nous suggérons qu’un dysfonctionnement du contrôle inhibiteur « proactif » est susceptible de rendre compte de différents symptômes généralement considérés comme indépendants les uns des autres (e.g., impulsivité et akinésie). Nous suggérons qu’un mécanisme commun, reposant sur un réseau pariétofrontal medial, est à la base de nombreux déficits allant de simples dysfonctions motrices à de plus complexes dysfonctions cognitives. Il nous semble indispensable pour appréhender cette fonction potentielle d’analyser conjointement la dynamique des activations toniques précédent les traitements sensorimoteurs actifs et les activations déclenchées par les stimulations. C’est ce que nous proposons dans ce projet à travers l’étude de sujets sains, de patients schizophrènes, ADHD et parkinsoniens, ainsi qu’au moyen d’un modèle animal simulant les déficits supposés. UMR 5229 Centre de Neurosciences Cognitives IFR 131 Centre IRM Fonctionnelle, IFR Sciences du Cerveau et de la Cognition Coordinateur Philippe BOULINGUEZ [email protected] Aide de l’ANR 512 720 € Début et durée Référence 12/2009 - 36 mois ANR-09-MNPS-039-01 43 RescueVision Restauration de la vision chez le primate par transfection virale de la mélanopsine humaine : conversion des cellules ganglionnaires en capteurs photiques Résumé Partenaires La perte des cônes et des bâtonnets engendrée par des pathologies rétiniennes (rétinite pigmentaire, dégénérescences congénitales, DMLA, rétinopathies diabétique, etc) prive les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et leurs structures cérébrales cibles de l’information photique, conduisant à des déficits visuels ou une cécité irréversible. Ces rétinopathies affectant les photorécepteurs externes sont responsables de plus de 20% des causes de cécité (WHO, Lighthouse International) avec en Europe, 1 personne affectée sur 3000 et une augmentation de risque au cours du vieillissement. L’impact socio-économique et considérable et plusieurs stratégies thérapeutiques sont actuellement proposées: thérapies géniques, cellules souches et implants intraoculaire de modules électroniques. Nous proposons de restaurer la vision chez le primate non-humain par l’expression ectopique de la mélanopsine humaine (vecteur viral AAV2) dans les cellules ganglionnaires de la rétine. UMS 846 Institut Cellule Souche et Cerveau Coordinateur Howard COOPER [email protected] Aide de l’ANR 349 185 € Début et durée Référence 03/2010 - 36 mois ANR-09-MNPS-040-01 44