Liste des projets financés

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Présentation des projets financés au titre de l’édition 2009 du
Programme « Maladies Neurologiques et maladies Psychiatriques »
(MNP)
ACRONYME et titre du projet
Page
AAR ....................................................................................................... 4
Identification de nouvelles formes d’ataxies récessives ............................. 4
ALZAMYD ............................................................................................... 5
Diversité des espèces moléculaires issues du métabolisme du précurseur du
peptide amyloïde (AAP) dans la maladie d’Alzheimer : genèse, toxicité,
agrégation et marqueurs spécifiques de la pathologie ............................... 5
AngEpi ................................................................................................... 6
Le système Angiopoïétines/Tie2 : une nouvelle piste thérapeutique pour les
épilepsies réfractaires ........................................................................... 6
CannabinoidRemod ................................................................................. 7
Cannabinoid et remodelage neuronal dans le cerveau adolescent :
association entre anomalies structurales, exposition chronique aux
cannabinoïdes et transition psychotique .................................................. 7
COREHABIS ............................................................................................ 8
Réhabilitation cognitive après ischémie cérébrale et mécanismes
neurobiologiques sous-jacents ............................................................... 8
DELTA_BRUSH ........................................................................................ 9
Les activités précoces dans le cerveau immature ...................................... 9
DOPANIC ..............................................................................................10
Circuits neuronaux de l’addiction à la nicotine .........................................10
DSther ..................................................................................................11
Ciblage thérapeutique de Dyrk1a dans des modèles de trisomie 21 ...........11
EPIDEMCA .............................................................................................12
Epidemiologie des démences en Afrique Centrale ....................................12
ERASMUS ..............................................................................................13
Remyélinisation endogène dans la sclérose en plaques .............................13
GliEpi ...................................................................................................14
Les astrocytes corticaux interviennent-ils dans le ganèse de l’épilepsie
absence ? Approche par imagerie calcique et microscopie biphotonique dans
un modèle génétique chez le rat............................................................14
IGE-MP .................................................................................................15
1
Interactions gène-environnement dans la maladie de Parkinson ................15
MISFOLDIF ............................................................................................16
Nouveaux mécanismes pour l’effet délétère des protéines mépliées dans les
maladies neurodégénératives ................................................................16
MoDysk ................................................................................................17
Mécanismes moléculaires des dyskinésies induites par la L-DOPA dans la
maladie de Parkinson ...........................................................................17
MultimAD ..............................................................................................18
Imagerie multimodale par résonance magnétique dans les stades précoces
de la maladie d’Alzheimer .....................................................................18
NUCLEIPARK .........................................................................................19
Impacts de l’imagerie à haut champ (7T et 3T) du tronc cérébral, des noyaux
gris et de leurs connexions appliquée aux syndromes parkinsoniens : intérêts
pronostiques, physiopathologiques et d’améliorations thérapeutiques ........19
Pac-Monkey ...........................................................................................21
Déficit spatial dans la maladie de Parkinson : approche électrophysiologique
des interactions entre l’hippocampe et les ganglions de la base pendant
l’apprentissage d’une tâche de navigation spatiale dans le monde réel et
virtuel chez le primate .........................................................................21
Park Dopa and 5-HT ...............................................................................22
Rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’expression des symptômes
non-moteurs de la maladie de Parkinson : approches multidisciplinaires qui
associent recherche préclinique chez le primate non-humain et recherche
clinique ..............................................................................................22
ParkIron ...............................................................................................23
Comprendre les modifications du métabolisme du fer dans la maladie de
Parkinson pour combattre la mort neuronale ...........................................23
PHYTONER ............................................................................................24
Rôle des pesticides dans l’apparition de troubles neurologiques et
psychiatriques : suivi à 12 ans de la cohorte PHYTONER...........................24
PRAGEDER ............................................................................................25
Syndrome de Prader-Willi, gène et déficience respiratoire.........................25
PsychoSer .............................................................................................26
D-sérine corticale et schizophrénie ........................................................26
SCA7SAGA ............................................................................................27
Dysfonction du complexe transcriptionnel SAGA dans l’ataxie
spinocérébelleuse de type 7 ..................................................................27
SERFEED...............................................................................................28
Les récepteurs de la sérotonine (5-HT4) : implication dans la prise de
décision de manger sous stress .............................................................28
SODIUMS ..............................................................................................29
Etude in vivo de la dégénérescence axonale au stade précoce de la sclérose
en plaques par IRM cérébrale du Sodium (23Na) .....................................29
SPADE ..................................................................................................30
Un peptide issu de la sortiline à effet antidépresseur................................30
Stem cell therapy ...................................................................................31
2
Réparation de lésion traumatique corticale basée sur remplacement cellulaire
par neurones dérivés de cellules souches embryonnaires..........................31
STNmotiv ..............................................................................................32
Approche transversale du rôle du noyau subthalamique dans la motivation et
la dépendance aux drogues : du rat au patient parkinsonien .....................32
TransCTX ..............................................................................................33
Caractérisation du facteur de transcription Tbr2 dans le développement
cortical...............................................................................................33
TWEAKing the BBB .................................................................................34
Etude des effets de TWEAK sur la barrière hémato-encéphalique : vers une
nouvelle piste thérapeutique dans la sclérose en plaques ? .......................34
VASCO ..................................................................................................35
Vasopressine, cognition, stress sociaux et conduites suicidaires ................35
PSYVGLUT .............................................................................................37
VGLUT3 et maladies psychiatriques .......................................................37
FORDOPA ..............................................................................................38
Neurogenèse du cerveau adulte: de la genèse à l’intégration synaptique des
neurones dopaminergiques ...................................................................38
GoF-T ...................................................................................................39
MINOS ..................................................................................................40
Mécanismes de l'épileptogenèse et des déficits cognitifs associés dans
l'épilepsie du lobe temporal ..................................................................40
VISCERALGY .........................................................................................41
Canaux ioniques : cibles du traitement de la douleur viscérale ..................41
CeCoMoD ..............................................................................................42
Le cervelet : une voie de contrôle des mouvements anormaux dans les
pathologies du système moteur ............................................................42
InhiCon.................................................................................................43
Les déficits du self-contrôle et de l'initiation du mouvement: un modèle
d'étude des mécanismes exécutifs élémentaires ......................................43
RescueVision .........................................................................................44
Restauration de la vision chez le primate par transfection virale de la
mélanopsine humaine : conversion des cellules .......................................44
ganglionnaires en capteurs photiques ....................................................44
3
AAR
Identification de nouvelles formes d’ataxies
récessives
Résumé
Inherited ataxias are movement coordination disorders that
affect about 1/10000 individuals. While gene identification in
about half of the cases has shed tremendous light on the
pathophysiological mechanisms of these disorders, it has also
revealed their extreme heterogeneity. The remaining cases
are certainly caused by mutations in several dozen of
different genes, the identification of which is an obligate step
in order to understand the common pathological pathways
shared by the inherited degenerative ataxias. The project
involves the identification of novel forms of degenerative
recessive ataxias by linkage studies and the subsequent
identification of the corresponding defective genes. This will
be achieved by the identification of cohorts of patients and
families for whom known causes of rare recessive ataxia have
been excluded. Few rare large consanguineous families will
first be analysed in order to identify new loci by linkage
studies with high density SNP arrays. Clinical and linkage
findings will progressively be extended to smaller families in
order to define genetically and clinically homogeneous set of
patients suitable for mutation search in novel genes.
Partenaires
UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie moléculaire
et cellulaire, IGBMC
U 975 - CRicm (Centre de Recherche de l'ICM) équipe 1
U 975 - Banque d'ADN et de Cellules du CRicm
Coordinateur
Michel KOENIG
[email protected]
Aide de l’ANR
504 320 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-001-01
4
ALZAMYD
Diversité des espèces moléculaires issues du
métabolisme du précurseur du peptide amyloïde
(AAP) dans la maladie d’Alzheimer : genèse,
toxicité, agrégation et marqueurs spécifiques de la
pathologie
Résumé
La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise d'un point de vue
neuropathologique par des dégénérescences neuro-fibrillaires,
composées de la protéine Tau, et par les plaques séniles,
composées du peptide amyloïde hydrophobe Abeta, ce dernier
jouant un rôle majeur dans la pathologie. Le terme générique
Abeta se rapporte en réalité à une série d'espèces
moléculaires plus ou moins tronquées organisées sous forme
mono- ou multimérique. Les principaux objectifs de ce projet
sont: 1) de maîtriser la stabilité des formes monomériques
par la synthèse de peptides "click" et ainsi d'étudier les
mécanismes et étapes conduisant à la production des formes
oligomériques; 2) d'identifier les protéases impliquées dans le
clivage et modifications des peptides Abeta en position Nterminale; 3) d'étudier le potentiel toxique de ces différentes
espèces amyloides; 4) de déterminer la composition en ces
espèces dans des fluides biologiques de patients atteints de la
MA.
Partenaires
UMR 3145 - SYSDIAG : Modélisation et ingénierie des
systèmes complexes biologique pour diagnostic
UMR 6097 - Institut de Pharmacologie Moléculaire et
Cellulaire
CMRR CHU de Nice
Coordinateur
Jean-Daniel ABRAHAM
[email protected]
Aide de l’ANR
723 125 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-002-01
5
AngEpi
Le système Angiopoïétines/Tie2 : une nouvelle
piste thérapeutique pour les épilepsies réfractaires
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Un tiers des patients atteints d’épilepsie sont réfractaires aux
médicaments existants et, au moins pour certaines épilepsies
partielles, l’ablation chirurgicale du foyer est la seule thérapie
proposée. Le but du projet AngEpi est de valider –jusqu’à la
preuve de concept in vivo- une nouvelle approche
thérapeutique pour ce type d’épilepsies. Plusieurs données
expérimentales dont certaines issues du partenaire 1
soutiennent ce projet : (i) les tissus épileptiques humains
révèlent une altération de la barrière hémato-encéphalique
(BHE), (ii) des données cliniques et expérimentales prouvent
que la rupture de la BHE est épileptogène, (iii) l’angiogenèse
est liée à cette perméabilité et (iv) la neutralisation du VEGF
restaure la BHE in vitro. Cependant des effets secondaires des
anti-VEGF excluent son utilisation. Le projet vise donc à
utiliser différentes approches maîtrisées par le partenaire 2,
pour développer des molécules capables de protéger la BHE
via l’inhibition de l’angiogenèse.
UMR 5203 - INSTITUT DE GENOMIQUE FONCTIONNELLE
UMR 5535 - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Mireille LERNER-NATOLI
[email protected]
441 110 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-003-01
6
CannabinoidRemod
Cannabinoid et remodelage neuronal dans le
cerveau adolescent : association entre anomalies
structurales, exposition chronique aux
cannabinoïdes et transition psychotique
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
De nombreuses preuves suggèrent que l'exposition aux
cannabinoïdes peut précipiter la transition psychotique chez
des patients prédisposés à la psychose. Sur la base de nos
résultats préliminaires, nous proposons une approche
interdisciplinaire et translationnelle pur examiner l'hypothèse
selon laquelle les récepteurs cannabinoïques de type-1
(CB1R) peuvent jouer un rôle important dans la régulation de
la plasticité structurelle et le remodelage neuronal dans le
cerveau
postnatal.
L'exposition
au
cannabis
durant
l'adolescence, une période critique pour la maturation
structurelle du cortex préfrontal et du système limbique, peut
aboutir à des changements durables des structures
neuronales de ces régions qui sont critiques pour l'étiologie de
la schizophrénie.
UMR 7637 - Laboratoire de Neurobiologie de l’ESPCI
U 894 - Physiopathologies des Maladies Psychiatriques
UMR 7587 - Laboratoire ondes et images LOA
Zsolt LENKEI
[email protected]
487 500 €
01/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-004-01
7
COREHABIS
Réhabilitation cognitive après ischémie cérébrale
et mécanismes neurobiologiques sous-jacents
Résumé
Dans les pays industrialisés, l'ischémie cérébrale (IC) induite
par les accidents cardio-vasculaires est l'une des causes
principales d'invalidité de longue durée. Les tentatives de
thérapies fonctionnelles destinées à réduire les déficits
moteurs et cognitifs consécutifs à l'IC sont restées largement
infructueuses.
Le
développement
de
stratégies
de
réhabilitation nécessite en effet une bonne connaissance des
mécanismes sous-tendant les déficits observés et des voies
neuronales impliquées dans les phénomènes de récupération.
Bien que les déficits moteurs constituent la conséquence
majeure de l'IC, des déficits cognitifs peuvent survenir sans
que ne soient endommagées les régions impliquées dans les
processus mnésiques comme l'hippocampe. Les mécanismes
responsables de ces déficits restent toutefois mal connus. Ce
projet a pour but d'étudier les réorganisations neuronales
induites après IC et d'élucider les mécanismes impliqués dans
les phénomènes de récupération fonctionnelle.
Partenaires
UMR 5228 - Centre des Neurosciences Intégratives et
Cognitives
Neurology lab, VA Medical Center and UCSF
Coordinateur
Bruno BONTEMPI
[email protected]
Aide de l’ANR
480 800 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-005-01
8
DELTA_BRUSH
Les activités précoces dans le cerveau immature
Résumé
Partenaires
Les activités électriques jouent un rôle très important dans le
développement du cerveau. Dans nos travaux antérieurs,
nous avons identifié le "spindle-bursts" comme un patron
principal de l'activité électrique dans le cortex des rats
nouveau-nés, et démontré son homologie avec les "deltabrushes" chez les nouveau-nés humains prématurés. Les
spindle-bursts synchronisent la plupart de l'activité des
neurones dans le cortex, et ils sont declenchés par les
myoclonies spontanées dans le cortex somatosensoriel, et par
les vagues de l'activité dans la rétine dans le cortex visuel.
Dans ce projet, nous proposons d'explorer les réseaux
neuronaux qui sont impliqués dans la génération des spindlebursts, et leur rôle physiologique dans le développement du
cerveau. L'hypothèse centrale est que les spindle-bursts sont
les oscillations thalamo-corticales declenchées par le système
sensoriel et impliquées dans la plasticité des synapses
thalamocorticales
pendant
la
période
critique
du
développement.
U 901 - Institut de Neurobiologie de la Méditérranée (INMED)
U 663 - Epilepsies de l'enfant et Plasticité cérébrale
Coordinateur
Rustem KHAZIPOV
[email protected]
Aide de l’ANR
589 506 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-006-01
9
DOPANIC
Circuits neuronaux de l’addiction à la nicotine
Résumé
Partenaires
Les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (nAChRs) sont
largement exprimés dans le SNC. De par leur position pré,
post ou non synaptique ils influencent la libération de
neurotransmetteurs, l'excitabilité et la plasticité, de la plupart
des structures nerveuses. Leur rôle fondamental est souligné
par leur implication dans un large éventail de pathologies,
dont la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ou bien la
dépendance à la nicotine. La nature complexe de ces
pathologies souligne les influences nicotiniques sur les circuits
impliqués dans l'attention, la motivation et la cognition.
Malgré cette importance, il est difficile aujourd'hui d'évaluer
sur le seul plan pharmacologique, la contribution d'une sousunité particulière au contrôle des réseaux ou de
comportements spécifiques. L'identification des mécanismes
moléculaires et des circuits associés au renforcement à la
nicotine et à la motivation est ainsi urgente et nécessite le
développement d'approches intégrées.
L'objectif de ce projet est d'analyser le rôle de la modulation
nicotinique des systèmes dopaminergiques dans des
processus de décision et dans leurs altérations pathologiques.
Ces altérations seront de deux types : génétiques ou
consécutives à une exposition répétée à la nicotine.
UMR 7102 - Neurobiologie des Processus Adaptatifs
IP - Neurobiologie intégrative système cholinergique
U 960 - Laboratoire de Neurosciences Cognitives
Coordinateur
Philippe FAURE
[email protected]
Aide de l’ANR
290 808 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-007-01
10
DSther
Ciblage thérapeutique de Dyrk1a dans des
modèles de trisomie 21
Résumé
La trisomie 21, cause la plus fréquente de retard mental
d’origine génétique (500000 cas en Europe), est due à la
présence d'une copie supplémentaire de HSA21. Les trisomies
partielles contenant une copie supplémentaire de Dyrk1a
présentent plusieurs modifications de la morphogenèse et de
la cognition. Les
modèles murins de trisomie partielle
contenant
Dyrk1a
montrent
plusieurs
changements
phénotypiques rappelant ceux de la trisomie dont des défauts
d'apprentissage pour des tâches dépendantes du cortex ou de
l'hippocampe. Ces résultats désignent Dyrk1a comme une
cible potentielle pour modifier les phénotypes cérébraux. P1 a
montré qu'un régime enrichi avec un inhibiteur de Dyrk1a, le
(-)-épigallo catéchine gallate (EGCG), donné de la gestation
jusqu'à l'âge adulte permet de restaurer des phénotypes
normaux. Ce projet a pour but de trouver le meilleur dosage
et les dérivés les plus efficaces et les plus spécifiques pour
rétablir la normalité des phénotypes induits par la
surexpression.
Partenaires
Biologie Fonctionnelle Adaptative Université Paris 7
UMR 7225 - Centre de Recherche pour l'Institut du Cerveau et
de la Moelle (CRICM) - Eq. 103
UPR 2301 - Institut de Chimie des Substances Naturelles
U 862 - INSERM groupe Physiopathologie de la Plasticité
Synaptique
Coordinateur
Aide de l’ANR
D but et durée
Référence
Jean-Maurice DELABAR
[email protected]
584 355 €
01/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-008-01
11
EPIDEMCA
Epidemiologie des démences en Afrique Centrale
Résumé
Suite au vieillissement de la population mondiale, les
démences constituent un problème majeur de santé publique
dans les pays développés où les prévalences sont élevées
après 65 ans, et vont le devenir à court terme dans les pays
en développement. Peu de recherches ont été menées en
Afrique alors que la population africaine de personnes âgées
de plus de 65 ans va augmenter considérablement d'ici 2025.
L'objectif global de ce projet est d'acquérir une meilleure
connaissance des démences et de la maladie d'Alzheimer en
Afrique Centrale (RCA et Congo) afin de comprendre la
différence de prévalence existant entre les pays développés et
en développement, et de déterminer les facteurs de risque de
ces affections. Pour cela, la détermination de la prévalence
des démences en zone urbaine et rurale, la recherche de
facteurs
de
risques
environnementaux,
génétiques,
nutritionnels et cardio-vasculaires ainsi que l'exploration des
différences génotypiques dans ces populations est nécessaire.
Partenaires
UPS 3174 - Neuroépidémiologie Tropicale et Comparée
(EA3174)
U 897 - Centre de recherche Epidémiologie et Biostatistique
U 744 - Santé Publique et epidémiologie Moléculaire des
maladies liées au vieillissement
Coordinateur
Pierre-Marie PREUX
[email protected]
Aide de l’ANR
468 000 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-009-01
12
ERASMUS
Remyélinisation endogène dans la sclérose en
plaques
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Des capacités de remyélinisation endogène existent dans la
sclérose en plaques (SEP). Outre la restauration d'une
conduction nerveuse rapide, cette réparation myélinique
limite la souffrance axonale. Si elle est parfois extensive, la
remyélinisation est le plus souvent insuffisante, et l'un des
enjeux majeurs est de favoriser la remyélinisation pour
prévenir
la
neurodégénerescence.
Sous-tendues
par
l'identification récente de mécanismes impliqués dans la
faillite ou le succès de cette réparation, des stratégies
expérimentales de remyélinisation émergent. Dans ce cadre,
nous avons montré que des molécules de guidage de la
famille des Sémaphorines, Sema 3A et 3F, impliquées dans la
migration des cellules précurseurs d'oligodendrocytes (CPOs)
au cours du développement, sont dysrégulées dans la SEP et
les démyélinisations expérimentales. Ces données permettent
d'envisager qu'une dysrégulation de molécules de guidage
oligodendroglial (Sema 3A et 3F, mais aussi Netrin-1) pourrait
limiter le recrutement des CPOs, qui sont les cellules
remyélinisantes du système nerveux central, et ainsi les
capacités de remyélinisation. Elles ouvrent un champ de
recherche innovant, avec la perspective de favoriser la
réparation myélinique dans la SEP, et de limiter ainsi la
progression du handicap.
U 975 - CR-Icm
Catherine LUBETZKI
[email protected]
294 761 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-010-01
13
GliEpi
Les astrocytes corticaux interviennent-ils dans le
ganèse de l’épilepsie absence ? Approche par
imagerie calcique et microscopie biphotonique
dans un modèle génétique chez le rat
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Plusieurs travaux ont montré le rôle essentiel des cellules
gliales au cours du développement, mais aussi dans la
synchronisation neuronale qui survient lors d'une crise
d'épilepsie. Ceci suggère qu'une anomalie de l'organisation
et/ou du fonctionnement du réseau glial pourrait être
responsable de certaines formes d'épilepsie. Nous avons
montré récemment dans un modèle génétique d'épilepsie
absences chez le rat (GAERS) que les crises spontanées sont
initiées dans une région du cortex somatosensoriel, puis se
propagent à d'autres zones cérébrales. Ces crises récurrentes
débutant environ un mois après la naissance, il est important
d'étudier cette phase d'épileptogenèse et de comprendre
pourquoi le cortex somatosensoriel est à l'origine des crises.
Nos premiers résultats montrent qu'au cours de cette phase
(<P30), l'expression et l'organisation des astrocytes diffèrent
entre les rats GAERS et les animaux contrôles non
épileptiques. L'objectif de ce projet est de déterminer dans
quelle mesure l'épilepsie absence est associée avec le
développement d'une anomalie du réseau glial cortical et/ou
d'un dysfonctionnement des relations neurone-glie au cours la
maturation corticale.
U 836 - Institut des Neurosciences de Grenoble (GIN)
UMR 5588 - Laboratoire de spectrométrie physique
Antoine DEPAULIS
[email protected]
405 322 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-011-01
14
IGE-MP
Interactions gène-environnement dans la maladie
de Parkinson
Résumé
Partenaires
La cause de la maladie de Parkinson (MP) sporadique est
complexe et fait intervenir des facteurs de susceptibilité
génétique et des facteurs environnementaux. Parmi ces
derniers, les études épidémiologiques montrent de manière
consistante une association inverse avec le tabagisme et le
rôle de l'exposition professionnelle aux pesticides comme
facteur de risque. Dans ce contexte, les gènes impliqués dans
le métabolisme, le transport, et le ciblage des xénobiotiques
représentent des candidats de première ligne.
Notre objectif principal est d'étudier la relation entre la MP et
des polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme,
transport, et ciblage des xénobiotiques ainsi que des chaînes
métaboliques,
en
utilisant
des
puces
dédiées
pharmacogénétique (13000 SNPs dans 1379 gènes). Notre
objectif secondaire est d'étudier l'interaction entre ces gènes
et des facteurs d'environnement (pesticides, tabagisme). Les
résultats de nos analyses seront répliqués dans des études
indépendantes.
U 708 - Laboratoire de Neuroépidémiologie
U 775 - Bases moléculaires de la réponse aux xénobiotiques
Coordinateur
Alexis ELBAZ
[email protected]
Aide de l’ANR
468 674 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-012-01
15
MISFOLDIF
Nouveaux mécanismes pour l’effet délétère des
protéines mépliées dans les maladies
neurodégénératives
Résumé
Plusieurs maladies neurodégénératives (comme les maladies
d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington) sont la
conséquence du mépliement et de l'agrégation de protéines.
De récentes observations indiquent que certaines de ces
maladies ne sont pas "cellules autonomes" contrairement à ce
qui était admis jusqu'à présent et que des formes agrégées
de huntingtine, d'alpha-synucleine et du peptide betaamyloide relachées dans le milieu par les neurones mourants
jouent un rôle central dans la propagation de ces maladies et
la neurodégénérescence. Nous proposons un nouveau
mécanisme physiopathologique pour la propagation de ces
maladies de cellule à cellule. Nous documenterons en
particulier la fixation de ces agrégats pathologiques aux
membranes cellulaires et leur internalisation par des
mécanismes non-conventionnels.
Partenaires
UPR 3082 - Laboratoire d'Enzymologie et Biochimie
Structurales
U 789 - Biologie Cellulaire de la Synapse Normale et
Pathologique
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Ronald MELKI
[email protected]
562 416 €
03/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-013-01
16
MoDysk
Mécanismes moléculaires des dyskinésies induites
par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson
Résumé
Partenaires
La maladie de Parkinson (MP) touche plus d’un million
d’européens. Malgré les thérapies innovantes récentes, la LDOPA reste le traitement de référence. Malheureusement, elle
présente l’inconvénient majeur de déclencher l’apparition de
mouvements anormaux involontaires (dyskinésies induites
par la L-DOPA, DIL) chez 70-90% des patients à 10 ans. Il y
a un besoin urgent de mieux comprendre les mécanismes de
développement des DIL pour les diminuer ou les réduire. Un
faisceau d’arguments suggère que des anomalies de la
signalisation induite par la L-DOPA dans le striatum dénervé
en dopamine sont impliquées dans l’apparition des DIL. Les
travaux récents de nos groupes et d’autres indiquent le rôle
de la stimulation des récepteurs D1 de la dopamine, de la
protéine G Golf, de la protéine régulatrice DARPP-32 et de la
kinase ERK. En utilisant une approche « translationnelle » et
transversale, notre projet vise à explorer les mécanismes
cellulaires et moléculaires des DIL, et les facteurs génétiques
de susceptibilité de leur survenue.
U 839 - Institut du Fer à Moulin
U 975 - CRicm (Centre de Recherche de l'ICM) équipe Brice
Coordinateur
Denis HERVE
[email protected]
Aide de l’ANR
499 824 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-014-01
17
MultimAD
Imagerie multimodale par résonance magnétique
dans les stades précoces de la maladie
d’Alzheimer
Résumé
La démence de type Alzheimer est une pathologie fréquente
dont la prévalence et l'incidence augmentent avec le
vieillissement de la population. Il s'agit donc d'un problème
important de santé publique. Cette affection est caractérisée
par une perte progressive des fonctions cognitives, et mieux
la traiter suppose une connaissance des mécanismes
physiopathologiques à l'origine de ces troubles, en particulier
dans les stades très précoces de la maladie. Dans une étude
récente en population, nous avons montré que la mémoire
sémantique était la première atteinte, dès 12 ans avant le
diagnostic de maladie d'Alzheimer (MA). Cependant les
substratums anatomiques de ces déficits cognitifs émergeant
dans les stades précoces voire pré-démentiels de la maladie,
et qui sont essentiels pour le diagnostic et une prise en
charge thérapeutique efficace, restent encore aujourd'hui mal
connus. Notre projet est de développer une imagerie
multimodale en IRM, technologie d'imagerie relativement
répandue et peu onéreuse, afin d'identifier des marqueurs les
plus précoces possibles de la maladie d'Alzheimer, en lien
avec le développement des troubles cognitifs.
Partenaires
UMR 5231 - Imagerie moléculaire et fonctionnelle: de la
physiologie à la thérapie
U
825
IMAGERIE
CEREBRALE
ET
HANDICAPS
NEUROLOGIQUES
U 897 - Centre Epidémiologie et Biostatistique
UMR 5536 - Centre de résonance magnétique des systèmes
biologiques
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Michèle ALLARD
[email protected]
446 372 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-015-01
18
NUCLEIPARK
Impacts de l’imagerie à haut champ (7T et 3T) du
tronc cérébral, des noyaux gris et de leurs
connexions appliquée aux syndromes
parkinsoniens : intérêts pronostiques,
physiopathologiques et d’améliorations
thérapeutiques
Résumé
A l'exception de structures de grandes tailles (principalement
le complexe striato-pallidal), il n'existe pas à l’heure actuelle
de marqueurs pathologiques fiables en IRM pour les noyaux
cérébraux profonds de plus petite dimension. L’amélioration
considérable de la résolution spatiale consécutive à
l'utilisation de système IRM à haut champ (7T) permet
d’envisager le développement de nouvelles techniques
d'imagerie dédiées à l’étude de ces structures.
Nous proposons d’utiliser de nouveaux types de contrastes
disponibles à partir d'acquisition IRM à 7T ainsi que les
techniques d’imagerie de diffusion les plus récentes pour
caractériser de manière précise la cytoarchitectonique des
noyaux des ganglions de la base et du tronc cérébral dans les
syndromes parkinsoniens. Certains aspects seront plus
particulièrement étudiés : lésions de la substance noire (SN)
et organisation des projections dopaminergiques nigrostriatales, NST, noyau rouge (NR), noyaux oculomoteurs
(impliqués dans la PSP), et locus subcoeruleus (en cause
dans les RBD) et PPN (impliqué dans les troubles de l’équilibre
et de la marche).
Les séquences IRM optimisées sur un système 7T de
recherche seront transférées et validées sur une IRM 3T
(largement disponible en routine clinique).
L’objectif clinique du projet est d’identifier, sur la base de
l’imagerie, de nouveaux marqueurs de lésions neuronales
dans la MP. Ces biomarqueurs pourront être utilisés comme
outils diagnostiques ou comme facteurs prédictifs de la
survenue de certains signes cliniques invalidants (troubles de
la marche, du sommeil) dès la phase précoce de la maladie.
Ils pourront ainsi guider les choix thérapeutiques (comme par
exemple l’indication et le choix de la cible pour la stimulation
cérébrale profonde).
Partenaires
CEA I2BM NeuroSpin
UMR 975 - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de
la Moelle épinière
INRIA Sophia Antipolis-Méditerranée- EPI ODYSSEE
19
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Cyril POUPON
[email protected]
476 351 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-016-01
20
Pac-Monkey
Déficit spatial dans la maladie de Parkinson :
approche électrophysiologique des interactions
entre l’hippocampe et les ganglions de la base
pendant l’apprentissage d’une tâche de navigation
spatiale dans le monde réel et virtuel chez le
primate
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
La maladie de Parkinson (MP) implique un dysfonctionnement
des ganglions de la base (GB) secondaire à la dégénérescence
des neurones dopaminergique de la substance noire
compacte. Il est maintenant admis qu'en dehors de l'aspect
moteur
relativement
maîtrisé
par
les
thérapies
pharmacologiques ou chirurgicales misent en œuvre, la MP
induit des troubles cognitifs dont une forme de désorientation
spatiale. Cette dernière est de plus en plus problématique à
cause de l'autonomie accrue obtenue par les patients
parkinsoniens grâce aux progrès thérapeutiques. Afin de
pouvoir la prendre en charge, il est nécessaire d'élucider les
mécanismes physiopathologiques qui la sous-tendent. Les GB
sont un des deux grands systèmes cérébraux impliqués dans
l'apprentissage spatial, le principal étant l'hippocampe. Ces
deux systèmes utilisent des modalités différentes :
L'hippocampe est plus spécifiquement lié à l'apprentissage par
rapport à un référentiel externe (apprentissage allocentrique)
alors que les ganglions de la base sont plutôt lié à
l'apprentissage par rapport à un référentiel interne
(apprentissage égocentrique). L'apprentissage parallèle entre
les deux systèmes partage à la fois des aspects compétitifs et
coopératifs. Ce ci fournit l'opportunité de développer des
méthodes de rééducation basées sur le renforcement de
l'apprentissage allocentrique, l'hippocampe étant épargné par
la MP. Dans cette optique, il faut tout d'abord bien
comprendre
le
fonctionnement
de
ces
mécanismes
d'apprentissage à la fois dans le cerveau saint et lésé.
UMR 5227 - laboratoire Mouvement, Adaptation Cognition
Laboratoire Cognition et Facteurs Humains
Thomas BORAUD
[email protected]
369 840 €
11/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-017-01
21
Park Dopa and 5-HT
Rôle de la dopamine et de la sérotonine dans
l’expression des symptômes non-moteurs de la
maladie de Parkinson : approches
multidisciplinaires qui associent recherche
préclinique chez le primate non-humain et
recherche clinique
Résumé
Partenaires
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte
neuronale dopaminergique entraînant des troubles moteurs et
psycho-comportementaux.
L'atteinte
des
projections
dopaminergiques mais aussi du système sérotoninergique
pourrait jouer un rôle dans ces derniers troubles.
Parallèlement le système sérotoninergique pourrait être
impliqué dans des phénomènes de compensation de la perte
dopaminergique.
Ce projet a pour objectif, par une approche comportementale
et par imagerie fonctionnelle chez le primate non-humain et
chez l'homme, d'analyser : 1) le rôle de la dégénérescence
des projections dopaminergiques dans certains symptômes
non-moteurs; 2) le rôle de l'atteinte sérotoninergique dans
des manifestations non-motrices (dépression ou apathie); 3)
l'éventualité de phénomènes de compensation différents au
cours de l'évolution de la maladie comme facteurs
d'apparition des symptômes non-moteurs mais aussi moteurs
et de leurs différences d'expressions inter-individuelles.
UMR 5229 - Centre de Neuroscience Cognitive
FRE 3006 - Laboratoire de Neuropharmacologie
Coordinateur
Léon TREMBLAY
leon.t[email protected]
Aide de l’ANR
633 224 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-018-01
22
ParkIron
Comprendre les modifications du métabolisme du
fer dans la maladie de Parkinson pour combattre la
mort neuronale
Résumé
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte
massive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance
noire (SN) et en conséquence une diminution des
concentrations de dopamine dans le striatum. Malgré
l'identification récente de mutations dans des gènes impliqués
dans les formes familiales de la maladie, le mécanisme exact
de la mort neuronale reste encore mal connu. Plusieurs
altérations moléculaires et cellulaires pourraient participer à
la mort des neurones dopaminergiques comme l'accumulation
anormale de protéines, une dysfonction du protéasome, une
dysfonction de la mitochondrie, le stress oxydatif et une
augmentation des taux de fer. Réduire les taux de fer pourrait
donc constituer une approche thérapeutique pour ralentir la
mort des neurones DA dans la MP. Toutefois, les mécanismes
à l'origine de l'augmentation des taux de fer sont encore mal
connus. Nous identifierons donc les transporteurs à l'origine
de l'augmentation des concentrations de fer dans le
parenchyme cérébral, les neurones dopaminergiques et la
mitochondrie où le stress oxydatif est très important dans la
MP. En utilisant des manipulations génétiques de ces
transporteurs nous analyserons leur rôle dans le stress
oxydatif et la mort des neurones DA dans des modèles
cellulaires et animaux de la MP.
Partenaires
U 975 - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la
moelle épinière
UMR 5535 - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Coordinateur
Etienne HIRSCH
[email protected]
Aide de l’ANR
370 552 €
Début et durée
Référe ce
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-019-01
23
PHYTONER
Rôle des pesticides dans l’apparition de troubles
neurologiques et psychiatriques : suivi à 12 ans de
la cohorte PHYTONER
Résumé
Les études épidémiologiques suggèrent l'existence d'effets
neurologiques retardés dans les populations exposées aux
pesticides.
Ces
effets
sont
des
troubles
neurocomportementaux, des atteintes neuro-psychiatriques et des
pathologies
neuro-dégénératives
(maladie
d'Alzheimer,
maladie de Parkinson). Cependant les études restent peu
nombreuses et ont été menées principalement pour des
expositions à des insecticides ayant des propriétés anticholinestérasiques (organophosphorés, carbamates).
L'étude PHYTONER a pour objectif d'analyser l'association
entre les performances neurocomportementales (et certains
troubles psychiatriques) et l'exposition prolongée aux
pesticides dans une population de salariés viticoles de
Gironde, majoritairement exposés aux fongicides.
Les 917 salariés inclus en 1997-1998 dans cette cohorte à
partir des fichiers de la Mutualité Sociale Agricole, avaient été
revus à 4-5 ans (en 2001-2002). Les deux premières phases
de l'étude avaient mis en évidence un abaissement des
performances des sujets exposés pesticides, même après
prise en compte des principaux facteurs de confusion (niveau
d'études, alcool, dépression,...). De plus, le premier suivi
tendait à montrer un abaissement des performances à
certains tests au cours du temps plus marqué pour les sujets
exposés aux pesticides. La présente demande concerne la
réalisation du suivi à 12 ans de l'ensemble des 917 sujets.
Partenaires
3672 - Laboratoire Santé Travail Environnement
UMR 5231 - Imagerie Moléculaire et Fonctionnelle : de la
physiologie à la thérapie
Coordinateur
Isabelle BALDI
[email protected]
Aide de l’ANR
299 832 €
Début et durée
Référence
01/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-020-01
24
PRAGEDER
Syndrome de Prader-Willi, gène et déficience
respiratoire
Résumé
Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie
neurogénétique rare et complexe, qui se caractérise par une
diversité de symptômes physiologiques, endocriniens,
cognitifs et
comportementaux/psychiatriques. A l'heure
actuelle, une déficience respiratoire (DR), avec des apnées
centrales dès la naissance, est reconnue comme l'un des
critères principaux du SPW. Celle-ci est invalidante au
quotidien et peut entraîner une mort subite. NECDIN est un
gène candidat pour le SPW et les souris dépourvues de Necdin
(Ndn-KO) présentent une DR similaire à celle du SPW, ainsi
qu'une altération des systèmes régulateurs du Générateur du
Rythme Respiratoire (GRR). Nos résultats précédents ont
révélé un dysfonctionnement du système sérotoninergique (5HT) chez les souris Ndn-KO, connu pour jouer un rôle crucial
dans la maturation et la fonction du système respiratoire
central.
Ce modèle murin (Ndn-KO) constitue un outil puissant pour
investiguer la physiopathologie de cette DR, l'effet(s) de
l'environnement sur la robustesse du GGR et les
conséquences de cette DR sur des symptômes autres, ainsi
que sur le vieillissement. C'est aussi un modèle de choix pour
la thérapie pharmacologique. PRAGEDER est un projet qui,
avant tout, a pour but de comprendre la physiopathologie de
la DR des patients PW et de traiter cette déficience.
Partenaires
U 901 - Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED)
U 676 - Physiopathologie, conséquences fonctionnelles et
neuroprotection du cerveau en développement
UMR 6231 - Centre de Neurobiologie et Neurophysiologie de
Marseille (CRN2M)
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Françoise MUSCATELLI
[email protected]
595 338 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-021-01
25
PsychoSer
D-sérine corticale et schizophrénie
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
La schizophrénie affecte près de 1% de la population
mondiale. Les antipsychotiques typiques ont un effet et une
tolérance limités. Ainsi, la découverte de nouvelles thérapies
est impérative. Un des signes cliniques de la maladie est une
hypoglutamatergie frontale dont l'origine est inconnue. Il est
désormais admis que la glie en libérant des molécules comme
la D-sérine gouverne l’activité des synapses excitatrices dans
différentes aires cérébrales. Or, le métabolisme de la D-sérine
est lié à la schizophrénie et l'adjonction de D-sérine aux
antipsychotiques est efficace dans le traitement des
symptômes réfractaires de la maladie. Nous nous proposons
d’étudier le rôle de la glie et de la D-sérine dans le contrôle
de l’activité des réseaux de neurones, et en particulier dans le
couplage entre systèmes dopaminergique et glutamatergique
dans le cortex préfrontal. Nous évaluerons l'implication de
cette nouvelle voie dans la plasticité synaptique et les
fonctions cognitives.
U 862 - physiopathologie de la plasticité neuronale
Jean-Pierre MOTHET
[email protected]
366 000 €
01/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-022-01
26
SCA7SAGA
Dysfonction du complexe transcriptionnel SAGA
dans l’ataxie spinocérébelleuse de type 7
Résumé
L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est due à une
expansion polyglutamine (polyQ) dans ATXN7. SCA7 fait
partie des maladies par expansion polyQ mais est la seule ou
l’on observe une atteinte de la rétine. Bien que les expansions
polyQ agissent par un mécanisme de gain de fonction, encore
très mal compris, de nombreuses études indiquent que, pour
chaque maladie, le contexte protéique dans lequel se situe
l’expansion polyQ joue un rôle pathologique majeur. Il est
donc crucial de mieux connaitre, pour chaque maladie, la
fonction des protéines portant l’expansion polyQ. Notre
groupe a montré précédemment que ATXN7 est une sousunité du complexe transcriptionnel hSAGA et que l’activité
HAT du complexe n’est pas modifié par une expansion polyQ
dans ATXN7. Récemment, nous identifié une 2° activité
enzymatique du complexe hSAGA responsable de la
désubiquitination des histones H2A et H2B. Nous proposons
qu’une activité anormale de désubiquitination pourrait être
impliquée dans SCA7.
Partenaires
UMR 7104 - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire
et Cellulaire
Coordinateur
Didier DEVYS
[email protected]
Aide de l’ANR
418 240 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-023-01
27
SERFEED
Les récepteurs de la sérotonine (5-HT4) :
implication dans la prise de décision de manger
sous stress
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Les anomalies alimentaires sont souvent attribuées aux
déficits de la régulation homéostasique mais peu aux déficits
cérébraux liés à des troubles de la motivation ou de la prise
de décision de manger.
Pourtant une motivation pathologique peut conduire le
cerveau à inhiber l'appétit en dépit d'un besoin énergétique.
En effet, la stimulation des récepteurs de la sérotonine 5-HT4
(R5-HT4) dans l'accumbens utilise des voies neuronales de la
dépendance pour inhiber la faim. Le stress aggrave l'addiction
et les troubles alimentaires. Or, les R5-HT4 participent à
l'hypophagie due au stress.
La capacité d'évitement au stress implique d'en prendre la
décision. Ce choix dépend d'une augmentation de l'activité
des neurones 5-HT du noyau du raphé dorsal (RD) induite à
partir du cortex préfrontal (CPF).
Puisqu'à partir du CPF, les R5-HT4 activent les neurones 5HT, nous postulons qu'ils sont inclus dans un réseau de la
prise de décision de manger après stress.
UMR 5203 - Institut de Génomique Fonctionnelle
Valérie COMPAN
[email protected]
329 392 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-024-01
28
SODIUMS
Etude in vivo de la dégénérescence axonale au
stade précoce de la sclérose en plaques par IRM
cérébrale du Sodium (23Na)
Résumé
La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire
chronique du système nerveux central (SNC) constituant la
maladie neurologique démyélinisante la plus fréquente chez
l'homme. A côté de ces lésions focales d'inflammation et de
démyélinisation disséminées dans la substance blanche, des
travaux histologiques récents montrent l'existence d'une
atteinte diffuse et progressive aussi bien dans la substance
blanche d'apparence normale (en dehors des lésions
démyélinisantes macroscopiques) que dans la substance grise
cérébrale. De récentes études, menées in vivo chez l'homme
et l'animal, démontrent que cette atteinte diffuse est dominée
par la dégénérescence axonale et que cette dégénérescence
semble principalement due à un dysfonctionnement des flux
de sodium à travers la membrane axonale. Pourtant aucune
méthode in vivo ne permet d'observer ces phénomènes, et le
moment où débute cette dégénérescence axonale dans la SEP
est totalement inconnu.
Partenaires
UMR 6612 - Centre de Résonance Magnétique Biologique et
Médicale (CRMBM)
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Jean-Philippe RANJEVA
[email protected]
429 139 €
09/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-025-01
29
SPADE
Un peptide issu de la sortiline à effet
antidépresseur
Résumé
La dépression est une maladie grave résultant d'interactions
génétiques et environnementales complexes. Les traitements
antidépresseurs (ADs) sont souvent efficaces mais seuls 40%
des patients présentent une rémission complète. De plus,
30% des dépressifs n'ont pas de traitement adapté et les
effets secondaires des ADs restent un problème majeur. La
recherche de nouvelles voies thérapeutiques, cibles et
molécules, est cruciale. En 2006, l'équipe du Dr C. Heurteaux
a montré que le canal TREK-1 était, face à la dépression, une
nouvelle cible et ses inhibiteurs de nouveaux ADs potentiels.
Le projet de recherche associant 3 laboratoires a pour buts de
valider l'action antidépresseur d'un peptide (PE) issu de
l'hydrolyse de l'extrémité N-terminale du récepteur 3 de la
neurotensine (NTRS3/Sortiline), d'en définir les mécanismes
d'action et de mettre au point une méthode de dosage
sérique afin d'utiliser le PE non seulement comme AD mais
aussi comme marqueur biologique de la dépression.
Partenaires
UMR 6097 - INSTITUT DE PHARMACOLOGIE MOLECULAIRE ET
CELLULAIRE
Laboratoire de Neuropharmacologie, Faculté de Pharmacie
Lyon
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Catherine HEURTEAUX
[email protected]
632 935 €
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-026-01
30
Stem cell therapy
Réparation de lésion traumatique corticale basée
sur remplacement cellulaire par neurones dérivés
de cellules souches embryonnaires
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
La perte des neurones corticaux est une caractéristique
commune de nombreuses conditions neuropathologiques
telles que les lésions (traumatiques, vasculaires...) ou les
maladies neurodégénératives. Une façon de remplacer les
neurones détruits est la transplantation cellulaire. Nous avons
récemment montré les capacités inattendues de neurones
embryonnaires transplantés dans le cortex moteur lésé à
restaurer les voies motrices endommagées chez l'adulte
(Gaillard et al., Nat Neurosci. 2007). Tout récemment nous
avons mis en évidence une nouvelle voie in vitro de
différenciation intrinsèque, par laquelle des cellules souches
embryonnaires (ES) peuvent êtres efficacement spécifiées en
cellules corticales fonctionnelles (Gaspard et al., Nature,
2008). Sur la base de ces résultats, on propose d'examiner la
potentialité de neurones corticaux dérivés de cellules ES à
restaurer les voies motrices lésées dans des modèles animaux
de lésion corticale d'un point de vue neuroanatomique et
fonctionnel.
UMR 6187 - Institut de Physiologie et Biologie Cellulaires
Afsaneh GAILLARD
[email protected]
449 616 €
11/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-027-01
31
STNmotiv
Approche transversale du rôle du noyau
subthalamique dans la motivation et la
dépendance aux drogues : du rat au patient
parkinsonien
Résumé
Partenaires
La stimulation profonde (DBS) du noyau subthalamique (STN)
est un traitement de la maladie de Parkinson (PD).
Cependant, elle peut avoir des effets différents sur l'état
motivationnel des patients: arrêt de l'addiction à la L-DOPA
ou augmentation de la motivation pour des aliments. Nous
avons montré chez le rat que la lésion ou la DBS du STN
diminue la motivation pour la cocaïne et l'augmente pour la
nourriture, suggérant que le STN pourrait être une "station de
triage" des récompenses. Ce projet étudiera le rôle du STN
dans
les
comportements
motivés
par
des
études
électrophysiologiques, comportementales, neuroanatomiques
et cliniques. Nous étudierons 1) le codage de diverses
récompenses au sein du STN de rats intacts et PD, de singes
et de patients PD 2) comment ce codage se traduit en termes
comportementaux chez le patient et le rat vis à vis de
diverses récompenses (nourriture, cocaïne, héroïne, nicotine)
après manipulation du STN et quelles en sont les
conséquences cellulaires.
UMR 6155 - Laboratoire de Neurobiologie de la Cognition
UMR 5227 - Laboratoire Mouvement Adaptation Cognition
Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement
Coordinateur
Christelle BAUNEZ
[email protected]
Aide de l’ANR
589 011 €
Début et durée
Référence
11/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-028-01
32
TransCTX
Caractérisation du facteur de transcription Tbr2
dans le développement cortical
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Neuropsychiatric disorders frequently are the result of
abnormal brain development. Neurons of upper cortical layers
particularly contribute to higher cognitive functions. Recent
data demonstrate that these neurons arise mainly from
intermediate progenitor cells (IPC) in the cortical
subventricular zone. The T-box transcription factor Tbr2 is
specifically expressed in IPCs and Tbr2 deficiency in humans
causes microcephaly and cognitive deficits. Here we exploit
this unique expression pattern to study the specification of
upper cortical layer neurons.
U 839 - Institut du Fer à Moulin
Matthias GROSZER
[email protected]
255 919 €
01/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-029-01
33
TWEAKing the BBB
Etude des effets de TWEAK sur la barrière hématoencéphalique : vers une nouvelle piste
thérapeutique dans la sclérose en plaques ?
Résumé
La cytokine TWEAK induit la prolifération des cellules
endothéliales et l'angiogenèse. Nous avons été les premiers à
montrer que: i) TWEAK avait des effets pro-inflammatoires
dans un modèle animal de sclérose en plaques (SEP); ii)
l'inhibition de TWEAK au cours du recrutement des leucocytes
à travers la BHE avait un effet protecteur ; iii) les monocytes
de patients SEP expriment TWEAK à leur surface. L'injection
de TWEAK en intra-cérébral chez la souris désorganise la
BHE. TWEAK est un potentiel marqueur prédictif de la
conversion en SEP cliniquement définie et l'inhibition de
TWEAK
pourrait
constituer
une
nouvelle
approche
thérapeutique de la SEP. Les objectifs du Projet sont: i)
caractériser les mécanismes moléculaires modulés par TWEAK
au sein de la BHE ; ii) étudier le rôle de TWEAK membranaire
dans la transmigration des leucocytes (notamment les PBMC)
de patients SEP à travers la BHE ; ii) évaluer s'il existe une
corrélation entre effets de TWEAK et les données cliniques et
paracliniques de 30 patients SEP.
Partenaires
UMR 6184 - Neurobiologie des interactions cellulaires et
neurophysiopathologie
UMR 6612 - Centre de Résonance Magnétique Biologique et
Médical
IFR 11 - Plateforme Protéomique de l'IFR 11
Coordinateur
Sophie DESPLAT-JEGO
[email protected]
Aide de l’ANR
789 948 €
Début et durée
Référence
01/2010 - 48 mois
ANR-09-MNPS-030-01
34
VASCO
Vasopressine, cognition, stress sociaux et
conduites suicidaires
Résumé
Partenaires
La vasopressine jouerait un rôle important dans la régulation
de l'humeur et pourrait être impliquée dans les
comportements suicidaires. La découverte
de nouveaux
antagonistes sélectifs du récepteur V1b ainsi que des
expériences d’invalidation de ce récepteur chez la souris ont
montré le rôle crucial de ce récepteur dans la régulation du
stress et de l'anxiété. Cependant très peu de choses sont
connues concernant la localisation et l'action de ce récepteur
au niveau cérébral.
L'objectif de ce projet consiste à étudier le rôle potentiel de la
vasopressine seule ou en synergie avec la corticolibérine dans
les conduites de stress ou les tendances suicidaires. Deux
objectifs complémentaires seront développés. Le premier
d'ordre fondamental visera à définir la localisation cérébrale
du récepteur V1b et à regarder l`influence du stress sur son
mode d'action. Le second plus clinique consistera à étudier
une cohorte de patients présentant une tendance suicidaire
avérée sur la base de tests sociaux cognitifs et d'examens
d'imagerie cérébrale et à regarder si un polymorphisme
génétique associé aux gènes des systèmes vasopressine /
corticolibérine est trouvé.
UMR 5203 - Institut Génomique Fonctionnelle
Service de Psychologie Médicale & Psychiatrie
Coordinateur
Gilles GUILLON
[email protected]
Aide de l’ANR
600 785 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-031-01
35
SPAX
Identification des bases moléculaires des
paraparésies et ataxies spastiques héréditaires à
l'aide d'outils à grande échelle
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
Les paraparésies spastiques héréditaires (HSP) sont des
affections neurologiques génétiquement et cliniquement
hétérogènes. Il s'agit d'atteintes spinales ou pyramidales
prédominantes dans les formes pures, mais associées à d'autres
atteintes neurologiques, et parfois extra-neurologiques, dans les
formes complexes. Le projet SPAX a pour but l'identification des
bases moléculaires des HSP, à l'aide d'outils à grande échelle, et
leur description clinique fine grâce à la réunion de deux équipes
de Neurogénétique et d'un centre de ressources biologiques et
au recrutement de familles avec HSP par le biais du réseau
international SPATAX (Network of inherited forms of SPAstic
paraplegias and cerebellar ATAXias). Ce réseau réunit 32
équipes Européennes et du pourtour méditerranéen mettant en
commun leurs savoir-faire et leurs ressources: 1277 familles
incluant 2101 patients représentants une des plus grandes
cohortes pour l'étude de ces pathologies rares.
U 975 - CRICM équipe 1, Inserm
U 975 - Banque d'ADN et de Cellules du CRICM
Laboratoire de Génétique Humaine, Université Victor Segalen
Bordeaux 2
Alexandra DURR
[email protected]
476 204€
11/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-032-01
36
PSYVGLUT
VGLUT3 et maladies psychiatriques
Résumé
Partenaires
Coordinateur
Aide de l’ANR
Début et durée
Référence
La santé mentale est un problème majeur aussi bien dans notre
pays que dans le monde entier. Plus du quart de la population
mondiale est ou sera affectée par une pathologie mentale au
cours de sa vie. Ce chiffre souligne l'importance d'une recherche
portant sur l'étiologie des pathologies psychiatriques et visant à
améliorer les traitements existants. Les troubles psychiatriques
sont sous-tendus par des dérégulations de nombreux
neurotransmetteurs « classiques ». En particulier, de très
nombreuses données de la littérature suggèrent des
perturbations du système sérotoninergique (5-HT) central dans
la pathophysiologie et l'étiologie des troubles de l'humeur
(anxiété, dépression majeure, troubles bipolaires etc.).
Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui soustendent ces dysfonctionnements demeurent relativement mal
compris. En particulier, le rôle spécifique de la 5-HT dans
l'apparition des troubles de l'humeur nécessite d'être exploré.
UMR 7224 Pathophysiologie des maladies du Système
Nerveux Central
U 966 Institut Mondor de Recherche Biomédicale, équipe 15
Salah EL MESTIKAWY
[email protected]
528 469 €
11/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-033-01
37
FORDOPA
Neurogenèse du cerveau adulte: de la genèse à
l’intégration synaptique des neurones
dopaminergiques
Résumé
Partenaires
La neurogenèse adulte dans le bulbe olfactif constitue un modèle
important dans l’étude de la biologie des cellules souches et de
la différenciation neuronale et présente un grand potentiel pour
des approches de thérapie cellulaire dans les maladies
neurodégénératives. Ceci est particulièrement vrai dans le cas
de la maladie de Parkinson, puisque une sous-population de ces
neurones nouvellement générés utilise la dopamine comme
neurotransmetteur. Ici nous utiliserons des données originales
d’expression génique et des analyses fonctionnelles in vivo afin
d’étudier la régulation de la neurogenèse adulte : i) nous
analyserons les facteurs de transcription qui déterminent le
phénotype dopaminergique des nouveaux neurones, ii) nous
rechercherons comment les facteurs de transcription NeuroD1 et
NeuroD2 régulent la maintenance de l’état progéniteur et la
différenciation neuronale terminale ; iii) nous caractériserons le
rôle d’Agrin dans la synaptogenèse dans le bulbe olfactif adulte.
Ces études augmenteront nos connaissances générales sur la
neurogenèse et représenteront un important travail préparatoire
pour des approches thérapeutiques.
UMR 6216 Institut de
Marseille-Luminy, IBDML
Biologie
Coordinateur
Harold CREMER
[email protected]
Aide de l’ANR
458 064 €
Début et durée
Référence
11/2009 - 48 mois
ANR-09-MNPS-034-01
38
du
Dévéloppement
de
GoF-T
Résumé
Partenaires
De nombreuses données issues d'analyses génétiques chez
l'Homme et de travaux expérimentaux sur des modèles animaux
impliquent les canaux calciques de type T dans la
pathophysiologie de l'épilepsie absence. Les mécanismes
conduisant d'un gain de function des courants de type T (GoF-T)
à l'épilepsie absence demeurent cependant inconnus. Le projet
GoF-T décryptera ces mécanismes par une approche
pluridisciplinaire allant de la génétique et des bases structurales
des canalopathies calciques à l'excitabilité des neurones et des
réseaux neuronaux constituant la boucle cortico-thalamocorticale. Notre but est de répondre à la question suivante: «
Quels mécanismes contrôlent l'amplitude des courants de type T
et comment une augmentation de ces courants calciques, par
l'intermédiaire d'un gain de fonction des canaux T, entraîne la
synchronisation corticothalamique anormale qui sous-tend
l'épilepsie absence? »
UMR 7102 Neurobiologie des Processus Adaptatifs (NPA)
UMR 5203 Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF)
Coordinateur
Nathalie LERESCHE
[email protected]
Aide de l’ANR
531 713 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-035-01
39
MINOS
Mécanismes de l'épileptogenèse et des déficits
cognitifs associés dans l'épilepsie du lobe temporal
Résumé
Partenaires
L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d'épilepsie la plus
courante chez l'adulte. Elle reste résistante à tout traitement
pharmacologique (30% des patients), malgré l'introduction de
nombreux anti-épileptiques depuis les années 50. Le premier
défi en matière de recherche sur l'épilepsie est d’identifier les
mécanismes de genèse et de propagation des crises, afin de
proposer de nouvelles solutions thérapeutiques. L'ELT est
souvent associée à des déficits cognitifs importants qui sont
vécus comme un véritable handicap par les patients. Le
deuxième défi est donc d'identifier l'origine de ces déficits, afin
de proposer des solutions thérapeutiques ciblant ces déficits.
Mais la stratégie la plus efficace serait d'intervenir, avant
l'apparition de la maladie, chez les patients à risque. Le
troisième défi est donc de comprendre l'épileptogenèse, le
processus qui va transformer un cerveau « sain » en cerveau
épileptique, suite à une agression (traumatisme crânien,
méningite etc.). Le but de Minos est d'apporter une meilleure
compréhension de l'épileptogenèse et des déficits cognitifs
associés.
U 751 Epilepsie et Cognition
Coordinateur
Christophe BERNARD
[email protected]
Aide de l’ANR
381 331€
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-036-01
40
VISCERALGY
Canaux ioniques : cibles du traitement de la
douleur viscérale
Résumé
Partenaires
La douleur viscérale a une prise en charge thérapeutique encore
insatisfaisante (manque d’efficacité, effets secondaires). C’est
notamment le cas de l’hypersensibilité colique d’origine
inflammatoire dans le cas des maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin (MICI) ou induite par des mécanismes
encore inconnus pour ce qui est du syndrome de l’intestin
irritable (SII). Une meilleure compréhension des mécanismes à
l’origine de cette hypersensibilité est nécessaire afin d’améliorer
la prise en charge des patients. C’est l’objectif principal de ce
projet qui associe les expertises de quatre équipes dans les
domaines de la biologie moléculaire, cellulaire et intégrée. Il
porte sur l’étude de l’implication de nouvelles cibles
thérapeutiques que constituent certains canaux ioniques
(ASIC1a et 3, Cav3.2 et Nav1.9) dont l’implication dans la
douleur somatique a précédemment été démontrée par ces
mêmes équipes. Dans ce projet, nous souhaitons étudier, chez
le rongeur, le rôle de ces canaux ioniques dans le
développement et le maintien de l’hypersensibilité colique et
l’influence de leur modulation pharmacologique.
U 766 Pharmacologie Fondamentale et Clinique de la Douleur
UMR 5203 Institut de Génomique Fonctionnelle
UMR 6097 Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
(IPMC)
UMR 6231 Centre de Neurobiologie et de Neurophysiologie de
Marseille
Coordinateur
Denis ARDID
[email protected]
Aide de l’ANR
598 494 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-037-01
41
CeCoMoD
Le cervelet : une voie de contrôle des
mouvements anormaux dans les pathologies du
système moteur
Résumé
Partenaires
Le cervelet est une structure impliquée dans l’ajustement de la
posture et la coordination des mouvements. Des données
récentes en imagerie fonctionnelle chez l'humain suggèrent que
le cervelet puisse être impliqué dans des troubles moteurs liés à
la maladie de Parkinson et aux dystonies focales. Ainsi, le noyau
thalamique relayant les entrées cérébelleuses au cortex moteur
constitue l'une des cibles majeures pour la stimulation
intracrânienne thérapeutique des patients parkinsoniens. Nous
allons étudier l'organisation fonctionnelle et les modes
d'interaction dynamique des réseaux de neurones impliqués
dans la communication cérébello-corticale dans des conditions
physiologiques et pathologiques. Notre but est d'établir les
bases neurophysiologiques indispensables au développement
d'approches thérapeutiques compensatrices des mouvements
anormaux associés au dysfonctionnement des systèmes
corticaux.
UMR 8544 Laboratoire de Neurobiologie
UPR 3202 Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
Coordinateur
Clément LENA
[email protected]
Aide de l’ANR
656 975 €
Début et durée
Référence
01/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-038-01
42
InhiCon
Les déficits du self-contrôle et de l'initiation du
mouvement: un modèle d'étude des mécanismes
exécutifs élémentaires
Résumé
Partenaires
Le contrôle de soi repose en grande partie sur la capacité à
inhiber des réactions automatiques ou spontanées. Cette
habileté dépend de la mise en œuvre d’une activité cérébrale
tonique implémentée avant que des stimulations (internes ou
externes) ne soient générées. Sur la base de nos travaux
récents proposant une réinterprétation de certains effets
attentionnels, nous suggérons qu’un dysfonctionnement du
contrôle inhibiteur « proactif » est susceptible de rendre compte
de différents symptômes généralement considérés comme
indépendants les uns des autres (e.g., impulsivité et akinésie).
Nous suggérons qu’un mécanisme commun, reposant sur un
réseau pariétofrontal medial, est à la base de nombreux déficits
allant de simples dysfonctions motrices à de plus complexes
dysfonctions cognitives. Il nous semble indispensable pour
appréhender cette fonction potentielle d’analyser conjointement
la dynamique des activations toniques précédent les traitements
sensorimoteurs actifs et les activations déclenchées par les
stimulations. C’est ce que nous proposons dans ce projet à
travers l’étude de sujets sains, de patients schizophrènes, ADHD
et parkinsoniens, ainsi qu’au moyen d’un modèle animal
simulant les déficits supposés.
UMR 5229 Centre de Neurosciences Cognitives
IFR 131 Centre IRM Fonctionnelle, IFR Sciences du Cerveau et
de la Cognition
Coordinateur
Philippe BOULINGUEZ
[email protected]
Aide de l’ANR
512 720 €
Début et durée
Référence
12/2009 - 36 mois
ANR-09-MNPS-039-01
43
RescueVision
Restauration de la vision chez le primate par
transfection virale de la mélanopsine humaine :
conversion des cellules
ganglionnaires en capteurs photiques
Résumé
Partenaires
La perte des cônes et des bâtonnets engendrée par des
pathologies rétiniennes (rétinite pigmentaire, dégénérescences
congénitales, DMLA, rétinopathies diabétique, etc) prive les
cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et leurs structures
cérébrales cibles de l’information photique, conduisant à des
déficits visuels ou une cécité irréversible. Ces rétinopathies
affectant les photorécepteurs externes sont responsables de plus
de 20% des causes de cécité (WHO, Lighthouse International)
avec en Europe, 1 personne affectée sur 3000 et une
augmentation de risque au cours du vieillissement. L’impact
socio-économique et considérable et plusieurs stratégies
thérapeutiques
sont
actuellement
proposées:
thérapies
géniques, cellules souches et implants intraoculaire de modules
électroniques. Nous proposons de restaurer la vision chez le
primate non-humain par l’expression ectopique de la
mélanopsine humaine (vecteur viral AAV2) dans les cellules
ganglionnaires de la rétine.
UMS 846 Institut Cellule Souche et Cerveau
Coordinateur
Howard COOPER
[email protected]
Aide de l’ANR
349 185 €
Début et durée
Référence
03/2010 - 36 mois
ANR-09-MNPS-040-01
44
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