Pour l`Obtention du Doctorat en Pharmacie

UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT
FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT
ANNÉE : 2016
THÈSE N° : 103
La Nécrolyse épidermique toxique survenue rapidement suite à l’administration du paracétamol,
celecoxib et thiocolchicoside.
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le : ………………………
PAR
Mr NEGBANE Abdel Wadjidou
Né le 1er Avril 1991 à Lomé
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie
MOTS CLÉS : Syndrome de Lyell –Pharmacovigilance – Imputabilités.
JURY
Mr. Samir SIAH
PRESIDENT et RAPPORTEUR
Professeur d’Anesthésie-réanimation
Mr Yassir BOUSLIMAN
Professeur agrégé en Toxicologie
Mr Tarek DENDANE
Professeur de Réanimation Médicale
Mr Khalil ABOUELALAA
Professeur d’Anesthésie-réanimation
JUGES
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969
1969 – 1974
1974 – 1981
1981 – 1989
1989 – 1997
1997 – 2003
2003 – 2013
: Professeur Abdelmalek FARAJ
: Professeur Abdellatif BERBICH
: Professeur Bachir LAZRAK
: Professeur Taieb CHKILI
: Professeur Mohamed Tahar ALAOUI
: Professeur Abdelmajid BELMAHI
: Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen :
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1-
ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih
Pr. TAOBANE Hamid*
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif
Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI
Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi
Médecine Interne – Clinique Royale
Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima
Pr. BENSAID Younes
Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria
Pr. EL YAACOUBI Moradh
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah
Pr. LACHKAR Hassan
Pr. YAHYAOUI Mohamed
pathologie Chirurgicale
Cardiologie
Pathologie Chirurgicale
Neurologie
Radiologie
Gastro-Entérologie
Traumatologie Orthopédie
Gastro-Entérologie
Médecine Interne
Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib
Pr. DAFIRI Rachida
Pr. HERMAS Mohamed
Chirurgie Pédiatrique
Radiologie
Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali*
Pr. CHAD Bouziane
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda
Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Cardiologie
Pathologie Chirurgicale
Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid
Pr. HACHIM Mohammed*
Pr. KHARBACH Aîcha
Pr. MANSOURI Fatima
Pr. TAZI Saoud Anas
Pathologie Chirurgicale
Médecine-Interne
Gynécologie -Obstétrique
Anatomie-Pathologique
Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia
Pr. AZZOUZI Abderrahim
Pr. BAYAHIA Rabéa
Pr. BELKOUCHI Abdelkader
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif
Pr. BENSOUDA Yahia
Pr. BERRAHO Amina
Pr. BEZZAD Rachid
Pr. CHABRAOUI Layachi
Pr. CHERRAH Yahia
Pr. CHOKAIRI Omar
Pr. KHATTAB Mohamed
Pr. SOULAYMANI Rachida
Pr. TAOUFIK Jamal
Anatomie-Pathologique
Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Néphrologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Générale
Pharmacie galénique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Biochimie et Chimie
Pharmacologie
Histologie Embryologie
Pédiatrie
Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed
Pr. BENSOUDA Adil
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib
Chirurgie Générale
Anesthésie Réanimation
Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza
Pr. CHRAIBI Chafiq
Pr. DAOUDI Rajae
Pr. DEHAYNI Mohamed*
Pr. EL OUAHABI Abdessamad
Pr. FELLAT Rokaya
Pr. GHAFIR Driss*
Pr. JIDDANE Mohamed
Pr. TAGHY Ahmed
Pr. ZOUHDI Mimoun
Gastro-Entérologie
Gynécologie Obstétrique
Ophtalmologie
Gynécologie Obstétrique
Neurochirurgie
Cardiologie
Médecine Interne
Anatomie
Chirurgie Générale
Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine
Pr. BEN RAIS Nozha
Pr. CAOUI Malika
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Pr. EL AMRANI Sabah
Pr. EL AOUAD Rajae
Pr. EL BARDOUNI Ahmed
Pr. EL HASSANI My Rachid
Pr. ERROUGANI Abdelkader
Pr. ESSAKALI Malika
Pr. ETTAYEBI Fouad
Pr. HADRI Larbi*
Pr. HASSAM Badredine
Pr. IFRINE Lahssan
Pr. JELTHI Ahmed
Pr. MAHFOUD Mustapha
Pr. MOUDENE Ahmed*
Pr. RHRAB Brahim
Pr. SENOUCI Karima
Radiothérapie
Biophysique
Biophysique
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Gynécologie Obstétrique
Immunologie
Traumato-Orthopédie
Radiologie
Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Immunologie
Chirurgie Pédiatrique
Médecine Interne
Dermatologie
Chirurgie Générale
Anatomie Pathologique
Traumatologie – Orthopédie
Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS
Gynécologie –Obstétrique
Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed*
Pr. ABDELHAK M’barek
Pr. BELAIDI Halima
Pr. BRAHMI Rida Slimane
Pr. BENTAHILA Abdelali
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali
Pr. BERRADA Mohamed Saleh
Pr. CHAMI Ilham
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae
Pr. EL ABBADI Najia
Pr. HANINE Ahmed*
Pr. JALIL Abdelouahed
Pr. LAKHDAR Amina
Pr. MOUANE Nezha
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane
Pr. AMRAOUI Mohamed
Pr. BAIDADA Abdelaziz
Pr. BARGACH Samir
Urologie
Chirurgie – Pédiatrique
Neurologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Gynécologie – Obstétrique
Traumatologie – Orthopédie
Radiologie
Ophtalmologie
Neurochirurgie
Radiologie
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Réanimation Médicale
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali*
Pr. DIMOU M’barek*
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine*
Pr. EL MESNAOUI Abbes
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila
Pr. HDA Abdelhamid*
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia
Pr. SEFIANI Abdelaziz
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Oto-Rhino-Laryngologie
Cardiologie - Directeur ERSM
Urologie
Ophtalmologie
Génétique
Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya*
Pr. BELKACEM Rachid
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan
Pr. GAOUZI Ahmed
Pr. MAHFOUDI M’barek*
Pr. MOHAMMADI Mohamed
Pr. OUADGHIRI Mohamed
Pr. OUZEDDOUN Naima
Pr. ZBIR EL Mehdi*
Radiologie
Chirurgie Pédiatrie
Ophtalmologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Radiologie
Médecine Interne
Traumatologie-Orthopédie
Néphrologie
Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan
Pr. BEN SLIMANE Lounis
Pr. BIROUK Nazha
Pr. CHAOUIR Souad*
Pr. ERREIMI Naima
Pr. FELLAT Nadia
Pr. HAIMEUR Charki*
Pr. KADDOURI Noureddine
Pr. KOUTANI Abdellatif
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ
Pr. OUAHABI Hamid*
Pr. TAOUFIQ Jallal
Pr. YOUSFI MALKI Mounia
Gynécologie-Obstétrique
Urologie
Neurologie
Radiologie
Pédiatrie
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Pédiatrique
Urologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Neurologie
Psychiatrie
Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA
Pr. BENOMAR ALI
Pr. BOUGTAB Abdesslam
Pr. ER RIHANI Hassan
Pr. EZZAITOUNI Fatima
Pr. LAZRAK Khalid *
Pr. BENKIRANE Majid*
Pr. KHATOURI ALI*
Pr. LABRAIMI Ahmed*
Gastro-Entérologie
Neurologie – Doyen Abulcassis
Chirurgie Générale
Oncologie Médicale
Néphrologie
Traumatologie Orthopédie
Hématologie
Cardiologie
Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed*
Pr. AIT OUMAR Hassan
Pneumophtisiologie
Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer
Pr. ECHARRAB El Mahjoub
Pr. EL FTOUH Mustapha
Pr. EL MOSTARCHID Brahim*
Pr. ISMAILI Hassane*
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim*
Pr. TACHINANTE Rajae
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida
Pédiatrie
Pneumo-phtisiologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Générale
Pneumo-phtisiologie
Neurochirurgie
Traumatologie Orthopédie
Anesthésie-Réanimation
Anesthésie-Réanimation
Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia
Pr. AIT OURHROUI Mohamed
Pr. AJANA Fatima Zohra
Pr. BENAMR Said
Pr. CHERTI Mohammed
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma
Pr. EL HASSANI Amine
Pr. EL KHADER Khalid
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah*
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan
Pr. HSSAIDA Rachid*
Pr. LAHLOU Abdou
Pr. MAFTAH Mohamed*
Pr. MAHASSINI Najat
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae
Pr. NASSIH Mohamed*
Pr. ROUIMI Abdelhadi*
Neurologie
Dermatologie
Gastro-Entérologie
Chirurgie Générale
Cardiologie
Anesthésie-Réanimation
Pédiatrie
Urologie
Rhumatologie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Anesthésie-Réanimation
Traumatologie Orthopédie
Neurochirurgie
Anatomie Pathologique
Pédiatrie
Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH*
ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil
Pr. BALKHI Hicham*
Pr. BENABDELJLIL Maria
Pr. BENAMAR Loubna
Pr. BENAMOR Jouda
Pr. BENELBARHDADI Imane
Pr. BENNANI Rajae
Pr. BENOUACHANE Thami
Pr. BEZZA Ahmed*
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi
Pr. BOUMDIN El Hassane*
Pr. CHAT Latifa
Pr. DAALI Mustapha*
Pr. DRISSI Sidi Mourad*
Pr. EL HIJRI Ahmed
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid
Pr. EL MADHI Tarik
Anesthésie-Réanimation
Anesthésie-Réanimation
Neurologie
Néphrologie
Pneumo-phtisiologie
Gastro-Entérologie
Cardiologie
Pédiatrie
Rhumatologie
Anatomie
Radiologie
Radiologie
Chirurgie Générale
Radiologie
Anesthésie-Réanimation
Neuro-Chirurgie
Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed
Pr. ETTAIR Said
Pr. GAZZAZ Miloudi*
Pr. HRORA Abdelmalek
Pr. KABBAJ Saad
Pr. KABIRI EL Hassane*
Pr. LAMRANI Moulay Omar
Pr. LEKEHAL Brahim
Pr. MAHASSIN Fattouma*
Pr. MEDARHRI Jalil
Pr. MIKDAME Mohammed*
Pr. MOHSINE Raouf
Pr. NOUINI Yassine
Pr. SABBAH Farid
Pr. SEFIANI Yasser
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Neuro-Chirurgie
Chirurgie Générale
Anesthésie-Réanimation
Chirurgie Thoracique
Traumatologie Orthopédie
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Médecine Interne
Chirurgie Générale
Hématologie Clinique
Chirurgie Générale
Urologie
Chirurgie Générale
Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane*
Pr. AMEUR Ahmed *
Pr. AMRI Rachida
Pr. AOURARH Aziz*
Pr. BAMOU Youssef *
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene*
Pr. BENZEKRI Laila
Pr. BENZZOUBEIR Nadia
Pr. BERNOUSSI Zakiya
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya*
Pr. CHOHO Abdelkrim *
Pr. CHKIRATE Bouchra
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair
Pr. EL HAOURI Mohamed *
Pr. EL MANSARI Omar*
Pr. FILALI ADIB Abdelhai
Pr. HAJJI Zakia
Pr. IKEN Ali
Pr. JAAFAR Abdeloihab*
Pr. KRIOUILE Yamina
Pr. LAGHMARI Mina
Pr. MABROUK Hfid*
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss*
Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid*
Pr. NAITLHO Abdelhamid*
Pr. OUJILAL Abdelilah
Pr. RACHID Khalid *
Pr. RAISS Mohamed
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha*
Pr. RHOU Hakima
Pr. SIAH Samir *
Pr. THIMOU Amal
Anatomie Pathologique
Urologie
Cardiologie
Gastro-Entérologie
Biochimie-Chimie
Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Dermatologie
Gastro-Entérologie
Anatomie Pathologique
Psychiatrie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Chirurgie Pédiatrique
Dermatologie
Chirurgie Générale
Gynécologie Obstétrique
Ophtalmologie
Urologie
Traumatologie Orthopédie
Pédiatrie
Ophtalmologie
Traumatologie Orthopédie
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Médecine Interne
Oto-Rhino-Laryngologie
Traumatologie Orthopédie
Chirurgie Générale
Pneumophtisiologie
Néphrologie
Anesthésie Réanimation
Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz*
Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan
Pr. AMRANI Mariam
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas
Pr. BENKIRANE Ahmed*
Pr. BOUGHALEM Mohamed*
Pr. BOULAADAS Malik
Pr. BOURAZZA Ahmed*
Pr. CHAGAR Belkacem*
Pr. CHERRADI Nadia
Pr. EL FENNI Jamal*
Pr. EL HANCHI ZAKI
Pr. EL KHORASSANI Mohamed
Pr. EL YOUNASSI Badreddine*
Pr. HACHI Hafid
Pr. JABOUIRIK Fatima
Pr. KHABOUZE Samira
Pr. KHARMAZ Mohamed
Pr. LEZREK Mohammed*
Pr. MOUGHIL Said
Pr. OUBAAZ Abdelbarre*
Pr. TARIB Abdelilah*
Pr. TIJAMI Fouad
Pr. ZARZUR Jamila
Ophtalmologie
Anatomie Pathologique
Oto-Rhino-Laryngologie
Gastro-Entérologie
Anesthésie Réanimation
Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Neurologie
Traumatologie Orthopédie
Anatomie Pathologique
Radiologie
Gynécologie Obstétrique
Pédiatrie
Cardiologie
Chirurgie Générale
Pédiatrie
Gynécologie Obstétrique
Traumatologie Orthopédie
Urologie
Chirurgie Cardio-Vasculaire
Ophtalmologie
Pharmacie Clinique
Chirurgie Générale
Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah
Pr. AL KANDRY Sif Eddine*
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid
Pr. ALLALI Fadoua
Pr. AMAZOUZI Abdellah
Pr. AZIZ Noureddine*
Pr. BAHIRI Rachid
Pr. BARKAT Amina
Pr. BENHALIMA Hanane
Pr. BENYASS Aatif
Pr. BERNOUSSI Abdelghani
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed
Pr. DOUDOUH Abderrahim*
Pr. EL HAMZAOUI Sakina*
Pr. HAJJI Leila
Pr. HESSISSEN Leila
Pr. JIDAL Mohamed*
Pr. LAAROUSSI Mohamed
Pr. LYAGOUBI Mohammed
Pr. NIAMANE Radouane*
Pr. RAGALA Abdelhak
Pr. SBIHI Souad
Pr. ZERAIDI Najia
Chirurgie Réparatrice et Plastique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Rhumatologie
Ophtalmologie
Radiologie
Rhumatologie
Pédiatrie
Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Cardiologie
Ophtalmologie
Ophtalmologie
Biophysique
Microbiologie
Cardiologie
(mise en disponibilité)
Pédiatrie
Radiologie
Chirurgie Cardio-vasculaire
Parasitologie
Rhumatologie
Gynécologie Obstétrique
Histo-Embryologie Cytogénétique
Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed
Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen*
Pr. AKJOUJ Said*
Pr. BELMEKKI Abdelkader*
Pr. BENCHEIKH Razika
Pr. BIYI Abdelhamid*
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine
Pr. BOULAHYA Abdellatif*
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas
Pr. DOGHMI Nawal
Pr. ESSAMRI Wafaa
Pr. FELLAT Ibtissam
Pr. FAROUDY Mamoun
Pr. GHADOUANE Mohammed*
Pr. HARMOUCHE Hicham
Pr. HANAFI Sidi Mohamed*
Pr. IDRISS LAHLOU Amine*
Pr. JROUNDI Laila
Pr. KARMOUNI Tariq
Pr. KILI Amina
Pr. KISRA Hassan
Pr. KISRA Mounir
Pr. LAATIRIS Abdelkader*
Pr. LMIMOUNI Badreddine*
Pr. MANSOURI Hamid*
Pr. OUANASS Abderrazzak
Pr. SAFI Soumaya*
Pr. SEKKAT Fatima Zahra
Pr. SOUALHI Mouna
Pr. TELLAL Saida*
Pr. ZAHRAOUI Rachida
Rhumatologie
Radiologie
Hématologie
O.R.L
Biophysique
Chirurgie - Pédiatrique
Chirurgie Cardio – Vasculaire
Gynécologie Obstétrique
Cardiologie
Gastro-entérologie
Cardiologie
Anesthésie Réanimation
Urologie
Médecine Interne
Anesthésie Réanimation
Microbiologie
Radiologie
Urologie
Pédiatrie
Psychiatrie
Chirurgie – Pédiatrique
Pharmacie Galénique
Parasitologie
Radiothérapie
Psychiatrie
Endocrinologie
Psychiatrie
Pneumo – Phtisiologie
Biochimie
Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid
Pr. ACHACHI Leila
Pr. ACHOUR Abdessamad*
Pr. AIT HOUSSA Mahdi*
Pr. AMHAJJI Larbi*
Pr. AMMAR Haddou*
Pr. AOUFI Sarra
Pr. BAITE Abdelouahed*
Pr. BALOUCH Lhousaine*
Pr. BENZIANE Hamid*
Pr. BOUTIMZINE Nourdine
Pr. CHARKAOUI Naoual*
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader*
Pr. ELABSI Mohamed
Réanimation médicale
Pneumo phtisiologie
Chirurgie générale
Chirurgie cardio vasculaire
Traumatologie orthopédie
ORL
Parasitologie
Anesthésie réanimation
Biochimie-chimie
Pharmacie clinique
Ophtalmologie
Pharmacie galénique
Chirurgie générale
Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid
Pr. EL OMARI Fatima
Pr. GANA Rachid
Pr. GHARIB Noureddine
Pr. HADADI Khalid*
Pr. ICHOU Mohamed*
Pr. ISMAILI Nadia
Pr. KEBDANI Tayeb
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar*
Pr. LOUZI Lhoussain*
Pr. MADANI Naoufel
Pr. MAHI Mohamed*
Pr. MARC Karima
Pr. MASRAR Azlarab
Pr. MOUTAJ Redouane *
Pr. MRABET Mustapha*
Pr. MRANI Saad*
Pr. OUZZIF Ez zohra*
Pr. RABHI Monsef*
Pr. RADOUANE Bouchaib*
Pr. SEFFAR Myriame
Pr. SEKHSOKH Yessine*
Pr. SIFAT Hassan*
Pr. TABERKANET Mustafa*
Pr. TACHFOUTI Samira
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq*
Pr. TANANE Mansour*
Pr. TLIGUI Houssain
Pr. TOUATI Zakia
Anesthésie réanimation
Psychiatrie
Neuro chirurgie
Chirurgie plastique et réparatrice
Radiothérapie
Oncologie médicale
Dermatologie
Radiothérapie
Anesthésie réanimation
Microbiologie
Réanimation médicale
Radiologie
Pneumo phtisiologie
Hématologique
Parasitologie
Médecine préventive santé publique et hygiène
Virologie
Biochimie-chimie
Médecine interne
Radiologie
Microbiologie
Microbiologie
Radiothérapie
Chirurgie vasculaire périphérique
Ophtalmologie
Chirurgie générale
Traumatologie orthopédie
Parasitologie
Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN
Décembre 2008
Ophtalmologie
Pr ZOUBIR Mohamed*
Pr TAHIRI My El Hassan*
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali*
Pr. AGDR Aomar*
Pr. AIT ALI Abdelmounaim*
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia
Pr. AKHADDAR Ali*
Pr. ALLALI Nazik
Pr. AMAHZOUNE Brahim*
Pr. AMINE Bouchra
Pr. ARKHA Yassir
Pr. AZENDOUR Hicham*
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Médecine interne
Pédiatre
Chirurgie Générale
Neurologie
Neuro-chirurgie
Radiologie
Chirurgie Cardio-vasculaire
Rhumatologie
Neuro-chirurgie
Anesthésie Réanimation
Pr. BELYAMANI Lahcen*
Pr. BJIJOU Younes
Pr. BOUHSAIN Sanae*
Pr. BOUI Mohammed*
Pr. BOUNAIM Ahmed*
Pr. BOUSSOUGA Mostapha*
Pr. CHAKOUR Mohammed *
Pr. CHTATA Hassan Toufik*
Pr. DOGHMI Kamal*
Pr. EL MALKI Hadj Omar
Pr. EL OUENNASS Mostapha*
Pr. ENNIBI Khalid*
Pr. FATHI Khalid
Pr. HASSIKOU Hasna *
Pr. KABBAJ Nawal
Pr. KABIRI Meryem
Pr. KARBOUBI Lamya
Pr. L’KASSIMI Hachemi*
Pr. LAMSAOURI Jamal*
Pr. MARMADE Lahcen
Pr. MESKINI Toufik
Pr. MESSAOUDI Nezha *
Pr. MSSROURI Rahal
Pr. NASSAR Ittimade
Pr. OUKERRAJ Latifa
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani *
Pr. ZOUHAIR Said*
Anesthésie Réanimation
Anatomie
Biochimie-chimie
Dermatologie
Chirurgie Générale
Traumatologie orthopédique
Hématologie biologique
Chirurgie vasculaire périphérique
Hématologie clinique
Chirurgie Générale
Microbiologie
Médecine interne
Gynécologie obstétrique
Rhumatologie
Gastro-entérologie
Pédiatrie
Pédiatrie
Microbiologie
Chimie Thérapeutique
Chirurgie Cardio-vasculaire
Pédiatrie
Hématologie biologique
Chirurgie Générale
Radiologie
Cardiologie
Pneumo-phtisiologie
Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha
Pr. AMEZIANE Taoufiq*
Pr. BELAGUID Abdelaziz
Pr. BOUAITY Brahim*
Pr. CHADLI Mariama*
Pr. CHEMSI Mohamed*
Pr. DAMI Abdellah*
Pr. DARBI Abdellatif*
Pr. DENDANE Mohammed Anouar
Pr. EL HAFIDI Naima
Pr. EL KHARRAS Abdennasser*
Pr. EL MAZOUZ Samir
Pr. EL SAYEGH Hachem
Pr. ERRABIH Ikram
Pr. LAMALMI Najat
Pr. LEZREK Mounir
Pr. MALIH Mohamed*
Pr. MOSADIK Ahlam
Pr. MOUJAHID Mountassir*
Pr. NAZIH Mouna*
Anesthésie réanimation
Médecine interne
Physiologie
ORL
Microbiologie
Médecine aéronautique
Biochimie chimie
Radiologie
Chirurgie pédiatrique
Pédiatrie
Radiologie
Chirurgie plastique et réparatrice
Urologie
Gastro entérologie
Anatomie pathologique
Ophtalmologie
Pédiatrie
Anesthésie Réanimation
Chirurgie générale
Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad
Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed
Pr. ABOUELALAA Khalil*
Pr. BELAIZI Mohamed*
Pr. BENCHEBBA Driss*
Pr. DRISSI Mohamed*
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna
Pr. EL KHATTABI Abdessadek*
Pr. EL OUAZZANI Hanane*
Pr. ER-RAJI Mounir
Pr. JAHID Ahmed
Pr. MEHSSANI Jamal*
Pr. RAISSOUNI Maha*
Chirurgie Pédiatrique
Anesthésie Réanimation
Psychiatrie
Traumatologie Orthopédique
Anesthésie Réanimation
Chirurgie Générale
Médecine Interne
Pneumophtisiologie
Chirurgie Pédiatrique
Anatomie pathologique
Psychiatrie
Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir
Pr. AIT EL CADI Mina
Pr. AMRANI HANCHI Laila
Pr. AMOUR Mourad
Pr. AWAB Almahdi
Pr. BELAYACHI Jihane
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain
Pr. BENCHEKROUN Laila
Pr. BENKIRANE Souad
Pr. BENNANA Ahmed*
Pr. BENSEFFAJ Nadia
Pr. BENSGHIR Mustapha*
Pr. BENYAHIA Mohammed*
Pr. BOUATIA Mustapha
Pr. BOUABID Ahmed Salim*
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba
Pr. CHAIB Ali*
Pr. DENDANE Tarek
Pr. DINI Nouzha*
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa
Pr. ELFATEMI Nizare
Pr. EL GUERROUJ Hasnae
Pr. EL HARTI Jaouad
Pr. EL JOUDI Rachid*
Pr. EL KABABRI Maria
Pr. EL KHANNOUSSI Basma
Pr. EL KHLOUFI Samir
Pr. EL KORAICHI Alae
Pr. EN-NOUALI Hassane*
Pr. ERRGUIG Laila
Pharmacologie – Chimie
Toxicologie
Gastro-Entérologie
Anesthésie Réanimation
Anesthésie Réanimation
Réanimation Médicale
Anesthésie Réanimation
Biochimie-Chimie
Hématologie
Informatique Pharmaceutique
Immunologie
Anesthésie Réanimation
Néphrologie
Chimie Analytique
Traumatologie Orthopédie
Anatomie
Cardiologie
Réanimation Médicale
Pédiatrie
Anesthésie Réanimation
Radiologie
Neuro-Chirurgie
Médecine Nucléaire
Chimie Thérapeutique
Toxicologie
Pédiatrie
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2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
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Mise à jour le 09/01/2015 par le
Service des Ressources Humaines
« Au nom d’Allah, le
clément, le très miséricordieux »
A mon Père,
Mr NEGBANE DJIA KIBANDA
BOSS je te dédie ce travail, si je suis à ce niveau-là aujourd’hui, c’est
grâce à toi. C’’est grâce à la confiance que tu su placer en moi, grâce à ton
soutien sans cesse renouvelé, Permet moi de te témoigner toute ma reconnaissance et toute mon admiration, car pour moi, tu es mon role model.
Qu’Allah te garde, qu’il te fasse miséricorde sur cette terre et dans l’eau
delà et qu’il te bénisse.
A ma mère
OURO-LADJO WETCHIRE
Mère, permettez-moi de vous dédier ce chef d’œuvre, surtout
en compensation des insomnies que mon manque de maturité a
pu te causer. Maintenant j’ai grandi, j’espère être devenu le fils,
l’homme futur que tu projetais en moi.
Loin des yeux, près du cœur.
A mes frères,
Mr NEGBANE DJIA K. SAMADJIBA, Mr NEGBANE AHMED, Mr NEGBANE
MANSOUR, Mr NEGBANE MAHFOUZ, Mr ALI TAGBA ALI. Chers compagnons,
chers frères, je vous dedie ce travail, que le tout puissant renforce nos lien, et qu’il
fasse de nous des gens bien, à l’image de nos parents.
A mes cousins,
Mr NEGBANE MATINOU, Mr NEGBANE ANOUAR, et tous les autres, je ne
vous oublie pas. Un cousin , c’est plus que ça, c’est un ami, c’est un frère.
A mes amours de sœurs et cousines
A Mlle NEGBANE DJIA FAIDA et à Mlle NEGBANE RASHIDA
A toutes mes cousines et nièces. Mention spéciale à Mlle TCHAKONDO
AICHATOU.
A toute la Famille, toute la belle famille
A vous, mes oncles. On ne blague pas avec les onclo !
A Toute ma promo en PHARMACIE
Je ne saurai citer les noms, on depassera le quota de pages
Mention Spéciale à Mlle Orou SEGO Isabelle
Mlle Nyaledome Ablavi Inès
Mlle Samah Mola Fahima
Mlle Gnanzim Abideh Rosemonde
A mes gars sûr
Super mant, Mss.
A mes bon petits et bonnes petites
Adjiou Kossi François de Paule
Afodome A. Apo !
Mandjah Mazna
Nambiema zekeria
Sylvie Pasgo
Afandomi consuela
A mon Genie Biomedical
Mr Edouard TCHAMO KPONA Atcham
Et a
Ghis
Wadj.
A notre maitre, Président et Rapporteur du
jury de thèse
Monsieur le Médecin Colonel Samir SIAH
Professeur d’Anesthésie-Réanimation, Chef
du service de chirurgie Plastique Réparatrice et des Brûlés
HMIMV-Rabat
Maître,
Permettez-moi de vous témoigner de toute ma gratitude en ce jour.
Ce travail n’est pas seulement le fruit de mes efforts, vous m’avez donné
les moyens, la motivation, et vous m’avez donné cet envie-là de me surpasser
Merci encore
Longue vie à vous, et surtout dans la prospérité.
A notre Maitre et jury de Thèse
Monsieur Yassir BOUSLIMAN
Professeur agrégé en Toxicologie
Maître, merci d’avoir accepté de nous honorer de votre présence en tant
que juge de thèse.
Nous vous avions trouvé très méticuleux et soigneux en tant que professeur que ce soit pour les cours ou les travaux pratiques.
Lorsque l’on vous a proposé comme jury, c’est tout naturellement que
vous avez accepté.
Merci encore.
A notre Maitre et juge,
Professeur Tarek DENDANE
Professeur d'Hématologie biologique, chef
service du laboratoire d'hématologie Ibn Sina
Vous avez aimablement accepté de juger notre thèse, malgré vos multiples occupations.
Nous vous remercions de l’attention que vous portez à ce travail.
Trouvez ici cher maitre, le témoignage de notre reconnaissance et de nos
sincères remerciements
Merci !
A notre Maitre et juge de thèse
Monsieur Khalil ABOUELALAA
Professeur d’Anesthésie-réanimation
Professeur, nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger notre travail de thèse.
Veuillez trouver ici, chère maitre, l’expression de notre respectueux
dévouement.
LISTE DES PROFESSEURS
DEDICACES
REMERCIEMENTS
SOMMAIRE
LISTE DES ILLUSTRATIONS
INTRODUCTION…..…………………………………………………………………1
OBSERVATION..……….……………………………………………………………..3
DISCUSSION……...………………………...……………………………………………6
Chapitre 1 : La Nécrolyse épidermique toxique : Etat de la question………...……….7
I.
Définition, historique et classification .............................................................................. 8
A.
Définition ..................................................................................................................... 8
B.
Historique et classification .......................................................................................... 8
II.
Épidémiologie et physiopathologie ................................................................................ 11
A.
Epidémiologie ............................................................................................................ 11
1.
Incidence ................................................................................................................ 11
2.
Etiologies ............................................................................................................... 12
3.
Prédisposition génétique ........................................................................................ 14
B.
III.
Physiopathologie ....................................................................................................... 15
1.
Rappels ................................................................................................................... 15
2.
Les Bases physiopathologiques de la NET ............................................................ 20
3.
Les voies de la destruction épidermique ................................................................ 25
Aspects cliniques ............................................................................................................ 34
A.
Les signes cutanéomuqueux ...................................................................................... 34
1.
L’atteinte cutanée ................................................................................................... 34
2.
Atteinte muqueuse ................................................................................................. 36
B.
Atteinte systémique ................................................................................................... 38
C.
Les complications ...................................................................................................... 39
1.
IV.
Les complications liées à l’infection : ................................................................... 39
Diagnostic et prise en charge .......................................................................................... 44
A.
Diagnostic .................................................................................................................. 44
1.
Clinique .................................................................................................................. 44
2.
Examen anatomopathologique ............................................................................... 45
3.
Diagnostics différentiels ........................................................................................ 46
B.
Prise en charge ........................................................................................................... 49
1.
L'éviction médicamenteuse .................................................................................... 49
2.
La mise en condition .............................................................................................. 50
3.
La réhydratation ..................................................................................................... 51
4.
Les apports nutritionnels ........................................................................................ 54
5.
Contrôle de la douleur ............................................................................................ 59
6.
Les soins locaux ..................................................................................................... 59
7.
La prévention des infections .................................................................................. 62
8.
Autres ..................................................................................................................... 65
9.
Les traitements spécifiques .................................................................................... 66
C.
Pronostic .................................................................................................................... 68
D.
Séquelles .................................................................................................................... 69
1.
Prévention des séquelles ........................................................................................ 72
Chapitre 2 : La pharmacovigilance……………………...…………………………...74
I.
Définitions ...................................................................................................................... 75
II.
Historique de la pharmacovigilance ............................................................................... 76
A.
Dans le monde ........................................................................................................... 76
B.
Au Maroc ................................................................................................................... 78
III.
Notion d’effets indésirables ............................................................................................ 79
A.
Définition des effets indésirables .............................................................................. 79
1.
Effets indésirables et effets toxiques...................................................................... 80
2.
Effets indésirables et erreurs thérapeutiques .......................................................... 80
B.
C.
Classification des effets indésirables ......................................................................... 80
1.
Classification selon la fréquence ........................................................................... 80
2.
Classification des EIM Selon Leur mécanisme d’action ....................................... 80
3.
Classification des EIM Selon Leur prévisibilité : .................................................. 84
4.
Classification des EIM selon la gravité ................................................................. 84
5.
Classification des EIM selon leur évitabilité ......................................................... 84
Rappels sur le développement d’un médicament ...................................................... 85
IV.
1.
Recherche préclinique : Étude chez l’animal ......................................................... 85
2.
Essais cliniques : Études chez l’homme ................................................................ 87
3.
Limites des essais cliniques et nécessité de la pharmacovigilance ........................ 90
Les outils de la pharmacovigilance................................................................................. 90
A.
La notification spontanée........................................................................................... 91
B.
La pharmaco-épidémiologie ...................................................................................... 91
1.
Les études cas-témoins .......................................................................................... 92
2.
Etude cohorte ......................................................................................................... 92
3.
Etude transversale .................................................................................................. 93
Etude d’imputabilité en pharmacovigilance ................................................................... 93
V.
A.
Définition ................................................................................................................... 93
B.
Intérêts ....................................................................................................................... 94
C.
Les différentes approches : ........................................................................................ 94
1.
Le jugement d’experts............................................................................................ 94
2.
Les approches de types algorithmiques ................................................................. 96
3.
Approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes ...................................... 98
Les méthodes d’imputabilités .................................................................................. 100
D.
La méthode Française d’imputabilité réactualisée ............................................... 100
2.
Méthode d’imputabilité selon OMS-UMC : ........................................................ 104
3.
Le Questionnaire de Naranjo ............................................................................... 106
E.
L’ALDEN ou la méthode d’imputabilité spécifique à la Nécrolyse épidermique
toxique ................................................................................................................................ 107
VI.
1.
Présentation de la Méthode .................................................................................. 108
2.
Définition des criteres .......................................................................................... 110
Organisation du système national de pharmacovigilance ............................................. 113
A.
Les objectifs ............................................................................................................. 113
B.
Organisation............................................................................................................. 114
1.
La Commission Nationale de Pharmacovigilance ............................................... 116
2.
Le Comité Technique de Pharmacovigilance ...................................................... 116
3.
Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) ............................................ 117
4.
Les centres régionaux de pharmacovigilance ...................................................... 121
5.
Les industries pharmaceutiques ........................................................................... 122
6.
Les professionnels de santé .................................................................................. 123
7.
Le public .............................................................................................................. 124
VII. Données de la BDDMPV sur le syndrome de Lyell ..................................................... 124
Chapitre 3 : Discussion spécifique au cas clinque..…………………………...........128
CONCLUSION……...…………………………………………………………………..133
RESUMES
ANNEXES
REFERENCES
SERMENT DE GALIEN
LISTE DES ABBREVIATIONS
ADEN : Acute Disseminated Epidermal Necrosis
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens
ALDEN: ALgorithm for assesement of Drug causality in Stevens-Johnson syndrome and
Toxic Epidermal Necrolysis
AMM : Autorisation de Mise sur Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament
ATC: Anatomical Therapeutic Chemistry
ATP: Adénosine Tri Phosphate
BDDMPV : Base De Données Marocaine de Pharmacovigilance
CAPM : Centre Anti Poison du Maroc
CD : Cluster de Différenciation
CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité
CNPV : Centre National de Pharmacovigilance
CPA : Cellule Présentatrice d’Antigène
CRP : Protéine C Réactive
CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance
CTLA-4 : Cytotoxic T Lymphocyte Associated protein 4
CTL : Cytotoxic T Lymphocyte
DC : Cellules Dendritiques
DI : Demandes d'Informations
DME : Dose Minimale Efficace
DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie
DRO : Dérivés Réactifs de l’Oxygène
EI/EIM : Effets Indésirables /Effets Indésirables Médicamenteuses
EM: Erythème Polymorphe Mineur
EUROSCAR : European Severe Cutaneous Adverse Reaction
FAAD: Fas Associated Dead Domain
FDA : Food and Drug Administration
G-CSF: Granulocyte Colony Stimulating Factor
GSH : Glutathion réduit
GST :Glutathion S-transférase
GvHD : Graft Versus Host Disease
HLA : Human Leucocyte Antigen
ICH : International Conference of Harmonization
IEC : Inhibiteur d’Enzyme de Conversion
IFD : Immunofluorescence Directe
Ig : Immunoglobuline
IL : InterLeukine
INNTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse
iNOS : Oxyde Nitrique Synthase inductible
IVIG : Intraveinous Immunoglobulin
LT/LB : Lymphocyte T/B
MEOPA : Mélange Equimolaire d'Oxygène et du monoxyde d'Azote
NE : Nutrition Entérale
NET : Nécrolyse Epidermique Toxique
NF-kB : Facteur Nucléaire kappaB
NK : Natural Killer
NOAEL : No Observed Adverse Effect Level
NOEL : No Observed Effect Level
OMS : Organisation Mondial de la Santé
ORL : Oto Rhino Laryngologie
PEAG : Pustulose Exanthémique Aigue Généralisée
PEC : Prise En Charge
POD : Pression dans l’Oreillette Droite
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit
REGISCAR : Registre of Severe Cutaneous Adverse Reaction
SCAR : Severe Cutaneous Adverse Reaction
SCORTEN : Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis
SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aigue
SH : Sulfhydriles
SSJ : Syndrome de Stevens Johnson
SSSS : Staphylococcal Scalded Skin Syndrom
Tc1 :T cell 1
TCR : T cell Recepteur
TGF : Transforming Growth Factor
Th/Tr : Lymphocytes T helper/ regulator
TNF : Tumor Necrosis Factor
TRAIL : Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand
TWEAK: Tumor necrosis factor-like Weak inducer of apoptosis
UMC : Uppsala Monitoring Center
VIH : Virus d’Immunodéficience Humaine
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Schéma de classification : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson et la forme
intermédiaire ........................................................................................................... 12
Figure 2 : Aspect en microscopie d’une peau normale (hématéine éosine safran, × 200) ....... 18
Figure 3 : Mécanisme immunopathologique global de la NET ............................................... 25
Figure 4 : Les mécanismes des concepts de l’haptène et du pro haptène ................................ 26
Figure 5 : Reconnaissance par interaction directe entre la carbamazépine l’allèle HLAB*1502
et le récepteur des Lymphocytes T CD8.................................................................. 27
Figure 6 : Les voies de la destruction épidermique au cours de la NET .................................. 37
Figure 7 : Signes cutanées de la NET ...................................................................................... 40
Figure 8 : Eruption maculo-papuleuse érythémateuse touchant un membre inférieur, avec un
début de décollement ............................................................................................... 41
Figure 9 : Atteinte de la muqueuse conjonctivale et des paupières au cours ........................... 42
Figure 10 : Histologie montrant une séparation entre de derme et l’épiderme au niveau de la
jonction dermo-épidermique (A) et un léger infiltrat lymphocytaire(B),
caractéristiques de la NET ....................................................................................... 52
Figure 11 : Diagramme des diagnostics différentiels de la NET ............................................. 54
Figure 12 : Salle à température et pression réglables, et équipée d’un lit fluidisé ................... 57
Figure 13 : Baignoire thérapeutique ......................................................................................... 73
Figure 14 : Résultats du sondage sur le traitement de la NET et du SSJ ................................. 75
Figure 15 : Les séquelles rencontrées chez les patients remis de la NET ................................ 81
Figure 16 : Développement clinique du médicament............................................................... 96
Figure 17 : Schéma illustrant un exemple d’étude de cas témoins ........................................ 103
Figure 18: Schéma illustrant un exemple d'étude de cohorte ................................................. 104
Figure 19 : Schéma de la méthode de Delphi......................................................................... 108
Figure 20 : Les différentes approches utilisées dans l’étude de la causalité. ......................... 112
Figure 21 : Organigramme du système marocain de pharmacovigilance ............................ 130
Figure 22 : Diagramme de l’évolution du nombre de cas de syndrome de Lyell colligé entre la
période 1998-2015 ................................................................................................. 142
Figure 23 : La distribution selon l’âge et selon le sexe des cas de syndrome de Lyell colligés
dans la BDDMPV .................................................................................................. 143
Figure 24 : Distribution des médicaments imputés selon la classification ATC ................... 144
LISTE DES TABLEAUX
Tableau I : Classification.......................................................................................................... 10
Tableau II : Les médicaments à risque dans la NET ................................................................ 14
Tableau III : Quelques associations HLA-Médicaments trouvées dans la NET ...................... 16
Tableau IV : répartition en nombre des germes retrouvés dans les hémocultures ................... 48
Tableau V : Formules de remplissage des premières 24 heures. ............................................. 59
Tableau VI : Tableau récapitulatif des différents traitements proposés contre la NET. .......... 75
Tableau VII : Les grades de sévérité selon le SCORTEN ...................................................... 78
Tableau VIII : Les séquelles de la Nécrolyse épidermique toxique ......................................... 79
Tableau IX : Table de décision des critères chronologiques. ................................................. 114
Tableau X : Table de décision des critères sémiologiques..................................................... 115
Tableau XI : Score d’imputabilité intrinsèque ....................................................................... 116
Tableau XII : Les critères d’imputabilité selon la méthode OMS-UMC ............................... 118
Tableau XIII : Combinaison des critères de la méthode OMS-UMC. ................................... 120
Tableau XIV : Questionnaire de la méthode d’imputabilité de Naranjo ................................ 121
Tableau XV : Tableau des critères d’imputabilité selon l’ALDEN ....................................... 123
Tableau XVI : Les délais de notification des effets indésirables selon leurs gravité et en
fonction du notificateur ..................................................................................... 134
Tableau XVII : Evolution de la notification des cas de syndrome Lyell entre 1998 et 2016 140
Tableau XVIII: Tableau des scores intermédiaires de chaque médicament (Voir annexes)
LISTE DES ANNEXES
ANNEXE 1 : La fiche jaune de notification d’un effet indésirable
ANNEXE 2 : Résultats de l’évaluation de l’imputabilité du paracétamol, du celecoxib et de
la thiocolchicoside
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
INTRODUCTION
1
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
« Primum, non nocere », avant tout, ne pas nuire. C’est dans cet état d’esprit, que
sont menées les recherches et transformations dans le cadre de la mise au point, la conception d’un médicament et son utilisation chez l’homme. Malgré les efforts consentis,
le médicament à côté de son effet thérapeutique et curatif pour ne citer que ceux-là comporte des risques.
L’iatrogénie médicamenteuse constitue un problème à prendre au sérieux dans un
souci de santé publique. En France elle touche environ 10 % des patients hospitalisés.
La nécrolyse épidermique toxique (NET), toxidermie rare (1 à 3millions de cas par
an) a été décrite pour la première fois en 1956 par le dermatologue écossais Alan Lyell,
à propos de quatre patients présentant un décollement épidermique semblable à celui
observé chez le brûlé.[1]
L’évolution est fatale dans environ 45% des cas. Lorsqu’elle est favorable la guérison
se fait dans une quinzaine de jours mais laissant des séquelles le plus souvent graves
touchant surtout les muqueuses, ainsi qu’un syndrome post traumatique.
En 2013 la FDA (Food and Drug Administration) informait le public sur l’association
du paracétamol à un risque d’affections cutanées graves mais rares comme le syndrome
de Stevens Johnson, la nécrolyse épidermique toxique(NET) et l’exanthème aigue généralisé .[2]
Dans le diagnostic et la prise en charge il est important de déterminer le médicament
responsable, et donc de l’arrêter. Pour ce faire il a été récemment développé un algorithme spécifique des nécroses épidermique, l’ALDEN.[3]
L’objectif de notre travail est de faire l’état actuel de la nécrolyse épidermique
toxique, sa gestion en pharmacovigilance et de déterminer l’imputabilité dans un cas de
NET chez une patiente de 76 ans suite à l’administration du celecoxib, du paracétamol
et de la thiocolchicoside.
2
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
OBSERVATION
3
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Une femme de 76 ans était hospitalisée en urgence dans le service des brûlés de l’hôpital d’instruction militaire Mohamed V de rabat pour nécrolyse épidermique
toxique(NET)
Parmi ses antécédents, une hypertension artérielle (HTA) traitée par indapamide et
une gastrite pour laquelle elle recevait de l’Oméprazole à raison de 20mg/j. Son traitement habituel comprenait également de l’acide acétyl salicylique 100 mg/j, de l’ergocalciférol et du calcium.
Présentant entre temps des arthralgies d’horaire inflammatoire intéressant les deux
membres inférieurs et les deux membres supérieurs, un traitement par paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside lui était prescrit.
En dehors du paracétamol qu’elle avait déjà reçu auparavant, il s’agissait des premières prises pour les deux autres molécules.
Trois jours après le début du traitement, la patiente présentait une éruption avec décollement intéressant le tronc ; les deux membres supérieurs et les deux membres inférieurs. Le traitement associant paracétamol celecoxib et thiocolchicoside était alors arrêté et la patiente hospitalisée au service des brûlés.
A son entrée au service des brûlés J1, les décollements cutanés intéressaient 60 % de
la surface corporelle. Un signe de NIKOLSKY était présent. Il s’y associait une atteinte
de la muqueuse nasale, oropharyngée ainsi qu’une ulcération palpébrale.
La patiente était par ailleurs fébrile à 39°C. La pression artérielle était chiffrée à 90/40
mm Hg et la fréquence cardiaque à 130 battements /min. On notait également une polypnée superficielle ainsi qu’une oligurie avec des urines claires. Il n’y avait pas de
signes cliniques de saignement digestif ou gynécologique.
Le bilan biologique réalisé en urgence relevait une hyperleucocytose (Globules
blancs à 14000 / mm3), une anémie (hémoglobine à 5,9 g/dL et un hématocrite à 20,1
4
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
%). Il n’y avait pas d’hyperéosinophilie. Le taux de plaquettes était normal. Le bilan
d’hémostase était normal.
Il existait un syndrome inflammatoire (CRP à 83 mg/L), une insuffisance rénale fonctionnelle [Urée sanguine à 31,15 (mmol/L (N : 1,6-8,25 mmol/L)], une créatininémie à
162 µmol/L (N : 62-106 µmol/L). L’albuminémie était à 18,7 g/L.
Des hémocultures ainsi que des prélèvements bactériologiques cutanés étaient stériles
initialement.
Il n’a pas été réalisé de biopsie cutanée.
Un monitorage hémodynamique était installé. Une voie veineuse centrale jugulaire
interne droite retrouvait une pression dans l’oreillette droite (POD) égale à 3 mm Hg.
La prise en charge initiale comportait une oxygénothérapie à 5L/min ainsi qu’une
rééquilibration hydro électrolytique à base de cristalloïdes avec pour objectif une pression artérielle moyenne à 100 mm Hg, une POD à 10 mm Hg et une diurèse à 1 mL/h.
Une transfusion sanguine de 4 concentrés érythrocytaires permettait de retrouver une
hémoglobine à 12 g/dL.
Une alimentation parentérale hyper protidique était débutée. La prévention de la maladie thromboembolique comportait l’administration en sous-cutanée de nadroparine
calcique 0,3mL /24h. La prévention de l’ulcère de stress était réalisée par Oméprazole
40mg/24h. Localement, les lésions oculaires étaient traitées par un protocole du service
comprenant l’acide fusidique et de la Biafine* pour les lésions cutanées.
La fonction rénale se corrigeait avec le remplissage. L’alimentation parentérale hyper
protidique était maintenue durant une semaine jusqu’à guérison des lésions oropharyngée.
L’évolution était marquée à J3 par la survenue d’un sepsis à point de départ cutané.
Les prélèvements bactériologiques cutanés retrouvaient alors un staphylocoque Aureus
5
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
méti-S. Une antibiothérapie intraveineuse adaptée à l’antibiogramme était instaurée associant ciprofloxacine 200mg/6h et amikacine 500mg/12h.
L’évolution était favorable et la patiente quittait le service à J20
6
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
DISCUSSION
7
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Chapitre 1 :
La Nécrolyse épidermique toxique:
Etat de la question.
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La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
I.
Définition, historique et classification
A. Définition
La nécrolyse épidermique toxique est une dermatose bulleuse grave caractérisée par
la survenue de macules roses ou brunes précédant de peu l’apparition de bulles claires,
tendues ou flasques confluant rapidement pour aboutir à un décollement massif de l’épiderme sur au moins 30 % de la surface cutanée, réalisant un tableau de grand brulé.
Cette éruption est associée à une atteinte très intense des muqueuses oculaire, bucco
pharyngée et œsophagienne, et à une altération très marquée de l’état général comportant une prostration et une hyperthermie à 39°C ou plus.[4]
B. Historique et classification
Amalgame avec les syndromes de Lyell, de Stevens Johnson et l’érythème polymorphe ou multiforme (EM)
A l’origine, les syndromes de Lyell et de Stevens Johnson étaient considérés comme
des dermatoses du même spectre que l’érythème polymorphe.
L’EM a été décrit plus tôt en 1862 par Von Hebra comme étant une éruption récidivante causée par une infection par le virus Herpès Simplex et caractérisée par l'apparition de plaques d’urticaire en forme de cocarde.[5]
Puis en 1922 deux médecins Américains Stevens et Johnson reportaient
deux cas de fièvre éruptive associée à une ophtalmie et des stomatites chez deux
enfants.[5]
L'utilisation des termes "EM mineur (érythème polymorphe mineur)" et
"EM majeure (érythème polymorphe majeur, EMM)" a été proposé au début des
années 1950 par Thomas, pour distinguer le syndrome cutané peu sévère et classique, tel que décrit par Hebra (érythème polymorphe mineur), du syndrome généralement plus sévère, avec des dommages marqués des muqueuses, comme l’a
9
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décrit Stevens et Johnson, Fiessinger et Rendu, ou Fuchs (l'érythème polymorphe
majeur ou majus).[6]
La nécrolyse épidermique toxique a également été introduite dans les syndromes
regroupés sous le terme d’érythème polymorphe majeur, car étant considéré suite aux
observations chez des patients comme une forme évoluée du syndrome de Stevens Johnson.
Dans cette confusion le dermatologue mexicain Ruiz Maldonado a proposé ADEN de type 1 pour le syndrome de Stevens-Johnson, type 2 pour les cas
transitoires, et type 3 pour la nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de
Lyell.[7]
Dans un effort de clarification, un groupe de chercheurs a proposé une
classification basée sur la forme, l’étendue, et la distribution topographique cutanée des lésions et ou bulles.[8]
Tableau I : Classification.[8]
CLASSIFICA-
TYPE DE LESION
TION
DISTRIBUTION
SURFACE
CORPORELLE
TEINTE
Erythème poly-
Cocardes typiques
morphe
10
Proximale
1%
AT-
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Syndrome
de
Macules érythéma-
Etendue
<10%
teuses ± cocardes aty-
Stevens-Johnson
piques planes non palpables
Forme intermé-
Macules érythéma-
Etendue
10-30%
teuses ± cocardes aty-
diaire
piques planes non palpables
Syndromes
de
Macules érythéma-
Etendue
>30%
Etendue
>30%
Lyell avec des ma- teuses ± cocardes atypiques planes non pal-
cules
pables
Syndrome
de
Lyell sans macules
Erythème
diffus
sans macules ni cocardes
Dans cette classification il était donc déjà clair que les syndromes de Lyell et de Stevens Johnson formaient une entité à part de l’érythème polymorphe.
Une étude réalisée par le groupe d’étude des effets indésirables cutanés sévères
(SCAR) sur des cas témoins, a confirmé cette tendance. Elle a par ailleurs conclue que
les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson étaient des composantes d’une même maladie, ne différant l’un de l’autre que par l’étendue du décollement épidermique. La figure 1 montre cette différence en fonction du pourcentage du décollement cutané.
11
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Figure 1 : Schéma de classification : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson et la
forme intermédiaire [9]
II. Épidémiologie et physiopathologie
A. Epidémiologie
1.
Incidence
La nécrolyse épidermique toxique fait partie des toxidermies rares et graves. Son taux
de mortalité est environ de 48 %.[10]
Dans le monde entier, son incidence annuelle moyenne serait entre 0,4-1,3 cas par
million d'habitants. [11]
12
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Elle est estimée à 1 cas par millions par ans en France, 1,9 cas par million par ans en
Allemagne et entre 0.22-1.23 cas pour 100.000 habitants par an aux états unis.[12]
L’incidence peut varier en fonction de l’âge, des régions, du profil des maladies et
donc des traitements.
En Afrique par exemple l’utilisation des médicaments à haut risque tels que les sulfamides antibactériens dans le traitement du paludisme, du choléra, des traitements opportunistes chez les patients atteints de VIH, ou la Nevirapine pour cette même affection
peut avoir un impact sur l’incidence de la NET.
Une étude de cohorte en Europe a révélé une incidence de 1 cas pour mille par an
dans la population séropositive. [13]
Pour ce qui est de la répartition selon l’âge et le sexe, les femmes sont en général plus
atteintes.
La NET peut survenir à tout âge, mais l'âge moyen des patients atteints étant entre
46 et 63 ans. L’incidence chez les personnes âgées est 2.7 fois plus élevé que chez la
population jeune. [14]
2.
Etiologies
La nécrolyse épidermique toxique peut être induite par des médicaments ou par une
infection mais un certain nombre de cas reste idiopathique.
Dans une grande étude cas témoins réalisée par un groupe international d’étude sur
les dermatoses sévères, sur 979 cas, la causalité médicamenteuse était bien établie dans
68 % des cas. Elle était possible dans 19% des cas et exclue dans le reste qui est attribué
aux cas idiopathiques. Les infections étaient retrouvées dans 1% des cas idiopathiques.
Principalement les infections à Mycoplasma pneumoniae, et à Klebsiella pneumoniae.
[3]
13
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L’étude EuroSCAR, publiée en 2008, a permis de stratifier le risque pour différents
médicaments.
Un risque élevé existe pour les antibiotiques sulfamidés (en particulier pour le cotrimoxazole), l’allopurinol, la carbamazépine, la phenytoïne, la lamotrigine, le phénobarbital et les AINS de type oxicam (par exemple, le Piroxicam).
Tandis qu’un risque modéré a été observé pour les céphalosporines, les aminopénicillines, les macrolides, les quinolones, les tétracyclines et les AINS de type dérivé arylacétique (par exemple, Diclofenac).
La névirapine, la sertraline, le pantoprazole et le paracétamol ont également été identifiés comme déclencheurs de NET. Pour les corticoïdes, souvent administrés avec
d’autres médicaments à risque, une association claire n’a pas été démontrée.
La même étude n’a révélé aucun risque pour , les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les anticalciques, les sulfamidés non antibiotiques (diurétiques et antidiabétiques
oraux), les insulines et les AINS de type acide propionique (par exemple, ibuprofène)
.[15]
Tableau II : Les médicaments à risque dans la NET
Niveau du risque
Médicaments
14
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-sulfamides anti infectieux : Sulfamethoxazole-
Haut risque
Triméthoprime ; Sulfadiazine ; Sulfadoxine
-Allopurinol (Un antigoutteux)
-Les anticonvulsivants : Carbamazépine ;
Phenytoïne ; Phénobarbital ; Lamotrigine ;
-Nevirapine (un INNTI)
-AINS dérivés de l’oxicam : Piroxicam, Meloxicam.
-Sulfasalazine
Antibiotiques : Céphalosporines ; Quinolones,
Risque moindre
Tétracyclines ; Macrolides ;
Diclofenac ; Coxibs
Paracétamol, corticoïdes, Autres AINS, léfluno-
Cas rapportés
mide
Aucune
évidence
Aspirine, Diurétiques Thiazidiques, IEC, Furosé-
de
mide
risque
3.
Prédisposition génétique [16]
Une prédisposition génétique semble être associée à la NET et serait liée aux antigènes du groupe HLA de Classe I.
Hung et al ont reporté une forte association entre les syndromes de Stevens Johnson
et Lyell induits par l’allopurinol et la carbamazépine à l’HLA-B*5801 et l’HLA-
15
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B*1502 dans la population Hans du Taiwan et d’autres pays asiatiques. Cette découverte a d’ailleurs permis de diminuer l’incidence des cas chez ces populations.
Aux Etats unis le test de phénotypage HLA est obligatoire chez les patients d’origine
Asiatiques ou ayant un ancêtre asiatique avant toute indication de la carbamazépine.
La liste de ces associations médicaments-HLA est résumée dans le tableau suivant
Tableau III : Quelques associations HLA-Médicaments trouvées dans la NET [16]
MEDICAMENTS
Allopurinol
ALLELE
POPULATION ETHNIQUE
HLA
B*5801
Han chinois ; Thaï ; Japonais ; Européens
Carbamazépine
Lamotrigine
B*1502,
Han chinois ; Thaï ; Indiens
B*1511
Japonais
B*5901
Japonais
A*3101
Hans chinois ; Japonais ; Européens
B*1502, B*38
Hans chinois
B*5801,
A*6801
Cw*0718
DQB1*0609
DRB1*1301
16
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Méthazolamide
B*5901,
Coréens ; Japonais
Cw*0102
Oxicam
B*73,
A*2,
Européens
B*12
Oxcarbazepine
B*1502
Hans chinois
Phenytoïne
B*1502
Hans chinois, Thaï
Sul-
B*38
Européens
famethoxazole
17
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B. Physiopathologie
1.
a. La peau
Rappels
Figure 2 : Aspect en microscopie d’une peau normale (hématéine éosine safran, ×
200) [17]
Sur l’image ci-dessus on distingue :
● L’épiderme : épithélium malpighien kératinisant (pavimenteux, stratifié) et
● Le derme (tissu conjonctif situé sous l’épiderme duquel il est séparé par la membrane basale).
Dans l’épiderme, on observe aussi des cellules pigmentées (Les mélanocytes) et
quelques cellules de Langerhans.
18
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Les différentes couches de l’épiderme sont de la profondeur à la superficie : la
couche basale (cellules au contact de la membrane basale), le corps muqueux, la couche
granuleuse, et enfin la couche cornée (kératine).
b. Le système immunitaire cutané [18]
Le système immunitaire cutané a pour mission de nous protéger vis-à-vis des infections et des cancers. Au cours des centaines de millions d’années d’évolution, deux
lignes de défense se sont développées dans le but unique de lutter contre les infections.
Ce sont :

Le compartiment inné, le plus ancien, repose sur un arsenal de cel-
lules et molécules capables d’opposer une réponse rapide, en quelques secondes ou minutes, aux agressions, mais reste incapable de développer une
mémoire de ces rencontres et donc une protection efficace vis-à-vis des réinfections.

Le système immunitaire adaptatif dispose à l’inverse d’un vaste
réseau de sentinelles (les dendrocytes) et de patrouilleurs (les lymphocytes) :
sa riposte est plus lente mais sa mémoire pratiquement infaillible. Lorsque
sont pris pour cibles les antigènes du soi ou les antigènes de l’environnement
(rupture de tolérance), l’immunité devient source de maladies inflammatoires,
auto-immunes ou allergiques.
Toutes les cellules cutanées ont un rôle dans l’immunité, mais les plus importantes
sont les kératinocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes.
 Les kératinocytes
L’union des kératinocytes par des structures d’attache, les desmosomes, n’est pas leur
seule force. Capables de produire des peptides antimicrobiens, les défensines, ils sont
surtout en mesure d’initier la réponse inflammatoire en cas de traumatisme physique
19
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(choc, blessure, ultraviolets) ou chimique (toxique) en produisant des facteurs solubles,
les cytokines et chimiokines.
 Les cellules dendritiques ou dendrocytes (DC)
Issues de la moelle osseuse, elles forment grâce à leurs prolongements cytoplasmiques, les dendrites, un vaste réseau de sentinelles immunologiques aux mailles très
serrées dans l’épiderme (DC épidermiques appelées aussi cellules de Langerhans) et
le derme (DC dermiques).
Bien que peu nombreuses (2 % des cellules épidermiques) elles jouent un rôle de
premier plan à l’interface entre l’immunité innée et acquise.
Les DC sont douées d’activité de phagocytose.
En présence d’un signal de danger elles capables d’activer, après avoir migré vers les
ganglions, les lymphocytes.
 Les lymphocytes voir paragraphe suivant)
D’autres cellules jouent un rôle plus secondaire mais néanmoins important :
 Les lymphocytes NK (Natural killer)
Présents en faible quantité, ils éliminent toutes les cellules du soi ayant un défaut
d’expression des molécules caractérisant l’individu (molécules du complexe majeur
d’histocompatibilité - CMH) pouvant traduire un processus cancéreux ou une infection
virale.
 Les granulocytes (polynucléaires),
Ce sont des acteurs importants de l’inflammation aiguë, notamment anti-infectieuse,
synergique des autres composants de la réponse immunitaire innée. Ils produisent aussi
des dérivés du métabolisme oxydatif (radicaux libres, leucotriènes, Paf-acéther…) susceptibles de provoquer d’importantes lésions tissulaires.
20
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 Les monocytes/macrophages
Ils sont capables de phagocytose notamment des débris cellulaires, mais ont en plus
des fonctions de présentation antigénique aux lymphocytes T(LT). À la différence des
DC, ils sont incapables d’induire une réponse immunitaire primaire, c'est-à-dire de présenter des antigènes à des LT naïfs et de les activer.
 Les mastocytes
Surtout connus pour leur rôle dans le déclenchement des urticaires, ce sont des
cellules présentes surtout autour des vaisseaux du derme. Elles sont capables de signaler des dangers à l’individu par l’intermédiaire d’un prurit généré par la libération
d’histamine. Plus récemment a été mis en évidence également leur capacité à migrer
vers les ganglions et à présenter des antigènes aux LT.
 les cellules endothéliales
Ce sont des « passeurs » de leucocytes (lymphocytes, polynucléaires ou macrophages) du sang vers le derme superficiel au niveau des veinules post-capillaires.
c. Le rôle des différentes lymphocytes CD4+ et CD8+ dans la réponse effectrice. [18]
Les LT naïfs activés dans les ganglions par les DC présentatrices d’antigène deviennent soit des LT mémoires soit des LT effecteurs.
Les LT effecteurs sont de deux types, LT CD4+ et LT CD8+.
Ils sont doués de propriétés proinflammatoires et sont sous le contrôle de LT régulateurs qui limitent leurs effets et ont une activité anti-inflammatoire. Ce sont des LT cytotoxiques (CD8+), ou des LT effecteurs proinflammatoires par la production de cytokines et chimiokines (LT CD4+ et CD8+) ou des LT effecteurs auxiliaires (LT CD4+
principalement) capables d’aider les lymphocytes B à se différencier en plasmocytes
producteurs d’anticorps.
21
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
Les LT CD4+
Ils reconnaissent l’antigène présenté par les molécules du CMH de classe II des DC.
L’activation des LT CD4+ par les DC aboutit à l’induction de 3 sous-populations distinctes (Th1, Th2, Th17) dans des proportions qui dépendent de la nature de l’antigène,
de la fonctionnalité des DC et des facteurs propres à l’individu.
Les Th1 produisent de l’interféron γ et de l’IL-2 et participent surtout au contrôle des
infections des germes intracellulaires ainsi qu’à la production d’anticorps IgG. Les LTh1
spécifiques d’haptènes sont en cause dans l’inflammation des eczémas.
Les Th2, qui produisent surtout IL-4, IL-5 et IL-13, participent à l’éradication des
parasites et pathogènes extracellulaires mais aussi à la production d’anticorps IgM, IgA
et IgE.
Plus récemment ont été individualisés des LT Th17, produisant IL-17 et IL-22, impliqués dans la formation des lésions de psoriasis.

Les LTCD8+
Ils reconnaissent un antigène protéique présenté par les molécules de CMH de classe
I des cellules présentatrices d’antigène que ce soient des CPA « professionnelles » (DC,
LB et macrophages) ou des cellules des tissus exprimant l’antigène. Ils sont principalement cytotoxiques et ont un rôle majeur dans la guérison des infections virales et la
destruction des cellules cancéreuses.
La présentation de l’antigène par les molécules du CMH de classe I entraîne la destruction de la cellule qui exprime cet antigène par des facteurs solubles (perforine/granzyme/granulysine) ou membranaires (Fas/Fas ligand).
Les LT CD8+ peuvent eux aussi produire des cytokines de type 1, 2 et 17. On parle
alors de Tc1, Tc2 et Tc17. Par la production de cytokine ils peuvent donc générer une
inflammation cutanée.
22
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Les LT CD8+ « cytotoxiques » sont aptes entre autres à reconnaître les haptènes.
Deux principales sous-populations de LT régulateurs (T reg) ont été décrites (Tr1
d’une part et CD4+CD25+ dites T reg d’autre part).
Toutes deux se caractérisent par leur faible réponse à une stimulation de leur TCR et
une incapacité à produire de l’IL-2 contrastant avec la production abondante de deux
cytokines puissamment anti-inflammatoires : l’interleukine 10 (IL-10) et le facteur de
croissance des cellules T, (TGF-β).
Les T reg peuvent aussi inhiber par contact des lymphocytes cibles, grâce notamment
à la molécule CTLA-4. En cas de réponse immunitaire spécifique, ces LT régulateurs
prennent rapidement le pas sur les cellules effectrices et inhibent l’inflammation.
Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) joue aussi un rôle central dans le
développement d’une allergie médicamenteuse. Les molécules HLA exprimées par les
cellules présentatrices d’antigène(CPA) présentent les peptides exogènes et endogènes
aux lymphocytes T, elles sont donc en contact direct avec le récepteur de ces lymphocytes T.
La variabilité interindividuelle des gènes HLA (dénommée polymorphisme HLA) est
en partie à l’origine de certaines prédispositions au développement de réactions d’hypersensibilité aux médicaments.
2.
Les Bases physiopathologiques de la NET
Le mécanisme physiopathologique de la NET n’est pas encore totalement élucidé.
Toutefois, la réapparition rapide de la maladie chez des patients remis après réadministration accidentelle du médicament responsable laisse clairement penser à une réaction
immunologique.[19]
23
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Les études histopathologiques des lésions ont montré qu’une apoptose (dans la phase
précoce) et une nécrose (dans les phases tardives) des kératinocytes comme étaient à la
base du décollement et du détachement étendu de l’épiderme dans la maladie. La présence simultanée des deux mécanismes de mort cellulaire a été expliquée par certains
chercheurs par un mécanisme impliquant la mitochondrie. [20,21]
Par ailleurs, les recherches ont montrés que le liquide des bulles contenait des cellules
inflammatoires et principalement des lymphocytes T CD8 activées. Ceci vient confirmer
le soupçon d’un mécanisme immunopathologique qui résulterait en fait d’une expansion
clonale des lymphocytes TCD8 suite à la reconnaissance d’antigène (Probablement le
médicament ou ses métabolites) présenté par les molécules CMH de classe-I. (voir figure 3)[22]
Dans ce sens, plusieurs associations ont été trouvées entre les médicaments et les
molécules du CMH surtout de Classe I dans l’avènement de la NET. Les plus démonstratifs sont les associations des molécules HLA-B*1502
part et les HLA-B*5801 et l’allopurinol d’autre part. [16]
24
et la carbamazépine d’une
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 3 : Mécanisme immunopathologique global de la NET [16]
Ceci veut dire qu’un patient ayant dans son patrimoine génétique les gènes codants
pour les molécules HLA-B*1502 est plus susceptible de faire un syndrome de Lyell ou
de Stevens Johnson suite à l’administration de la Carbamazépine que tout autre. C’est
le cas des individus d’origine Hans chinoise.
Pour déclencher une action cytotoxique lymphocytaire, le médicament doit être immunogène et donc reconnaissable par les récepteurs des lymphocytes T (TCR).
a. Les mécanismes de reconnaissance des médicaments ou de leurs métabolites par les immunocytes
Les médicaments étant de trop petites molécules pour avoir un caractère antigénique,
plusieurs concepts expliquant la possibilité quant à cette reconnaissance ont été proposés.
25
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Pour être immunogènes à l’état natif, une substance doit en principe avoir un poids
moléculaire suffisant (plus de 1000 daltons), ce qui est le cas par exemple des sérums
hétérologues et de certaines enzymes et hormones (insuline, etc.).
La plupart des médicaments ont un poids moléculaire insuffisant, mais peuvent se
comporter comme des haptènes pour induire une réponse immunitaire spécifique, en se
liant de façon covalente à une protéine porteuse (qui peut être une molécule HLA ou
une molécule associée).
Certains composés (les curares, pénicillines, et oxyde d’éthylène par exemple) réagissent ainsi directement (concept d’haptènes)[23] ou indirectement, nécessitant alors
une transformation enzymatique ou non enzymatique(le cas des sulfamides par
exemple) en composés intermédiaires eux-mêmes réactifs (concept des pro-haptènes).
La réactivité chimique d’un composé ou de ses métabolites est donc fondamentale.
Figure 4 : Les mécanismes des concepts de l’haptène et du pro haptène
26
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Enfin de nombreux composés ne sont pas réactifs mais peuvent quand même induire
une réponse immunologique en se fixant directement et de façon non covalente aux molécules HLA (Concept d’interaction pharmacologique). [24]
C’est l’exemple de la carbamazépine qui ne peut pas se lier de façon covalente à des
peptides ou des protéines mais qui est capable de se lier avec une faible affinité aux TCR
et provoquer l’activation des cellules T. [25]
Figure 5 : Reconnaissance par interaction directe entre la carbamazépine l’allèle
HLAB*1502 et le récepteur des Lymphocytes T CD8 [26]
L'association à un risque HLA allèle spécifique semble nécessaire mais non suffisante
pour le développement de la maladie. Les facteurs métaboliques ont aussi été retrouvés
dans la maladie.
b. Les facteurs métaboliques
A part la susceptibilité génétique de type HLA, d’autres facteurs tels que les différences individuelles dans le métabolisme des médicaments ou de leur clairance peuvent
également jouer un rôle dans le développement de la maladie, dans sa guérison ou dans
27
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
son pronostic. La clairance médicamenteuse est un facteur important dans la prévention
des dommages corporels.
Ainsi dans une étude, Shear et Spielberg ont pu identifier des associations pharmacogénétiques et des risques d’altération du métabolisme médicamenteux dans les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson avec les anticonvulsivants et les sulfamides. [26]
Aussi, une étude portant sur les associations génétiques dans le cadre des toxidermies
sévères récemment conduite par Chung et al. a-t-elle révélé que des variantes génétiques du cytochrome P450 2C (CYP2C) étaient fortement associées aux SSJ et à la
NET induits par la phenytoïne. [27]
Ils ont pu identifier 16 polymorphismes importants d'un seul nucléotide (SNP) dans
les gènes CYP2C au site 10q23.33. D'autres études ont montré que les variantes
CYP2C9*3, réducteurs de l'activité enzymatique du CYP2C9, étaient significativement
liés au SSJ et à la NET dont le médicament imputable était la phenytoïne.
Le CYP2C9*3 a été reconnu comme étant lié au métabolisme des médicaments et
pouvant aussi diminuer la clairance de la phenytoïne.[28,29]
Une autre étude dont le but était de montrer que la variabilité génétique d'une enzyme
métabolique pouvait contribuer à l'avènement de la maladie a porté sur des patients chez
qui le médicament imputable était la Nevirapine. Les CYP2B6 G516T et T983C SNP
ont été révélés comme étant des facteurs de risques de la maladie.[30]
Le métabolisme des médicaments ainsi que leur clairance sont donc un autre facteur
clé dans l'examen du risque de développer les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson.
3.
Les voies de la destruction épidermique
La mort cellulaire par apoptose passe par des voies intrinsèques et extrinsèques.
28
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Paquet et al ont[20] proposé une hypothèse selon laquelle les métabolites électrophiles des médicaments pourraient être directement à l’origine de l’apoptose des kératinocytes par un occasionnent de dommages au niveau des mitochondries. Ces dommages
augmenteraient la production des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) capables d’entrainer la production de cytokines proinflammatoires dont la TNFα et de détruire les
composantes cellulaires.
Un marqueur du stress oxydatif, le glutathion-S-transférase pi, est exprimé tant dans
les kératinocytes des zones atteintes que dans ceux des zones saines. Cette hypothèse
expliquerait la présence de dommages cellulaires sur toute l’épaisseur de l’épiderme.[30]
Les facteurs extrinsèques tels que la voie de la Fas et d’autres protéines cytotoxiques
seraient également responsables de l’apoptose kératinocytaire mais dans un contexte
immunologique.
En effet, l’infiltration en lymphocytes cytotoxiques de types LT CD8+ et NK a été
retrouvée au niveau de la peau lésée des patients. Ces lymphocytes expriment le Fas
ligand et possèdent des granules cytotoxiques. L’apoptose serait médié par l’interaction
du Fas et son ligand sur les cellules cibles et par la libération des substances cytotoxiques
(perforine, granzyme, et granulysine) contenues dans les granules des lymphocytes. Par
ailleurs, de nombreux monocytes et macrophages trouvés dans la peau lésée semblent
aussi participer à la mort cellulaire par la production de médiateurs comme le facteur de
‘’nécrose tumoral’’ TNFα, le TRAIL et le TWEAK.[31] (Voir figure 6)
a. Le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de la NET [20,21,31]
Les glutathion-S-transférases (GST) cytosolique constituent une famille d'enzymes
responsables de la détoxification au cours de la phase II du métabolisme des médicaments. Ils catalysent la conjugaison du glutathion réduit (GSH) à une grande variété de
composés électrophiles endogènes et exogènes après l'activation des groupements
29
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
sulfhydriles (SH). L'iso enzyme GST-π est la forme la plus répandue dans les kératinocytes et joue un rôle clé dans la détoxication de ces composés électrophiles. Il est plus
exprimé dans la NET que dans les autres effets indésirables médicamenteux.
Le stress oxydatif est très probablement impliqué dans la destruction épidermique à
travers la production des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) par les xénobiotiques
électrophiles.
Il y a formation de métabolites hautement électrophiles dans les kératinocytes entraînant la rupture de la chaîne de transfert d'électrons dans les mitochondries et la diminution de la production d’ATP. La diminution de production de l’ATP limite la production
du GSH et donc une diminution de la capacité de détoxification.
Les kératinocytes sont normalement résistants à l’action des toxiques médicamenteux
comme ceux de la Sulfamethoxazole. Leur sensibilité est augmentée par la diminution
des taux de GSH. Cette sensibilité est particulièrement marquée chez les patients infectés par le VIH à cause du niveau systémiques et intracellulaires bas de la GSH. Ceci
expliquerait le risque plus élevé de la NET chez les sidéens.
Dans les kératinocytes du malade, les DRO agissent comme de seconds messagers
augmentant la transcription des gènes du TNF et du système Fas.
En effet, la surexpression des facteurs de l’apoptose le TNF-α et de Fas est présente
dès les débuts de la maladie, tant dans les kératinocytes et que dans le liquide des bulles.
La TNF-α agirait comme un médiateur autocrine et paracrine entraînant de ce fait
l’extension de la destruction épidermique telle qu’observée dans la NET. Par ailleurs,
elle stimule l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), entraînant une production accrue de l’oxyde nitrique. Cette expression accrue d'iNOS a été démontrée dans la NET.
30
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
L’oxyde nitrique inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale, augmentant ainsi la
production intracellulaire de l’anion superoxyde. Il réagit par ailleurs réagit avec ce dernier pour former de l'anion peroxynitrite (OONO-) qui est un puissant oxydant selon
l’équation : NO +O2 ONOO -.
Ce dernier induit la peroxydation des lipides, causant ainsi des dommages irréversibles aux mitochondries et par conséquent une libération intra-cytosolique de Calcium.
L’activation des caspases, l’hypercalcémie et la stimulation des cytokines apoptotique telles que la TNF-α et /ou CD95 peuvent mener individuellement ou en synergie à
l'apoptose précoce de kératinocytes, sans intervention quelconque de cellules inflammatoires.
b. La cytotoxicité directe médiée par les Lymphocytes TCD8+
Le liquide des bulles formées au cours de la maladie, contient des lymphocytes, dont
la majorité était des lymphocytes TCD8 +. L’histologie de la peau lésée a montré aussi
la présence des cellules NK.[22,33]
Ces deux types de cellules ont la capacité de détruire directement les cellules cibles
par la voie du système Perforine-granzyme et par celle du Fas et de son ligand.
Chacune de ces voies passe par un contact cellule-cellule.
Lorsque les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent leur cible, il s’en suit une dégranulation. La perforine une fois libérée se polymérise à la surface membranaire de la
cellule cible et crée un pore à travers lequel les granzymes entrent pour déclencher le
processus de l’apoptose.[34]
Dans la NET les lymphocytes recueillis à partir du liquide des bulles ont montré une
forte présence de granules à perforine et granzyme, ils exercent aussi un effet cytotoxique sur des kératinocytes prétraités à l’interféron gamma.
31
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Des recherches antérieures ont aussi montré une expression sur la membrane de ces
lymphocytes cytotoxiques, du ligand du Fas(FasL) et que ceux-ci s’attachaient à leurs
récepteurs(FasR) à la surface des cellules cibles induisant de cette façon une apoptose.
Toute fois l’intervention du système FasR-FasL des lymphocytes cytotoxiques dans
la NET reste controversée à cause de la faible quantité de FasL exprimée par les lymphocytes retrouvés dans les bulles.[16,35]
c. Les facteurs solubles apoptotiques produits par les lymphocytes : cytotoxicité lymphocytaire « indirecte »
Les lymphocytes produisent des protéines cytotoxiques solubles et sont donc capables de causer la mort de leur cible sans avoir un contact cellulaire direct.
 Le Fas Ligand soluble (sFasL).
Le sFasL déclenche l’apoptose en interagissant avec les Fas à la surface des kératinocytes in vitro. Le sFasL sérique a donc été proposé comme substance intervenant dans
la destruction épidermique au cours de la NET.
En effet Murata et al ont montré que le niveau du sFasL sérique était élevé dans les
phases précoces de la maladie. Et cet état de fait a été confirmé sur des échantillons
sériques prélevés 5 jours après l'apparition de la maladie.
Toutefois, des taux sériques élevés ont été aussi trouvé dans d’autres toxidermies.
Il a été aussi trouvé une corrélation entre les niveaux du sFasL sérique et la sévérité
de l’atteinte hépatique. Les concentrations étaient élevées chez les patients avec une
atteinte hépatique et ceci quel que soit la toxidermie.[31,36]
 La Granulysine
En 2009, Chung et al[37] détectaient de fortes concentrations de granulysine dans le
liquide des bulles formées au cours de la NET. Ils ont aussi détecté qu’elle provenait des
Lymphocytes T et des cellules NK.
32
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
La granulysine est un médiateur cytotoxique cellulaire ne nécessitant pas un contact
de cellule à cellule, ceci pourrait expliquer la faible infiltration cellulaire au cours de la
NET. C’est une protéine cationique qui se fixe à la surface cellulaire sans récepteur
spécifique mais aux moyens d’interactions de charges. La conséquence directe est une
rupture de membrane cellulaire, des désordres au niveau de la mitochondrie et une mort
cellulaire. Les niveaux sériques de la granulysine augmentent chez le patient 2 à 4 jours
avant l’apparition des troubles muqueux.[38]
d. Les facteurs apoptotiques solubles produits par les monocytes/macrophages.
Les Monocytes/macrophages peuvent produire des facteurs capables d’induire
l’apoptose et donc pourraient participer à la destruction épidermique. Ces facteurs sont :
 La TNF-α [31]
La TNF-α soluble est présente à un taux élevé dans le liquide des bulles ainsi que
dans le sérum des patients.
Au moyens d’analyses immuno-histochimiques, paquet et al ont pu montrer que les
Monocytes /macrophages, cellules majoritaires dans l’épiderme des patients exprimaient la TNF-α.
Des chercheurs ont aussi trouvé une expression de CD16 par les monocytes/macrophages.
Les monocytes CD16+ forment la plus petite fraction des monocytes du sang périphérique et représentent moins de 10 % des cellules. Comparativement aux monocytes
ordinaires, ces monocytes produisent de forts taux de protéines cytotoxiques comme la
TNF-α après stimulation, mais pas d’interleukine 10.
La TNF-α peut activer son récepteur TNF-R1, qui à son tour active le FADD (Fas
Associated Dead Domain), et en aval, les caspases résultant en une apoptose.
33
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Toutefois, la TNF-R1 active aussi un facteur nucléaire anti apoptose, la NF-kB. Par
conséquent, la TNF-α ne pourrait pas à elle seule induire l’apoptose des kératinocytes,
mais en combinaison avec un facteur supplémentaire qui n’est autre que l’interféron
gamma(IFNᵧ). En effet, ceci a été démontré par l’apparition d’une apoptose significative
lorsque des fragments de peau normale étaient cultivés dans un milieu contenant les
deux éléments.
Malgré ces résultats, cette hypothèse reste tout de même discutée.
 Le TRAIL et le TWEAK [31]
Ce sont des ligands du récepteur de la mort cellulaire. Récemment, Araujo et al rapportaient une présence du TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Li-
gand) et du TWEAK (Tumor necrosis factor-like Weak inducer of apoptosis) à des concentrations élevées dans le liquide des bulles. D’après leurs résultats, ces deux ligands
étaient produits par des cellules CD14+ et CD1+, en plus, le TRAIL était aussi produit
par les lymphocytes T CD8+. Les kératinocytes aussi produisent le TRAIL lorsqu’ils
sont activés par l’interféron gamma.
Le TRAIL est capable d’induire l’apoptose des kératinocytes. Cette action n’est
possible que lorsque ces derniers sont transformés ou aussi lorsque l’activité du facteur
nucléaire kappa-B (NF-kB) est bloquée.
Dans le NET, le TRAIL ou la TNF-α peuvent induire l’apoptose même lorsque la
voie menant à l’activation du NF-kB est déréglée par les métabolites médicamenteux
électrophiles ou par les DRO.
Le TWEAK, est un faible inducteur de l’apoptose des kératinocytes. En plus il a été
démontré que le TWEAK et la TNF-α induisaient en synergie l’apoptose des kératinocytes normaux. Le TWEAK participe donc aussi à la destruction épidermique dans la
NET.
34
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
e. L’amplification de l’activation des lymphocytes T dans la nécrolyse
épidermique toxique
Les résultats de plusieurs recherches suggèrent une amplification de l’activation des
lymphocytes T au cours de la NET. Cette amplification de l’activation des lymphocytes
TCD8 pourrait expliquer le contraste entre la faible infiltration lymphocytaire et la gravité des lésions. Les chercheurs ont évoqué, la déplétion des cellules régulatrices.
 La baisse du nombre des cellules régulatrices
Dans le modèle animal de la NET, Azukizawa et al [39] ont démontré que les cellules
CD4+/CD25+ prévenaient les dommages cutanées. Leur diminution en nombre renforcerait l’activation des Lymphocytes T.
Takahashi et al [40]ont analysé les cellules régulatrices CD4+/CD25+ Fox au niveau
du sang périphérique des patients atteints de la NET. Malgré une forte présence des
lymphocytes T reg au cours de la phase aigüe de la maladie, similaire à celle du sujet
sain, ils ont trouvé une fonction régulatrice profondément affaiblie.
Ces résultats suggèrent une implication probable de l’affaiblissement de la fonction
régulatrice de ces cellules T reg dans le mécanisme de la NET épidermiques.
 Le rôle des Alarmines
Les alarmines sont des molécules endogènes associées aux lésions cellulaires. Elles
sont libérées à partir des cellules lésées ou à partir des cellules immunitaires. Dans leurs
fonctions elles recrutent les cellules inflammatoires et activent le système immunitaire
inné.
Dans la NET, les médicaments déclencheraient une expression d’alarmines. En effet,
ne surexpression d’alarmines, (notamment de la protéine S100A et de l’α-défensine),
a été retrouvée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique des patients atteints de la NET en phase aigüe.[41]
35
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
En outre, de fortes concentrations en protéines d’alarmines de haute mobilité
HMGB1 ont aussi été retrouvées dans les sérums des patients. Ces seraient libérés par
les kératinocytes lésés.[42]
 L’activation des lymphocytes T par les monocytes.[31]
Les monocytes retrouvés dans les infiltrats de la peau lésée au cours de la NET exprimaient des facteurs de costimulation tels que la CD80, CD86 et CD137L.
Or, ces trois facteurs activent les lymphocytes T via leurs récepteurs respectifs CD28
et CD137, la TCR et un peptide du CMH. Les cellules T une fois activées expriment la
CD137, un récepteur de la CD137L. Le signal issu de la liaison CD137L-CD137 provoque spécifiquement leur expansion.
36
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Réponse immunitaire spécifique
Stress endogène causé par les méta-
aux médicaments ou à leurs
bolites toxiques médicamenteux
métabolites
Mort kératinocytaire
Recrutement des lymphocytes cytotoxiques et
des monocytes dans l’épiderme
Dommages cellulaire
directement médiés
par les lymphocytes
Facteurs apoptotiques
solubles produits par
les Lymphocytes T cytotoxiques
Facteurs apoptotiques
solubles produits par
les monocytes /macrophages
Figure 6 : Les voies de la destruction épidermique au cours de la NET. [31]
37
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
III. Aspects cliniques
Les premiers signes surviennent en général 4 à 28 jours après la prise d’un médicament déclencheur. Dans les cas exceptionnels de réadministration, ils apparaissent rapidement en quelques heures.[15, 43,44]
Les signes inauguraux sont souvent peu spécifiques et peuvent les lésions cutanées
de quelques jours (1à 3 jours) dans un tiers des cas. Des douleurs au niveau des muqueuses, sensation de brûlures oculaires, maux de tête, rhinites, toux, mal de gorge et
myalgie sont les symptômes les plus fréquents.
En l’absence de manifestations cutanées, ces symptômes peuvent conduire à un diagnostic initial erroné et donc une prise en charge adéquate retardée.
Dans certains cas, la maladie commence par l’atteinte des muqueuses ou par un exanthème non spécifique. La succession rapide de nouveaux symptômes ou signes a une valeur
d’alerte majeure pour le clinicien.[26]
A. Les signes cutanéomuqueux
1.
L’atteinte cutanée
L’éruption cutanée est douloureuse et débute au visage et à la partie supérieure du
tronc mais s’étend rapidement à l’ensemble du tégument, avec une prédominance sur
le tronc et la partie proximale des membres.
La lésion élémentaire est de type érythémateux à macule rouge sombre avec un contour irrégulier (forme de cocarde atypique). Ces lésions en cocardes atypiques ont un
toit nécrotique ont tendance à confluer. Parfois, il s’agit d’emblée de placards érythémateux diffus.
À la phase d’état, la nécrolyse épidermique réalise typiquement dans les régions atteintes un décollement épidermique en « linge mouillé ». En l’absence de décollement
38
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
spontané, tout traumatisme au niveau des plaques érythémateuses arrache des lambeaux
d’épiderme (signe de Nikolsky) et fait place à un derme rouge suintant. Figure 7
A ce stade, une atteinte d’au moins deux muqueuses est observée dans 90% des cas et
peut guider vers le diagnostic.[12,45]
La totalité du tégument peut être atteinte. L’évaluation de la surface cutanée érodée
(décollée) ou sur laquelle persiste un épiderme nécrosé (décollable) est un élément important du pronostic et de la surveillance de l’évolution.
Elle s’exprime en pourcentage de la surface cutanée totale. Les valeurs calculées par
des observateurs peu expérimentés sont toujours surestimées, parfois de plus du double
de l’évaluation par des experts. Selon le pourcentage de surface corporelle atteint, on
parle de SSJ lorsqu’il est inférieur à 10%, syndrome de chevauchement lorsqu’il est
situé entre 10 et 30% et de NET lorsqu’il est supérieur à 30%. [8, 9,26]
39
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 7 : Signes cutanées de la NET. [46]
40
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 8 : Eruption maculo-papuleuse érythémateuse touchant un membre inférieur,
avec un début de décollement. [47]
2.
Atteinte muqueuse
La nécrolyse épidermique toxique est aussi caractérisée par une atteinte de la muqueuse dans 85 à 95 % des cas.
L’atteinte des muqueuses débute en général par de douloureuses sensations de brûlure
des lèvres, de la conjonctive, et des organes génitaux (brulures mictionnelles). Cette
sensation est suivie d’un œdème, d’un érythème et l’apparition de bulles flasques .Ces
bulles rompent et s’étendent rapidement, devenant très douloureuses et laissant des lésions hémorragiques recouvertes de pseudo-membranes blanc-grisâtres au niveau de cavité oral. Cela entraine une hypersialorrhée et des difficultés d’alimentation.[48]
L’atteinte de la muqueuse génitale se manifeste souvent par des lésions douloureuses
au niveau du gland pénien, de la vulve et du vagin entrainant des brûlures mictionnelles,
une rétention urinaire et des synéchies[49]. Les lésions anales sont peu fréquentes.
41
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
a. Cas particulier de l’atteinte oculaire
Elle évolue en 2 phases. [50]
-
Une phase aiguë, concomitante de l’atteinte cutanée, avec une conjonc-
tivite parfois érosive avec des sécrétions, de fausses membranes, et une ulcération cornéenne. Des symblépharons peuvent apparaître précocement.
Figure 9 : Atteinte de la muqueuse conjonctivale et des paupières au cours
de la NET [47]
-
La phase chronique survient après la guérison cutanée. Elle se caractérise
par une inflammation conjonctivale chronique avec kératite souvent très
symptomatique. La formation de symblépharons et le comblement des culs
de sacs conjonctivaux sont constants. Une kératinisation de la conjonctive et
du bord libre est fréquente, de même qu’un syndrome sec par instabilité
lacrymale qui est aggravé par une meibomite. Les lésions cornéennes à type
de kératite ponctuée et d’ulcération chronique pouvant se surinfecter sont favorisées par l’insuffisance limbique, le syndrome sec et le trichiasis.
42
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Elles aboutissent souvent à des séquelles cornéennes opaques altérant fréquemment
la vision.
B. Atteinte systémique
La NET est un syndrome de détresse cutanée aigue associé à une altération de l’état
générale et à une fièvre forte fièvre et prolongée.
Respiratoire
L’atteinte respiratoire est la plus redoutable des manifestations systémiques. Présente
dans 25 % des cas, elle est caractérisée par une atteinte spécifique de l’épithélium respiratoire. En effet la biopsie des bronches de l’arbre respiratoire montre des érosions
et/ou un œdème pulmonaire lésionnel. Elle débute dans les 4 premiers jours de l’atteinte
cutanée et se traduit par une polypnée, une hypoxémie sévère. La radiographie du thorax
est initialement normale dans la plupart des cas, mais les radiographies successives montrent le développement rapide d’un syndrome interstitiel évocateur d’œdème pulmonaire
de mauvais pronostic.
Une évaluation rapide de la saturation en oxygène du taux d’oxygénation doit être
réalisée. L’atteinte pulmonaire se manifeste par des difficultés à respirer, la toux, une
obstruction bronchique et une détresse respiratoire pouvant nécessiter une ventilation
mécanique. Une hypersécrétion bronchique, une atteinte laryngée, et une dyspnée sont
des signes d’alertes. [51]
Digestive
La nécrose de l’épithélium peut également atteindre le tube digestif provoquant incluant
une diarrhée, une distension abdominale et l’excrétion d’épithélium du côlon qui peuvent mener à une perforation intestinale.
L’endoscopie montre une muqueuse érythémateuse et congestive, des érosions et ulcérations muqueuses ou parfois un aspect de colite pseudomembraneuse avec fausses membranes. Cette atteinte digestive spécifique, de mauvais pronostic, est heureusement rare.[52]
43
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Rénale
Une atteinte rénale est souvent observée au cours de la phase aigüe, et se manifeste
par une insuffisance rénale, une nécrose aigue du tube contourné proximal, une hématurie et une micro-albuminémie. Une anémie et une élévation modérée des transaminases sont fréquentes mais n’ont presque aucun impact sur le pronostic.[53]
Les troubles hématologiques
Les troubles hématologiques sont caractérisés par une anémie (qui est habituellement normochrome normocytaire); une lymphopénie (observée chez 90% des patients
est due à un épuisement passager des lymphocytes T-CD4+) ; une neutropénie (observée dans 30% de cas, et généralement associé à l'apparition d’un sepsis, qui est un signe
de mauvais pronostic) et une thrombopénie (moins fréquente qui se produit chez 15%
de patients).[21,54]
C. Les complications
En l’absence de complications, la régénération de l’épiderme est rapide, et se fait en 15
à 21 jours, la guérison des lésions muqueuses l’est par contre moins.
La complication la plus sérieuse, et souvent cause de décès, est l’infection. Retrouvée dans plus de 50% des cas fatals.
Les complications oculaires sont très fréquentes, et s'étendent d’une l'hyperémie conjonctivale douce à une conjonctivite purulente ou même parfois la fusion des paupières
et des globes oculaires (ankyloblépharon), menant à la cécité. Ces complications sont
induites par l'érosion et la desquamation de la conjonctive et par une fibrose. Quelques
cas de lésions cornéennes et du système lacrymal (atrophie de conduit lacrymal) ont été
décrits.[55]
44
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
Les complications liées à l’infection :
a. Les infections nosocomiales
Une infection nosocomiale est une infection qui n’est pas présente ou en incubation
lors de l’admission. Par convention, on admet qu’une infection survenant plus de 48
heures après l’admission, ou directement liée à un acte de soin (quelle que soit sa date
de survenue), est nosocomiale. [56]
b. Les facteurs favorisants chez le patient atteint de la NET :

La perte de la barrière cutanée.
L’épiderme nécrosé et les exsudats favorisent la prolifération de nombreux microorganismes (nosocomiaux notamment) susceptibles d’entraîner une infection systémique, et ce d’autant plus qu’il existe une destruction de la barrière mécanique et des
altérations des mécanismes de défense normaux de l’hôte.

Les techniques de réanimation
• la ventilation artificielle par l’intermédiaire d’un tube endotrachéal court-circuite
les défenses de la sphère ORL ; cette technique nécessite souvent un coma thérapeutique
ou au moins une sédation qui s’apparente parfois à une anesthésie générale prolongée et
diminue, voire abolit les réflexes et la toux ;
• le sondage urinaire qui court-circuite le sphincter vésical et l’urètre ;
• les cathéters intravasculaires de toutes sortes qui permettent de surveiller et de nourrir le patient par voie veineuse et de lui administrer des médicaments.[56]
c. Les voies de contaminations :
Schématiquement, deux voies de contamination sont possibles :

la voie endogène
45
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Elle est à l’origine de la majorité des infections hospitalières. Cela veut dire que
les sites normalement stériles sont contaminés puis colonisés par la flore dont est porteur le patient lui-même, à la faveur d’une rupture des barrières de défense telle qu’indiquée plus haut. Ainsi, il est quasiment impossible d’éviter la colonisation des voies
aériennes supérieures chez un patient à qui l’on a mis en place un tube endotrachéal
pour assurer une ventilation mécanique.
 la voie exogène
Elle est associée à la colonisation, éventuellement suivie d’infection, du patient par
des bactéries extérieures, provenant d’autres malades ou de l’environnement (par
exemple : légionellose), transmises de manière indirecte (aérosols, manuportage, matériels).
La contamination par voie exogène peut être en grande partie limitée par une bonne
observance de l’hygiène des mains, un entretien de l’environnement et des matériels
adéquats, et un personnel en nombre suffisant pour permettre un regroupement efficace
isolant les patients colonisés–infectés des autres malades, et l’affectation d’un personnel
dédié.[56]
d. Les sites d’infections et les germes responsables.
La prise en charge des patients atteints de NET dans un centre de grands brûlés, les
types d’infections nosocomiales seraient similaire.
Dans une étude réalisée par SIAH et al [57] sur les infections nosocomiales chez le brûlé,
le site cutané était majoritaire dans 81,3% des cas, suivi par le site sanguin 11,2% (bactériémie ou sepsis), le site urinaire, 6.5% et le site pulmonaire 0.9%.
Le staphylocoque était le germe le plus fréquemment rencontré dans 33.3% dont 17
cas de staphylocoques dorés (59%), et 12 cas (41%) de staphylocoques coagulase négatif (en majorité Staphylococcus epidermidis).
46
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Il est suivi du Pseudomonas aeruginosa (19,6%).Escherichia coli était retrouvé
dans dix cas d'infections nosocomiales (9,3 %). Les autres bacilles à Gram négatif
représentaient (24,3%).
Une étude de cohorte rétrospective sur une période de 11 ans, et portant sur 179 patients atteints de NET et de SSJ a été réalisée en France à l’hôpital Henri Mondor.[58]
Le but était de décrire l’épidémiologie, des bactériémies chez les patients atteints de
NET et du SSJ, leurs facteurs de risques les valeurs prédictives des cultures cutanées.
Dans cette étude 26,8% des patients ont fait une bactériémie. Sur70 bactéries pathogènes isolées dans les hémocultures, le S. aureus était majoritaire 32,8% suivi de Pseudomonas aeruginosa 21,4 % et des entérobactéries 24,3%.(Tableau IV).
47
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Tableau IV : répartition en nombre des germes retrouvés dans les hémocultures [58]
Staphylococcus aureus
23

S aureus Meti-Sensibles
12

S aureus Meti-résistants
11
Autres pathogènes gram-positif
11

Streptococcus spp
4

Enterococcus faecalis
4

Enterococcus faecium
1

Staphylocoques à coagulase négatif
2
Entérobactéries
17

Proteus mirabilis
2

Enterobacter cloacae
2

Enterobacter aerogenes
4

Serratia marcescens
4

Hafnia alvei
1

Morganella morganii
1

Klebsiella pneumoniae
2

Escherichia coli
1
Pseudomonas et autres pathogènes gram-négatif
18

Pseudomonas aeruginosa
15

Acinetobacter baumannii
2

Pseudomonas spp
1
70
TOTAL
48
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
e. Les facteurs de risques d’une bactériémie chez le patient atteint de la
NET :
Au cours de la même étude les variables présentes à l’admission et prédictives de la
bactériémie étaient :
 un âge supérieur à 40 ans,
 un taux de leucocytes supérieur à 10 000 éléments / mm3 et
 un décollement cutané supérieur à 30%. [58]
L’identification du P. aeruginosa et du S. aureus résistant à la Méticilline sur les
cultures de peau était prédictive d’une bactériémie due aux mêmes microorganismes.
Cet état de fait n’a par contre pas été observé avec les entérobactéries.
En effet, un fort taux d’entérobactéries (n=17/70 soit 24,3%) était retrouvé dans les
hémocultures et suggère que ans cas de bactériémies ainsi que tous les autres dues aux
autres bactéries gram-positifs ont pour point de départ la flore digestive ou des voies
respiratoires chez les patients sous ventilation mécanique.
Une valeur prédictive négative faible était associée aux entérobactéries, ce qui veut
dire que lorsqu’elles sont isolées des hémocultures ces bactéries ne sont pas souvent
retrouvées dans les cultures de la peau. Ça renforce donc l’hypothèse selon laquelle la
translocation bactérienne au niveau digestif chez le patient atteint de la NET était la
principale source de bactériémies à entérobactéries.
En contraste, bien que les Pseudomonas soit aussi commensal au tube digestif, l’excellente valeur prédictive négative associée à la prédiction de bactériémie par les cultures de la peau pour cette bactérie suggère que le point de départ de cette bactériémie
est cutanés comme chez le brûlé.
Enfin dans une autre étude, Halebian et al ont rapporté que parmi 11 des 18 dix
patients décédés, il a été retrouvé dans les hémocultures des pathogènes grams négatifs
49
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
dans 8 cas et des espèces de Candida dans 2. Ils ont effectué des examens post-mortem
chez 6 des patients décédés et ont trouvé des ulcérations gastro-intestinales chez 4
d'entre eux, avec principalement une complète dénudation de l’épithélium de l’œsophage et des ulcérations muqueuses focales dans l’iléon terminal et le côlon.
Ces résultats renforcent l’hypothèse de la translocation bactérienne digestive chez les
patients atteints de la NET.[58]
f. Conséquences : le choc septique.
Le choc septique est un sepsis grave associé à une hypotension résistante à une
expansion volémique apparemment bien conduite. Les patients, qui reçoivent des agents
inotropes positifs ou vasoconstricteurs, peuvent ne plus être hypotendus alors que les
signes d’hypoperfusion ou de dysfonction d’organe persistent. Ces patients doivent
toujours être considérés comme ayant un choc septique. L’évolution défavorable
d’un processus infectieux et/ou inflammatoire se traduit de plus en plus souvent
par une dysfonction progressive des différents organes, réalisant un syndrome
de défaillance multiviscérale.
Chez les patients atteints de la NET, l’hypovolémie provoquée par le choc septique aggrave l’hypovolémie causée par la maladie. La conséquence pourrait être un collapsus cardio-vasculaire, d’où l’intérêt de mesurer la Pression Veineuse Centrale et de surveiller la
diurèse.[59]
IV. Diagnostic et prise en charge
Le diagnostic n’est pas aisé et est souvent retardé à cause de non spécificité des premiers symptômes et de la rareté de la maladie.
A. Diagnostic
Il est clinique, et peut être confirmé par l’examen anatomopathologique d’une biopsie
cutanée. Il n’y a pas d’anomalie biologique spécifique
50
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
Clinique
Devant une éruption cutanée vue précocement, qui pourrait sembler banale, les signes
d'alarme sont : intensité des douleurs, importance de la fièvre, atteinte muqueuse sur plusieurs sites, vésicules cutanées, couleur originale des lésions (violacées, presque purpuriques).
Il n’y a pas de critères diagnostiques validés. Les plus couramment utilisés sont :
• éruption diffuse de macules centrées par des bulles ;
• érosions muqueuses touchant au moins deux sites ;
• décollements cutanés superficiels en lambeaux, positivité du signe de Nikolsky ;
• épiderme « nécrosé » sur toute son épaisseur en histologie, immunofluorescence directe négative.
L’absence d’un de ces critères diminue fortement (sans l’exclure totalement) la probabilité du diagnostic.[60]
2.
Examen anatomopathologique
Une biopsie cutanée avec examen histopathologique et réalisation d'une immunofluorescence directe sont indispensables pour confirmer le diagnostic et surtout pour écarter
avec certitude d'autres maladies bulleuses dont la présentation clinique peut être voisine.
L'association à une histologie cutanée suggestive, (nécrose de l’épiderme sur toute sa
hauteur) est nécessaire pour un diagnostic certain.
51
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 10 : Histologie montrant une séparation entre de derme et l’épiderme au niveau de la jonction dermo-épidermique (A) et un léger infiltrat lymphocytaire(B), caractéristiques de la NET. [61]
3.
Diagnostics différentiels
Différentes dermatoses entrent dans le diagnostic différentiel de la NET.
Toutes les maladies auto-immunes bulleuses, comme le pemphigus, le pemphigoïde et
la dermatose bulleuse à IgA linéaire, sont toutes induites par les médicaments, hormis le
pemphigus paranéoplasique. Elles montrent une immunofluorescence directe positive.
52
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Le syndrome staphylococcique de l’enfant ébouillanté(SSEE) est aussi un diagnostic
différentiel de la NET chez l’enfant de moins de 5ans et chez l’adulte immunodéprimé.
Par ailleurs la NET peut avoir des aspects de la maladie du greffon contre l’hôte.
Dans la NET, le SSEE ainsi que dans la maladie de greffon contre l'hôte aiguë (GvHD),
les immunofluorescences directes sont négatives. [62]
53
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Figure 11 : Diagramme des diagnostics différentiels de la NET. [62]
54
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
B. Prise en charge
La NET est une urgence dermatologique. Par conséquent, un diagnostic rapide, l’arrêt
du ou des médicaments suspectés et un transfert rapide vers un centre spécialisé ou dans
un centre de grands brûlés pour une prise en charge adéquate sont les mesures pouvant
réduire le risque de fatalité.
En effet, une étude multicentrique menée aux États-Unis dans 15 unités régionales
des brûlés et ayant inclus 199 patients hospitalisés, a montré que le taux de survie était
significativement plus élevé chez les patients hospitalisés dans une unité pour les brûlés
dans les 7 jours suivant le début des signes de la NET par rapport aux patients admis
après 7 jours. [63]
1.
L'éviction médicamenteuse
L’étape première et indispensable du traitement est l’interruption la plus précocement possible du ou des médicament(s) pouvant(s) être incriminé(s).
L’historique de la prise des médicaments au cours des 2 derniers mois pour déterminer le jour de l'index, qui est défini comme étant la date d'apparition des symptômes liés
à la maladie ou des signes ayant évolué progressé à moins de 3 jours.
Le médicament suspect devrait être stoppé dès que possible après l’établissement la
chronologie précise de prise de chaque médicament .Habituellement, on maintient les
médicaments essentiels d’utilisation à long terme et on arrête tous les médicaments qui
ne sont pas essentiels. L’arrêt du médicament responsable permet de stopper l’évolution
de la maladie et de minimiser les séquelles. La réexposition au médicament causal comporte un risque de complications graves et doit être évitée. [64]
Un algorithme pour l'évaluation des médicaments causalité des nécrolyse épidermique (ALDEN), a été spécialement développé pour cette maladie. Dans les guides de
prise en charge de la NET de la Haute Autorité de la Santé, il est systématiquement
utilisé pour déterminer l’imputabilité de chaque médicament suspecté.[3, 60,65]
55
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
2.
La mise en condition
a. L’isolement et le réchauffement
Les études chez le brûlé ont montré qu’à température ambiante, la dépense énergétique du patient dépassait de 40% le métabolisme basal lorsqu’il y a une perte cutanée
de 10 % de surface et de 120 % lorsque la perte atteint 80% de surface. La même dysfonction au niveau de la thermo régulation est observée chez le patient atteint de la NET.
[66]
En réponse à perte de la barrière cutanée dont le rôle dans la thermorégulation est
altéré, l’organisme se met dans un état hyper métabolique. Il est essentiel pour maintenir
cet état de mettre en place des mesures de réchauffement. L’élévation de la température
extérieure à 30-32°C, les bains chauds, les lampes infra rouges et l’alitement sur un lit
fluidisé permettent d’assurer cela. La nécessité de ces mesures réchauffement justifie
aussi la prise en charge dans un service des brûlés.[67]
56
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 12 : Salle à température et pression réglables, et équipée d’un lit fluidisé. [68]
b. Protection des voies respiratoires
A l’admission, les symptômes d’atteinte respiratoire ou d’une hypoxémie doivent être
recherchés par bronchoscopie. Une prise en charge immédiate et adéquate doit être discutée et mise en place.
La décision d'intuber et de ventiler est faite sur la base du degré d'atteinte de la muqueuse des voies respiratoires supérieures, du risque potentiel d'obstruction des voies
respiratoires, de la gravité de la détresse respiratoire, et des exigences de l'analgésie et
la sédation prévus.[66]
3.
La réhydratation
La réanimation des patients atteint de NET repose sur les mêmes principes que
celle des brûlés. [67]
57
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
En raison de l’absence de lésions vasculaires du derme, la constitution d’un « troisième secteur » est exceptionnelle et les besoins hydro électrolytiques sont de l’ordre
de 60-70 % de ceux qui sont recommandés chez les brûlés ceci en fonction du poids
corporel et de la surface décollée.
Dans les premières 24 heures, le protocole de « remplissage » est de 2 ml /Kg /% de
la surface cutanée atteinte composé surtout de solution d’électrolytes. Les solutions
d’albumine humaine sont moins utilisées, leur bénéfice non démontré et leur innocuité
controversée.
Au-delà des 24 premières heures la réhydratation est adaptée au bilan des pertes
insensibles et à la diurèse. Des apports quotidiens de 5 à 7 litres avec 10 à 20 g de NaCl
sont courants.
La précocité du remplissage est un déterminant majeur du pronostic. Tout retard du
début de remplissage aggrave incontestablement le pronostic des patients en favorisant la survenue de défaillances d’organes.[69]
Compte tenu de la cinétique extrêmement rapide des pertes hydro électrolytiques,
la majeure partie survient au cours des premières heures. Le maintien d’un statut volémique le plus proche possible de la normale doit être de ce fait, une priorité absolue à
la prise en charge pré-hospitalière.[70]
Plusieurs formules ont été proposées pour tenter d’évaluer de façon plus précise les
besoins volémiques en fonction du contexte (tableau).
58
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Tableau V : Formules de remplissage des premières 24 heures. [69]
REANIMATION A BASE DE CRISTALLOÏDES
4 ml/kg / % de surface cutanée atteinte de Ringer lactate chez le
Formule de Par-
brûlé.
kland
Mais réadapté à 2 ml/kg / % de surface cutanée atteinte chez le
patient atteint de la NET d’après l’étude de Shiga et Cartotto
Formule
de
2 ml/kg / % de surface cutanée atteinte de Ringer lactate.
Brooke
REANIMATION INCLUANT DES COLLOÏDES

Formule
d’Evans
1 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de NaCl à
0,9 %

1 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de col-
loïde
Formule
Brooke
de

2 000 ml/j de sérum glucosé à 5 %

1,5 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de Ringer
lactate

0,5 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de col-
loïde

2 000 ml/j de glucosé à 5 %
La formule la plus utilisée, et celle recommandée par la Société française
d’étude et de traitement des brûlures, est celle dite de Baxter du Parkland Hospital.
59
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Elle utilise exclusivement une solution cristalloïde et apporte 2 ml.kg–1 par % de
surface cutanée atteinte au cours des huit premières heures. La même quantité est perfusée sur les 16 heures suivantes. [71]
Les deux principaux paramètres à surveiller pour conduire le remplissage sont la
diurèse et la pression artérielle. Le chiffre optimal de diurèse horaire est habituellement
fixé entre 0,5 et 1 ml.kg–1.h–1, bien qu’il n’existe actuellement aucune étude clinique
ayant permis de déterminer le débit urinaire correspondant à une perfusion tissulaire
adaptée.
Plusieurs auteurs ont montré que les volumes administrés dépassaient souvent ceux
prédits par la formule de Baxter (Parkland Hospital). Une réanimation volémique guidée
par la surveillance hémodynamique invasive (pressions de remplissage, mesure du
transport en oxygène mesure du volume sanguin intra thoracique) conduit le plus souvent à des volumes perfusés très supérieurs à ceux théoriques prédits par la formule.[12,71]
Le choix de sa solution de remplissage : colloïdes ou cristalloïdes ?
Il y a un débat sur le choix de la solution de remplissage :
Les colloïdes sont fréquemment introduits, dans des proportions et délais variables
(le plus souvent après la 8ième heure), dans les différentes formules de remplissage.
Ils permettent une augmentation de la pression oncotique et une réduction des volumes administrés. Cet aspect du problème est important puisque l’œdème formé, notamment dans les tissus sains, est également réduit.
Parmi les colloïdes, la place de l’albumine a récemment été remise en question par
plusieurs méta-analyses, les conclusions n’ont pas permis de recommander son utilisation comme soluté de remplissage, mais la toxicité des colloïdes artificiels ainsi que leur
dose maximale utilisable peuvent représenter une limite et obliger à recourir à l’albumine, notamment chez les patients les plus graves.
60
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
L’albumine, à côté de son rôle dans l’expansion volémique, présente des propriétés
de transport, un effet modulateur de l’intensité de l’agression oxydative ainsi que de
l’inflammation qui présentent un intérêt certain chez les sujets ayant une atteinte grave.
L’utilisation de la formule d’Evans semble donc la plus appropriée après la 8e heure.
Et l’apport est habituellement poursuivi pendant 48 h, puis au-delà en fonction des valeurs de l’albuminémie.
En somme, la stratégie thérapeutique ne doit se référer initialement qu’à une formule
bien précise. L'adaptation de la vitesse de perfusion aux critères cliniques retenus doit
permettre un apport régulier, visant à modérer la constitution des œdèmes. La prise de
poids concomitante détermine l'objectif thérapeutique qui grâce à la négativité du bilan
hydrique au-delà du troisième jour doit conduire à la résorption des œdèmes au huitième
jour d'évolution.[70]
4.
Les apports nutritionnels
Les apports nutritionnels constituent une grande part dans la prise en charge du syndrome de Lyell. La nutrition artificielle a pour but de limiter les défaillances viscérales
et de diminuer la morbidité et la mortalité en modulant la réponse inflammatoire et immunitaire, et en limitant le stress.
La nécrolyse épidermique toxique présente un défi pour les diététiciens pour plusieurs
raisons :
-Les besoins énergétiques sont élevés en raison des pertes exsudatives, de la réponse
hyper métabolique associée et du sepsis.
-La muqueuse gastro-intestinale tant atteinte dans 20% des cas, les ulcérations oropharyngées et la douleur entraînent des difficultés d’alimentation et de la mise en place
d’une sonde gastrique.
61
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Comme chez le brûlé, les besoins nutritionnels chez le patient atteint d’un syndrome
de Lyell dépendent du pourcentage de la surface cutanée atteinte. Des apports nutritionnels, hypercaloriques et hyper protidiques sont préconisés pour compenser les pertes
protéiques et favoriser la cicatrisation.
Ces apports reposent essentiellement sur une alimentation entérale continue, sous
faible débit et par sonde gastrique siliconée vérifiée radiologiquement.
En raison des risques d’inhalation bronchique du contenu gastrique, une surveillance du résidu gastrique doit être systématique. Un résidu supérieur à 50 ml doit faire
suspendre temporairement l’alimentation entérale.[72]
a. Choix de la voie de nutrition
La nutrition entérale (NE) a certains avantages sur la nutrition parentérale : elle diminue les complications septiques, améliore l’immunité digestive, prévient la survenue
de défaillances viscérales, concoure au maintien de la motilité digestive et diminue les
translocations bactériennes.[66, 67,73]
Si la prise alimentaire est impossible, on met en place d’une sonde nasogastrique.
Cependant, une NE précoce pourrait être un facteur d’ischémie intestinale. Elle engendre une augmentation de la demande en oxygène qui pourrait ne pas toujours être
satisfaite chez un malade choqué ; plus l’agression est sévère, plus les patients sont difficiles à nourrir par voie entérale, les liquides de réanimation entrainent des
œdèmes généralisés qui touchent aussi le territoire splanchnique compromettant
l’utilisation du tube digestif pour la nutrition.
Ces changements rendent l’absorption digestive des nutriments imprévisible. Le transit est initialement ralenti et, à l’opposé, la diarrhée est une complication fréquemment
décrite, quoique survenant plus tardivement.
62
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Il peut aussi survenir un Iléus ou une constipation potentiellement graves: l’usage
d’émollients et de laxatifs ainsi que de solutions nutritives enrichies en fibres font
partie des mesures les plus courantes de prévention de la constipation.
Malgré les restrictions mentionnées ci-dessus, il est préférable d’opter pour une
nutrition entérale et ce plus précocement afin de limiter la réaction inflammatoire, de
maintenir la motilité digestive et de prévenir l’infection liée aux translocations bactériennes.[69]
b. Besoins en énergie et macronutriments
L’objectif du support nutritionnel est double : répondre à la demande en nutriments
et soutenir la cicatrisation et les défenses immunitaires.
Le premier objectif fait l’objet de consensus en ce qui concerne l’administration
d’énergie et de protéines. Pour le second, certains nutriments administrés n’ont pas
seulement une fonction nutritionnelle mais exercent aussi des effets pharmacologiques.
La recommandation actuelle pour l’évaluation des besoins énergétiques dans la NET
est l’utilisation des mêmes formules employées pour la gestion nutritionnelle des brûlures graves.
On peut évaluer les besoins en énergie en utilisant une formule prédictive ou en mesurant la dépense énergétique par calorimétrie indirecte.
En pratique, compte tenu de l’imprécision des formules historiques, des mesures calorimétriques répétées peuvent être utilisées au cours du séjour.
L’équation d'Harris et Benedict est un exemple de formule utilisée chez le
brulé pour prédire les besoins énergétiques :
63
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Équation d’Harris & Benedict :
DET = MB × facteur activité × facteur stress *
Avec :
DET = dépense d’énergie totale
MB = métabolisme basal estimé = dépense énergétique de repos :
Homme : MB = 66,47 + (13,75 × poids) + (5,0 × taille**) – (6,76
× âge)
Femme : MB = 655,1 + (9,56 × poids) + (1,85 × taille**) – (4,68
× âge)
*brûlé grave : 1,4-1,8

** Taille en cm.
Les besoins en glucides
Le glucose est un substrat énergétique de choix : son effet d’épargne azoté est
supérieur à celui des acides gras. Toutefois, un excès de glucose conduit à une surproduction de CO2, proportionnelle aux apports, qui peut, dans des cas d’insuffisance
respiratoire, compromettre le sevrage de la ventilation artificielle.
La limite d’administration des glucides est classiquement de 5 mg.kg–1.min–1. La
stéatose hépatique a surtout été observée chez des patients hyper-alimentés par voie
parentérale.

Les besoins en lipides
64
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Il n’existe pas de consensus quant à la proportion glucides/ lipides à adopter au sein
du support nutritionnel. L’apport minimum en acide linoléique pour la prévention de
carences en acides gras est de 4 % des calories totales.
L’administration de solutions nutritives pauvres en graisses (15-20 % des calories
totales) est bénéfique car diminue significativement l’incidence des pneumonies et raccourcit la durée du séjour hospitalier.
Une solution relativement pauvre en lipides versus une solution riche en graisse limite
la perméabilité intestinale, suggérant une meilleure préservation de la barrière intestinale.
Les données de la littérature suggèrent de ne pas dépasser 20 % des calories
sous forme de lipides.

Les besoins en protéines et en acides aminés
L’absence de support nutritionnel entraîne une perte quotidienne de 200 à 300
g de protéines. Cette situation entraînerait la mort du patient par cachexie en 2 à 3 semaines, car les mécanismes de régulation existant au cours du jeûne ne se mettent
pas en place. Les données chez l’adulte sont rares, mais des essais cliniques suggèrent
que leurs besoins en protéines se situent entre 1,5 et 2,5 g/kg/jour (soit, 20 à 25 %
des calories).
c. Besoins en micronutriments (oligoéléments et vitamines) :
Des déficits en Cuivre (Cu), en Fer (Fe), en Sélénium (Se), en Zinc (Zn), en
Manganèse (Mn) et en vitamines A, B et E ont été décrits de manière répétée. Ils sont
proportionnels à la sévérité de l’atteinte cutanée et sont associés à des problèmes
de cicatrisation ainsi qu’aux complications infectieuses.
La réponse inflammatoire s’accompagne d’une redistribution des micronutriments, on observe un déplacement du zinc (Zn) de ses réserves (muscle, peau, os)
65
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
vers les tissus où la prolifération cellulaire et la synthèse protéique sont intenses,
en particulier le thymus, la moelle osseuse et le foie.
Les concentrations sériques en Zn diminuent à 12 h en miroir des concentrations
hépatiques, Les conséquences sont une baisse des concentrations sériques de plusieurs
éléments traces (Fe, Se, Zn) ainsi que de leurs protéines vectrices, alors que celles
cuivre (Cu) et du manganèse (Mn) augmentent, aboutissant à un déséquilibre des antioxydants circulants.
Les concentrations plasmatiques en micronutriments sont abaissées au-delà de ce que
provoque une réponse inflammatoire intense : ceci s’explique en grande partie par
les pertes exsudatives de Cu, de Se et de Zn pendant la première semaine suivant, mais
aussi par les fuites urinaires.
Le déficit en Cu est particulier: ses concentrations plasmatiques restent très
basses pendant plusieurs semaines, de manière proportionnelle à l’atteinte cutanée. Il
peut être sévère au point de causer des arythmies fatales. On estime la perte cutanée en
cuivre par semaine à 20 à 40% du cuivre corporel total.
Un autre élément affecté par la condition est la vitamine C.
Son statut est rapidement altéré avec des concentrations plasmatiques souvent inférieures à 50 % de la normale. D’où l’intérêt d’une supplémentation en microéléments et
en complexes vitaminiques.[69,70]
5.
Contrôle de la douleur
Les lésions cutanées, de même que l’atteinte des muqueuses provoquées par la NET
imposent une condition de douleur intense. Ainsi, il est opportun de faire une évaluation
systématique de la douleur à l’aide d’une échelle numérique toutes les 4 heures.
66
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Cette évaluation permet au clinicien, d’initier le traitement antalgique adapté à l’intensité de la symptomatologie.
L’évaluation est également réalisée lors des mobilisations, et de la réalisation des
bains afin de pouvoir adapter l’effet antalgique. Si l’intensité de la douleur est inférieure
à 4, un traitement antalgique de niveau 1, voire 2 (hormis les AINS) est administré de
façon régulière toutes les 6 à 8 heures.
Toute douleur de fond supérieure ou égale à 4 justifie l’initiation d’un traitement
morphinique par voie intraveineuse à la seringue électrique après titration et surveillance régulière des constantes (dont la fréquence respiratoire), de l’échelle de sédation
de la douleur et de la survenue de nausées et vomissements.
Cette évaluation est répétée toutes les 4 heures avec une réadaptation de la posologie
par des bolus IV de 1 mg/10 kg toutes les 4 heures puis, si besoin, augmentation de la
posologie globale de morphine/24 heures.
Les patients non intubés nécessiteront des analgésiques opiacés. Les patients ventilé
auront besoin d'une sédation avec de la morphine et du midazolam. Les changements de
pansements nécessitent une analgésie supplémentaire avec par exemple la kétamine, le
propofol, ou le remifentanil. [74]
6.
Les soins locaux
a. Les soins cutanés
Les soins locaux cutanés sont d’une très grande importance dans la prise en charge
de la NET et leur réussite a un impact sur la mortalité et la morbidité.
Certains auteurs suggèrent une approche conservatrice basée sur la percée des bulles
et le replacement de l’épiderme décollé. D’autres à l’inverse préconisent le débridement chirurgical (parage).
Dans tous les cas, les zones érodées doivent être couvertes d’un pansement. Le pansement idéal doit réunir les caractéristiques suivantes :
67
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside

protéger la plaie,

créer et conserver l’environnement physiologique local pour une meilleure
épithélialisation,

permettre de libres mouvements,

être perméable à la vapeur d’eau pour éviter la macération des lésions, et

être confortable, facile à mettre en place, non toxique et non adhésif.[75]
Parmi les agents topiques utilisés pour éviter l’infection, les crèmes à sulfadiazine
argentiques viennent en tête, mais elles ne peuvent être utilisées que chez les patients
n’ayant aucun antécédent d’hypersensibilité aux sulfamides. Certains chercheurs déconseillent leur utilisation. En outre leurs utilisation nécessitent un changement réguliers des vêtements qui non seulement sont douloureux mais augmentent le risque de
perte épidermiques.[76]
Dans la littérature, plusieurs pansements ont été proposés. On a :

Les produits biologiques :
Ils ont montré leur efficacité mais sont difficiles à trouver. On cite les allogreffes
cadavériques, les xénogreffes, les feuillets d’épidermes allogéniques ou autologues humains issus de cultures.
Les greffes cadavériques peuvent exposer le patient aux infections.

Pour éviter ces désagréments des substituts cutanés synthétiques
ont été proposé.
On cite le Biobrane TM qui est une membrane synthétique bi-laminaire. Dans un
essai, une protection précoce des plaies par le Biobrane a donné de meilleurs résultats
par rapport aux mesures de prise en charge conventionnelles.
68
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Parmi les avantages des substituts cutanés synthétiques, on a une réduction de la
douleur, de la perte protéique et de l’inflammation, une cicatrisation rapide et une mobilisation facile du patient. Toutefois la mortalité n’a pas été réduite dans le groupe
traité par la Biobrane.[77]
D’autres auteurs ont proposé des revêtements cutanés adsorbants. Dans cette catégorie, on retrouve les alginates, les hydrofibres, les biofilms à microfibres cellulosiques, et des produits à base de copolymères synthétiques
Enfin, l’utilisation de revêtements enduits d’argent nanocristallin a été proposée.
Ces derniers ont un effet antimicrobien et anti inflammatoire. [12,78]
Afin de respecter au maximum l’épiderme potentiellement décollable des zones d’appui et d’améliorer le confort du patient, des plaques de pansements hydro cellulaires
sont appliquées sur la face postérieure du tronc et sur les fesses toutes les 24 heures. Les
bénéfices sont un effet antalgique, l’absorption des sérosités, l’absence d’adhérence et
de décollement supplémentaire secondaire au changement du pansement.
b. Les soins muqueux [73,78]
Des soins locaux muqueux sont effectués de façon systématique plusieurs fois par
jour tant au niveau oculaire que buccal et génital.
 Les soins oculaires
A ce stade, il n’existe pas de traitement spécifique, ni général ni local. La corticothérapie locale n’a pas montré d’effets bénéfiques mais reste discutée. Le traitement symptomatique vise à protéger la cornée et à maintenir l’équilibre et l’hydratation de la surface oculaire pour minimiser les atteintes ultérieures.
Les soins locaux intensifs sont nécessaires. Ils sont pratiqués toutes les heures et consistent en l’instillation de collyres mouillants et désinfectants.
69
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Un débridement conjonctival quotidien, réalisé par un ophtalmologiste avec des bâtonnets en verre ou en mousse, permet de lever les adhérences fibreuses entre les conjonctives tarsales et bulbaires et d’éviter ainsi la constitution de symblépharons. Il permet aussi de diminuer l’effet abrasif occasionné par la présence de fausses membranes
à la face interne des paupières sur la cornée.
Récemment, par analogie aux brûlures oculaires, la greffe de membrane amniotique
a été rapportée avec des résultats encourageants sur des cas isolés.
 Les soins buccaux
Pour les soins de bouche, l’utilisation régulière de lidocaïne gel mais surtout de bain
de bouche à la morphine permettent d’améliorer les douleurs muqueuses souvent très
intenses. L'application de lidocaïne gel se fait 3 fois par jour.
Les soins à base de bains de bouche seront effectués toutes les 4 heures avec un mélange bicarbonate 1,4 % (2/3) / solution pour bain de bouche Chlorhexidine, chlorobutanol (1/3).
 Les soins génitaux
La mise en place systématique d’une sonde urinaire si lésions extensives associées à
des brûlures mictionnelles. L'application d'un émollient (vaseline) localement au moins
2 fois par jour. Prévenir le risque de synéchies et rompre les synéchies débutantes sous
anesthésique local si besoin.
7.
La prévention des infections [26]
La peau décollée constitue une immense porte d'entrée et la prévention de l'infection
est fondée sur l'application des mesures d'asepsie très strictes telles que :
- l'isolement du malade afin de diminuer le risque de contamination croisée ;
- l'asepsie stricte du personnel soignant avec port de casaques, de gants stériles, de
calots, de bavettes et de cache-sabots
70
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Les soins locaux consistent en l'usage des topiques antiseptiques et l'excision précoce
de nécroses et la couverture biologique des lésions cutanées.
a. La surveillance de la contamination
La surveillance de la contamination bactérienne passe avant tout par une surveillance
clinique rigoureuse de :
- la température,
- la tension artérielle,
- la fréquence cardiaque,
-la fréquence respiratoire,
- la diurèse,
- l'état de conscience.
Et aussi une surveillance biologique par la mesure de la protéine C réactive (CRP),
du taux des globules blancs, des prélèvements bactériologiques cutanés, urinaires, aspirations bronchiques et hémocultures qui doivent être pratiquées devant toute anomalie
clinique (dyspnée, intolérance digestive, intolérance glucidique, instabilité hémodynamique, oligurie).
Des cultures de sang, de peau, d’urine et d’expectorations devraient être effectuées 3
fois par semaine afin de détecter une infection éventuelle. Toute infection devrait être
traitée rapidement et de façon appropriée.
L'utilisation de pansement enduit d’argent nanocristallin peuvent réduire risque. Des
prélèvements pour les cultures de surveillance doivent être effectués à chaque changement de pansements.
Une fièvre persistante est fréquente chez les patients atteints de la NET, mais ne
traduit pas toujours la présence d'une infection.
71
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Les indices suivants peuvent être utilisés pour faciliter la prise de décision
 L’apparition d’une fièvre (> 38 ° C, alors le patient était auparavant apyrétique)
 Une Fièvre > 39ºC
 Une hypothermie (<36.5ºC)
Surtout lorsque l’un d’entre eux est associés à l’un des évènements suivants :
 l’apparition d'une tachycardie (> 110 battements par minute)
 apparition d’une tachypnée (> 25 cycles par minute); ou nécessité croissante en oxygène
 l’apparition d’une thrombopénie (<100 x 109 plaquettes par litre)
 l’apparition d’une hyperglycémie
 la survenue d’une diarrhée
 l’incapacité soudaine d’absorption alimentaire par voie entérale
Les antibactériens ne doivent être prescrits qu’n en présence d'une infection suspectée
ou avérée et sur les conseils d’un microbiologiste.
Dans les cas où une septicémie, est suspectée, un changement complet des pansements doit être effectué. [79]
b. La balnéothérapie
Un bain antiseptique (eau stérile + solution de Chlorhexidine 1/5000) réalisé au quotidien permet la chute des croûtes et limite le risque de surinfection à point de départ
cutané.
Si le bain n'est pas possible, la solution est pulvérisée deux à trois fois / jour. Une
administration intraveineuse pulsée de morphine (0,1 mg / 10 kg) est recommandés 30
72
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
minutes avant le bain et / ou associée à un mélange équimolaire l'oxygène et du monoxyde d'azote (MEOPA) de préférence au cours de le bain. La température de l'eau
est systématiquement contrôlée, (entre 37 et 39° C).
L’application en couche épaisse d'un émollient (vaseline) est réalisée quotidiennement après le bain sur l’ensemble des téguments. [67,73]
Figure 13 : Baignoire thérapeutique. [80]
8.
Autres
Comme dans d’autres situations de soins intensifs, le patient atteint de la NET coure
un risque de développer un l’ulcère gastrique ou duodénal liés au stress et, si il est immobile, un risque de thrombose veineuse.
La protection gastrique avec un inhibiteur de pompe de proton est donc
recommandée, dans la minorité des cas dans lesquels la nutrition entérale ne peut
être établie.
De même un traitement prophylactique anticoagulant avec de l’héparine
de bas poids moléculaire est nécessaire, sauf si contre-indiqué.
73
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
L’anémie et la leucopénie sont des complications fréquentes de la phase
aiguë de la NET. Une neutropénie augmentera le risque de septicémie mortelle et
donc l’administration de G-CSF recombinant humain a été utilisée pour lutter
contre les complications infectieuses.
La G-CSF aurait par ailleurs dans la NET un effet immuno modulateur et améliorerait
la réépithélialisation.[81]
9.
Les traitements spécifiques
Plusieurs traitements ont été proposés sur la base des mécanismes physiopathologiques
de la NET.
a. La corticothérapie générale
Il y a des controverses considérables à propos de l’utilisation de corticostéroïdes dans
le traitement du SSJ et la NET.
Ils n’auraient pas d'effet sur l'évolution de la maladie mais aggraveraient par contre
le pronostic en favorisant la survenue des complications infectieuses et en retardant la
cicatrisation.[82]
Mais elles restent encore largement le traitement le plus utilisé d’après un sondage
réalisé chez 50 experts de plus de 20 pays du monde.
74
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 14 : Résultats du sondage sur le traitement de la NET et du SSJ. [83]
Un des protocoles suggérés est une administration pulsée par voie intraveineuse de
dexaméthasone à raison de 1,5 mg/kg (donnée pour 30 à 60 min) pendant trois jours
consécutifs.[84]
b. Les immunoglobulines intraveineuses
L’étude EuroSCAR incluant 281 patients a évalué le traitement par la corticothérapie
et par les immunoglobulines intraveineuses, seuls ou en association, par rapport au traitement symptomatique, et a montré que les immunoglobulines intraveineuses et la corticothérapie n’ont aucun effet significatif sur la mortalité en comparaison avec le
traitement symptomatique.[85]
Tableau VI : Tableau récapitulatif des différents traitements proposés contre la
NET.[12, 26,86]
Traitement
Mécanisme
75
Commentaire
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Corticothérapie
Leur
effet
immunosup-
presseur
Risque d’infection et
suspicion du risque de causer la NET, divergence de
résultats chez les patients.
Thalidomide
La mortalité lors d’une
Anti TNF-α
étude, comparée à un placebo a augmenté.
Infliximab*
Anti-corps
monoclonal
anti TNF-α
Etanercept (Embrel*)
Anti TNF-α par inhibi-
Essais
cliniques
en
tion de la fixation du TNF cours pour le traitement de
au niveau de ses récepteurs la NET. Résultats prometà la surface des cellules
Immunoglobulines intraveineuses
Mécanisme lié au Fas
teur
Doutes sur l’importance
par blocage des récepteurs de l’implication de sysdu Fas à la surface des cel- tème Fas/Fas dans l’apoplules
Plasmaphérèse
tose,
Elimination de cytokines
Résultats controversés
proinflammatoires et traitement jugé trop cou-
et/ou des médicaments ou teux dans la PEC de la
métabolites actifs.
76
NET alors que son effet sur
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
la
mortalité
n’est
pas
prouvé.
Combinaison plasmaphérèse-immunoglobulines intraveineuses, ou bolus corticothérapie-ciclosporine.
c. Les Inhibiteurs du TNF :
Le Traitement avec les médicaments anti-TNF semble être très prometteur dans la
prise charge de la NET/SSJ. Dans une étude récente chez dix patients il a été administré
en une seule injection sous-cutanée, 50 mg d’étanercept (EMBREL*). Tous les patients ont répondu rapidement au traitement, atteignant une réépithélialisation complète,
sans complications ni d’effets secondaires. En outre, les résultats préliminaires d’un essai prospectif, randomisé, actuellement en cours à Taïwan, en comparant étanercept et
corticostéroïdes systémiques chez les patients, ont montré que la durée moyenne d’atteinte d’un détachement maximal de la peau ainsi que sa guérison complète était plus
courte dans le groupe de l’étanercept.
Des études in vitro ont révélé que l’étanercept, les corticostéroïdes et la thalidomide
diminuaient significativement l’expression de la granulysine par les cellules contenues
dans les bulles. L’Étanercept contrairement à la thalidomide n’augmente pas l’effet cytotoxique sur les kératinocytes.[86]
d. La Cyclosporine
Dans un essai de phase II type étude ouverte(open Label) en vue de déterminer l’efficacité et les possibles avantages de la cyclosporine dans le traitement de la NET, le
taux de mortalité et la progression du détachement se trouvaient diminués chez l’adulte
à une posologie de : 3mg/kg/jour pendant 10 jours. [87,88]
77
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
C. Pronostic
Il s’agit d’une maladie très grave, avec un pronostic vital mis en jeu à la phase aiguë.
Globalement, la mortalité est de 20 à 30 % pendant l’hospitalisation. Le grand âge,
la présence de tares préalables (diabète, insuffisance rénale), ainsi qu’une grande étendue de décollement cutané ou l’apparition d’une neutropénie constituent des facteurs de
mauvais pronostic.
Les causes de décès les plus fréquentes sont une septicémie et une défaillance multi
viscérale ; les autres causes de décès étant une embolie pulmonaire, un SDRA,
une insuffisance cardiaque et rénale. [81]
Afin d’estimer le pronostic avec le plus de précision , une évaluation par
l’échelle SCORTEN a été proposée par Bastuji-Garin et al.[89] Cette échelle permet
d’établir un score de sévérité spécifique de la maladie et est un indicateur relativement
précis de la mortalité.
Le SCORTEN comporte 7 items qui évaluent des facteurs de risque indépendants et
comportent à la fois des paramètres clinico-biologiques et des facteurs pronostiques
connus tels que l’âge et la surface corporelle atteinte . Chacun des items apporte un
point au score s’il est positif, zéro s’il est négatif. Un score inférieur à 2 indique un
pronostic favorable et au-dessus.
Tableau VII : Les grades de sévérité selon le SCORTEN. [89]
Paramètres clinico-biologiques
Score par item SCORTEN Risque de morta(total)
Age
Cancer, Hémopathies
Décollement cutané
lité estimé
≥ 40ans
1
0-1
3%
Oui
1
2
12%
≥ 10%
1
3
35%
78
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
≥ 120/min
1
4
58%
< 20 mmol/l
1
>5
90%
Pouls
Bicarbonates
Urémie
> 10 mmol/l
1
Glycémie
> 14 mmol/ l
1
D. Séquelles
Les séquelles les plus fréquentes sont oculaires les patients qui survivent à la phase
aiguë de la NET sont également à risque pour une multitude de séquelles (tableau), allant
de la cicatrisation de la peau et Naevius mélanocytaires éruptive à la sténose vulvovaginale et la dyspareunie (Douleur vaginale persistante et récurrente lors de la pénétration).[90–92]
Tableau VIII : Les séquelles de la Nécrolyse épidermique toxique [90]
Organe ou système
Les yeux
Séquelles
Syndrome sec ; sensation de sable dans les yeux ;
symblépharon ; xérose de la cornée ; trichiasis ; cécité ;
fibrose conjonctivale et photophobie
La peau et les ongles
Troubles de la pigmentation, nævus mélanocytaires
oncholyse, onychodystrophie, perte des ongles et perte
des cheveux etc...
Le système pulmonaire
Bronchite chronique, bronchiolite oblitérante entraînant une pneumonie, obstruction du tractus respiratoire
79
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
La cavité orale
Sècheresse, réduction du débit et du pH salivaire ;
parodontopathies ;
inflammation gingivale ; syné-
chies, perte des dents etc…
Système génito-urinaire
Dyspareunie, vulvovaginite érosive, balanite, rétrécissement génito-urinaire
Système gastro-intestinal
Sténose œsophagienne
80
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Dystrophie des ongles
Perte des ongles
Dépapillisation de la
langue
Atteinte oculaire sévère ,
néovascularisation cornéeenne
Figure 15 : Les séquelles rencontrées chez les patients remis de la NET. [90,93]
81
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
Prévention des séquelles [93]
Les séquelles sont très fréquentes, durables et le plus souvent invalidantes. Plus de
80 p. 100 des survivants en souffrent un an après l’épisode aigu. Une surveillance systématique doit donc être instituée pour leur dépistage et leur prise en charge précoce.
Les troubles de pigmentation justifient des mesures de protection à l’exposition solaire pour éviter l’accentuation des zones hyper-pigmentées.
Une évolution vers des cicatrices hypertrophiques imposerait d’urgence la réalisation
de vêtements compressifs dont l’efficacité est acquise sur les séquelles de brûlures.
a. La lutte contre le syndrome sec oculaire
Elle s’appuie sur l’utilisation des différents substituts lacrymaux sans conservateurs
disponibles, sur le collyre à la cyclosporine et sur la prescription de cyclines orales
(doxycycline et minocycline), utilisées ici pour leurs propriétés anti-inflammatoires
b. La chirurgie reconstructrice de la conjonctive et des paupières
Elle a pour but la levée des symblépharons et repose sur l’exérèse de la conjonctive
pathologique et son remplacement soit par une greffe de muqueuse buccale prélevée
dans la bouche du patient soit par une greffe de membrane amniotique.
Le retrait des cils frotteurs est également capital si l'on veut éviter toute aggravation
mécanique. Les entropions trichiasis et les distichiasis pourront suivant les cas
bénéficier de différentes techniques chirurgicales (repositionnement de lamelle
antérieure, marginoplastie).
c. Les verres scléraux
Ces grandes lentilles spéciales ne prennent appui que sur la conjonctive sclérale et
passent en pont en avant de la cornée et du limbe. Leur efficacité dans le cadre des
syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson est spectaculaire. Elle est double : tout
d’abord réfractive, car leur adaptation, possible quelles que soient les déformations de
82
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
la cornée, permet de gommer les astigmatismes majeurs; enfin à visée thérapeutique
puisqu'ils offrent une protection mécanique contre l'irritation des cils et des paupières et
permettent de maintenir un réservoir liquidien permanent devant la cornée.
d. La réparation chirurgicale de la surface oculaire au stade de déficit
limbique majeur
A ce stade, seule la thérapie cellulaire permettrait d’effectuer une restauration de la
surface oculaire en amenant de nouvelles cellules souches capables de la reconstituer
entièrement.
83
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Chapitre 2 :
La pharmacovigilance
84
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
I.
Définitions
La pharmacovigilance se définit comme la surveillance du risque d’effets indésirables
résultant de l’utilisation des médicaments. Elle concerne tous les médicaments «classiques » (anciens ou nouveaux) mais aussi d’autres produits qui rentrent dans la définition du médicament tels que :
Produits stables dérivés du sang (albumine, facteurs de la coagulation immunoglobulines, colles biologiques…), Contraceptifs Produits de contraste et Vaccins.
En anglais on parle de « Drug monitoring » dont la traduction littérale est « surveillance des médicaments ».
En 1969, l’OMS a adopté la première définition internationale de la pharmacovigilance: « Notification, enregistrement et utilisation systématique des réactions
adverses liées aux médicaments délivrés avec ou sans ordonnance ».
L’accent était mis sur l’aspect pragmatique des activités de cette discipline et sa pratique est justifiée par la nécessité (individuelle et collective) d’optimiser et rationaliser
l’utilisation des médicaments afin d’améliorer la sécurité des malades. Cependant, cette
définition a été jugée par la suite insatisfaisante et incomplète.
Une nouvelle définition fut adoptée en 1972 décrivant la pharmacovigilance
comme: «Toutes les activités tendant à obtenir des indications systématiques sur les
liens de causalité probable entre médicaments et réactions adverses dans une population ». Cette définition adoptée lors de la vingt-troisième assemblée mondiale de la
santé porte témoignage du passage d’actions ponctuelles diverses à une activité organiquement structurée.
Actuellement, l’OMS définit la pharmacovigilance comme étant « la science et
les activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des effets indésirables et de tout autre problème lié à l’utilisation des
médicaments ».
85
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
C’est donc une activité médicale continue qui permet la collecte, l’analyse, et la validation des effets indésirables des médicaments. Elle doit chercher à évaluer et quantifier sur de grandes populations, en situation réelle, l’efficacité, et les risques liés
à l’usage des médicaments et ce sur plusieurs années.
La pharmacovigilance peut être concernée par les effets indésirables détectés
pendant la recherche et le développement du médicament, et en particulier par les
essais cliniques de phase III.
On considère toutefois qu’elle constitue la phase IV des essais cliniques menés après
l’obtention de mise sur le marché et la commercialisation à grande échelle du médicament.[94]
II. Historique de la pharmacovigilance
A. Dans le monde [95]

En 1846, le dentiste William Morton employa l’éther pour la première
anesthésie publique de l’histoire. L’année suivante, l’obstétricien James Y. Simpson découvrit les propriétés anesthésiques du chloroforme (découvert en 1831
par Eugène Soubeiran). Ce dernier remplaça rapidement l’éther en France (excepté à Lyon) et au Royaume-Uni la Reine Victoria fut anesthésiée par chloroforme pour son septième accouchement.

Dès 1853, des médecins rapportèrent des accidents asphyxiques liés au
chloroforme.
Simultanément, des revues médicales publièrent les effets indésirables de l’éther,
mais les deux anesthésiants restèrent sur le marché.

En 1875, dans son essai « sur les anesthésiques », Gustave Darin présenta
les premières grandes études statistiques comparatives entre le Royaume-Uni et
les Etats-Unis, du Docteur Lambert Ormsby (1 décès pour 2873 anesthésies au
86
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
chloroforme versus 1 décès pour 23204 à l’éther). Des scientifiques allemands
trouvèrent des données similaires en 1895.

Dans les années 1890, près de 40 ans après les premières descriptions de
décès liés au chloroforme (syncope chloroformée), ce produit fut abandonné pour
revenir à l’usage de l’éther.

En 1937, plus de 100 personnes trouvèrent la mort après une ingestion
d’un solvant à base de sulfanilamide commercialisé aux Etats-Unis par la Compagnie S.E. Massengill non consciente du caractère toxique du produit. Le scandale amena au vote de la loi « Federal Food, Drug and Cosmetic Act » en 1938
: par la suite, avant toute commercialisation, les compagnies pharmaceutiques
furent obligées de réaliser des tests de sécurité sur les animaux et de soumettre
les données à la FDA (Food and Drug Administration).
 La Thalidomide

En 1956, la thalidomide fut commercialisée en Allemagne comme antitus-
sif (Grippex®) puis antiémétique (Contergan®), après des tests chez les rongeurs. Des cas de phocomélie ou d’agénésie de membres furent décrits chez des
nouveau-nés, et mis initialement sur le compte des essais nucléaires concomitants. En 1961, le médecin australien William McBride et le pédiatre allemand
Widukind Lenz suspectèrent la thalidomide consommée pendant la grossesse.

Plus de 10 000 malformations furent enregistrées à partir de 1961, princi-
palement en Europe, en Australie, au Canada. La pharmacologue Frances Oldham Kelsey ayant refusé la commercialisation de la thalidomide aux Etats-Unis
en 1960.

En 1962, la loi « Federal Food, Drug and Cosmetic Act » fut amendée par
la loi Kefauver Harris : les fabricants de médicaments devaient maintenant
87
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
prouver l’efficacité et la sécurité avant commercialisation, notamment chez la
femme enceinte.
Devant les difficultés de communication internationale concernant les effets indésirables médicamenteux, l’Organisation Mondiale de la Santé organisa un programme de
surveillance lors de sa seizième assemblée et créa en 1963 les centres nationaux de pharmacovigilance dans 10 pays.

Depuis 1971, ils sont sous la dépendance du centre mondial de pharmaco-
vigilance (installé à Uppsala en Suède à partir de 1978).

En 1969, les névrites optiques rétrobulbaires subaiguës au clioquinol en
Asie mirent en évidence une susceptibilité ethnique vis-à-vis des médicaments et
de leurs effets indésirables.

En 1971, le scandale du diéthylstilbestrol (Distilbène®) apporta un nou-
veau regard sur la pharmacovigilance : les effets indésirables médicamenteux
peuvent survenir à distance, ou chez la génération suivante (cancers génitaux
chez les filles de mères exposées pendant la grossesse).

L’Agence Européenne des Médicaments fut créée en janvier 1995 à
Londres ; elle remit à jour les bonnes pratiques de pharmacovigilance en 2012.
Elle organisa à l’échelle européenne un comité pour l’évaluation des risques en
matière de pharmacovigilance, une base de données d’évènements indésirables
(EudraVigilance), une procédure d’évaluation d’urgence, une liste publique de
médicaments faisant l’objet d’une surveillance supplémentaire.
B. Au Maroc [96]
Au Maroc, la pharmacovigilance a débuté en 1985 au niveau académique, au sein des
départements de pharmacologie des Facultés de Médecine de Casablanca et de Rabat.
Quelques dates ont marqué l’histoire de la Pharmacovigilance au Maroc :
88
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
En 1991, une Circulaire ministérielle N° 2 DR/10 est établie : elle reconnaît le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) et incite les professionnels
de santé et l’industrie pharmaceutique à déclarer les effets indésirables.
En 1992, le CNPV est le premier Centre Africain et Arabe admis comme
membre du Centre International OMS de Pharmacovigilance (UMC) ; il est le
34ième membre du réseau international.
En 1997, la circulaire n°3DMP/97 crée la Commission Nationale consultative de pharmaco-toxico-réacto-matériovigilance et essais thérapeutiques.
En 1998, le CNPV est nommé point focal pour la surveillance des effets
indésirables post vaccinaux.
En 1999, une circulaire Ministérielle est établie, obligeant les Professionnels de santé à la déclaration des effets indésirables des vaccins.
En 2003, parait la première édition des Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.
En 2006, il y a eu la publication de la loi 17-04 sur la pharmacie et le
médicament mentionnant dans son article 6 les objectifs de la pharmacovigilance.
En 2007, le CNPV a été désigné par l’OMS comme centre formateur en
pharmacovigilance pour les pays francophones.
En 2011, le CNPV est nommé Centre Collaborateur de l’OMS.
Le 04 Janvier 2016, la circulaire N° 003 du Ministère de la santé.[97]
III. Notion d’effets indésirables
A. Définition des effets indésirables
Selon l’OMS, les effets indésirables sont des "réactions nocives et non voulues, se
produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le
89
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
diagnostic ou le traitement d’une maladie, ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit ".
C’est également toute réaction résultant d’un mésusage, d’un usage abusif, d’un syndrome de sevrage, d’une pharmaco dépendance, d’une erreur médicamenteuse, d’un
produit défectueux ou de mauvaise qualité.
Le mésusage étant quant à lui défini comme une « utilisation non conforme
aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit (RCP), à l’exclusion
de l’usage abusif ». [98]
1.
Effets indésirables et effets toxiques
Il est important de noter que la définition donnée par l’OMS exclut tout effet toxique
consécutif à l’absorption de posologies excessives autrement dit supra thérapeutiques du médicament et survenant de façon constante chez tous les sujets. La surveillance de ces effets toxiques rentre dans le cadre de la toxicovigilance.[99]
2.
Effets indésirables et erreurs thérapeutiques
Les erreurs thérapeutiques ont des causes multiples :
 Non-indication
 Non-respect des contre-indications
 Non-respect des précautions d’emploi connues
 Posologie excessive. [99]
B. Classification des effets indésirables [100]
Les effets indésirables sont classés selon leur nature, la fréquence, la gravité, le mécanisme d’action, la fréquence et récemment l’évitabilité.
1.
Classification selon la fréquence
Un EIM est fréquent, si sa fréquence de survenue est > 5%.
90
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Un EIM est dit occasionnel, si fréquence de survenue située entre 0.1% et 5%. Un
EIM rare, c’est un effet dont la fréquence de survenue est < 0.1%
2.
Classification des EIM Selon Leur mécanisme d’action
La classification ABC, tenant compte du mécanisme d’action impliqué dans la survenue de l’effet indésirable a été proposée par Rawlins and Thompson en 1977().Elle
envisage 3 types d’effets indésirables :
a. Les effets de Type A par référence au terme anglais « Augmented »
Ils sont dose dépendants et répondent à un mécanisme d’ordre pharmacologique.
Ces effets peuvent résulter de perturbations pharmacocinétiques aboutissant à un effet
toxique du médicament en rapport soit avec l’exagération de l’effet thérapeutique par
modification des concentrations du produit au niveau de son site d’action (Exemple :
Hypoglycémie sous hypoglycémiants oraux) ou bien par son accumulation au niveau de
certains organes cibles (Exemple : Ototoxicité des Aminosides).
Ces effets sont les plus fréquemment observés et détectés au cours des essais cliniques
pour la plupart d’entre eux.
Les facteurs de risques des effets pharmacocinétiques sont représentés par l’âge aux
2 extrêmes (enfant et vieillard), l’insuffisant rénal et hépatique ainsi que les interactions
médicamenteuses.
Les effets de type A peuvent être aussi en rapport avec l’activité pharmacodynamique
du médicament. La réaction observée est soit liée à l’effet principal du produit (Ex :
Cytopénie sous Antimitotiques), ou bien sont en rapport avec son effet latéral (Ex : Sécheresse bouche sous antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, neuroleptiques
phénothiaziniques liée à l’activité anticholinergique de ces médicaments).
91
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Enfin les modifications pharmaceutiques du produit font également partie des réactions de type A. (Ex : la Modification des paramètres de libération du KCL induisent
une toxicité œsophagienne)
b. Les Effets de Type B par référence au terme anglais « Bizarre »
Elles sont liées à l’individu, ils peuvent être d’ordre Immuno-allergique ou non :
o
Les réactions immuno-allergiques
Elles nécessitent une sensibilisation de plusieurs jours ou bien surviennent lors d’une
nième prise. Elles peuvent être immédiates ou retardées. La réadministration du médicament entraîne une récidive souvent plus grave.
Ces réactions ont une faible fréquence d’apparition et ne sont pas dose dépendantes,
leur prévision est impossible avant l’AMM
o Parmi les réactions non immuno-allergiques on retrouve :
 la réaction pseudo anaphylactique simulant une réaction allergique.
Elle est due à la libération directe d’histamine secondaire à la dégranulation des basophiles, non liée à une réaction Antigène –Anticorps, donc en l’absence de sensibilisation préalable. Elles sont peu fréquentes et non doses dépendantes.
Les médicaments les plus souvent impliqués dans ce type de réaction sont :
-l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens
-les produits de contraste radiologique
-les narcotiques (la codéine) et
-les curares.
 La réaction idiosyncrasique
En Médecine, l’idiosyncrasie désigne une disposition personnelle particulière, généralement innée, à réagir à l'action des agents extérieurs, physiques ou chimiques.
92
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
En pharmacovigilance, on l’évoque devant une réaction qualitativement anormale
(génétiquement déterminée), non liée à une action pharmacologique. Elle peut simuler
une réaction d’hypersensibilité, mais n’implique pas un mécanisme immunologique.
Leur prévision est impossible avant l’AMM. Ces réactions sont rares et non doses dépendantes.
Exemple : Hyperthermie maligne sous anesthésie générale, dont la fréquence est de
1 cas pour 15 000 patients traités, ayant un caractère familial, le mécanisme invoqué
serait une augmentation idiopathique du calcium sarcoplasmique? )
c. Les réactions de Type C par référence au terme anglais« Continuous »
Elles surviennent après la prise chronique d’un médicament. Elles témoignent de
l’augmentation statistique de la fréquence d’une maladie spontanée coïncidant avec la
consommation au long cours d’un médicament.
De ce fait, la relation de cause à effet est souvent difficile à établir car la chronologie
d’apparition par rapport à la prise du médicament est non suggestive (retardée) et le
mécanisme, souvent indéterminé.
Ce type de réaction est qualifié d’atypique avec la possibilité de nombreux facteurs
de confusion dans l’analyse de la relation de cause à effet entre la prise du médicament
et la survenue de l’EIM. Ces réactions sont rares et non doses dépendantes.
Exemples :
Apparition de Cancers sous Clofibrates
Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux
Accidents thromboemboliques et calculs biliaires sous contraceptifs oraux
93
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
3.
Classification des EIM Selon Leur prévisibilité :
o Les Effets indésirables médicamenteux attendus ou prévisibles concernent
les réactions de type A, et ceux liés aux interactions médicamenteuses.
o Les Effets indésirables inattendus ou imprévisibles incluent les réactions
de type B, les réactions liées à un polymorphisme génétique avant son investigation.
4.
Classification des EIM selon la gravité
- L’EIM grave qualifie un effet indésirable à l’origine d’un décès, d’une menace pour
la vie du patient au moment de l’apparition de l’événement, d’une nécessité d’hospitalisation ou d’une prolongation d’hospitalisation, de séquelles ou incapacité notable et
durable (incapacité signifiant toute impossibilité à réaliser des gestes de la vie courante),
d’une anomalie congénitale ou d’une atteinte périnatale.
Conduite à tenir face à un EIM grave
Selon les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance du Maroc
« Tout effet indésirable grave doit faire l’objet d’une notification immédiate dans les
24 heures au centre National de Pharmacovigilance » Modalités de notifications des
effets indésirables des produits de santé par les Professionnels de santé Bonnes Pratiques
de Pharmacovigilance p 19; 2004
- L’EIM sévère concerne un effet indésirable nécessitant en plus de l’arrêt du médicament des soins supplémentaires.
- L’EIM modéré, banal est un effet indésirable qui n’est ni sévère, ni grave
94
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
5.
Classification des EIM selon leur évitabilité
La notion d’évitabilité a été récemment introduite en pharmacovigilance, elle tente
de dénombrer et décrire les effets indésirables médicamenteux pouvant être prévenus
afin de diminuer le risque médicamenteux.
Une méta-analyse portant sur 15 études a évalué le taux de prévalence des admissions
hospitalières à 4.3% avec une évitabilité moyenne de 59%. Plusieurs méthodes de mesure de l’évitabilité des EIM sont disponibles cependant aucune d’entre elles n’a jusqu’à
présent été validée .A cet effet, une équipe de spécialistes Français a établi une échelle
de mesure validée proposant 4 items pertinents et représentatifs du concept d’évitabilité
avec une cotation en 4 catégories : évitable, potentiellement évitable, non évaluable,
inévitable
Les 4 items proposés portent sur :
-Item A : le respect des recommandations du médicament conformément aux informations contenues dans le Vidal de l’année de la dernière prescription ou celles diffusées
par l’AFSSAPS, ou celles rapportées dans la notice patient en cas d’automédication.
- Item B : la présence d’autres facteurs de risques identifiés chez le patient, en dehors
de ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du Vidal. Par exemple
l’âge du patient.
- Item C : L’adaptation de la prescription aux conditions de vie et à l’environnement
du patient (profession, présence d’un auxiliaire de vie pour le sujet, problème de vue du
patient)
- Item D : le côté incontournable ou non de la prescription ou de l’automédication.
95
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
C. Rappels sur le développement d’un médicament [101]
Le terme « essai clinique d’un médicament » désigne une technique d’expérimentation dont la méthodologie est codifiée de manière très rigoureuse, et qui a pour but
d’apprécier le plus objectivement possible les effets d’un médicament ou de tout autre
traitement sur l’homme sain et malade.
Les études conduites dans cette optique se font selon des règles très strictes dites «
règles de bonnes pratiques des essais cliniques ». Celles-ci garantissent l’authenticité,
l’objectivité des résultats présentés, la validité des indications et du mode d’utilisation
proposés pour le médicament.
1.
Recherche préclinique : Étude chez l’animal
Les études chez l’homme sont précédées par des études chez l’animal encore appelées études précliniques. Ces études consistent en trois phases :
Figure 16 : Développement clinique du médicament [102]
96
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
a. Essais de toxicité :
Évaluation de la toxicité aiguë à travers la dose létale 50 et de la toxicité chronique
du médicament chez au moins deux espèces animales (Rongeurs et non rongeurs). La
surveillance est clinique, biologique et anatomique (étude systématique de tous les organes après sacrifice des animaux). Les effets tératogènes, mutagènes et cancérogènes
sont recherchés à cette phase.
b. Étude du métabolisme et de la pharmacocinétique
Étude pharmacologique réalisée d’abord sur l’animal sain et en fonction de l’indication du médicament, sur des souches d’animaux spontanément atteints de certaines maladies. On étudie ainsi la pharmacocinétique du médicament (concentration sanguine,
voies d’élimination, métabolites…). Des essais in vitro peuvent également être faits sur
des organes isolés (foie isolé, cœur isolé) ou encore sur des cultures cellulaires des organes correspondants.
c. Choix de la forme pharmaceutique
La voie d’administration du médicament est choisie à cette étape ainsi que le
ou les excipients qui seront utilisés. Ces choix sont déterminés en fonction, entre
autre, des caractéristiques physicochimiques du médicament et de ses indications
thérapeutiques.
Ces études chez l’animal sont indispensables pour garantir une sécurité minimum lors
de l’administration du médicament chez l’homme. Elles durent 5 à 7 ans
2.
Essais cliniques : Études chez l’homme
Les essais cliniques ou essais thérapeutiques étape obligatoire et systématique du développement d’un médicament ; permettent de préciser l’effet d’un nouveau médicament, d’en déterminer l’efficacité ainsi que les éventuels effets indésirables au cours de
son développement chez l’homme.
97
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
C’est l’étape où le médicament est administré pour la première fois à l’homme. Elle
se déroule en 4 phases dont les trois premières sont nécessaires à l’obtention de l’AMM.
Ces essais se déroulent selon un protocole extrêmement rigoureux et vont permettre,
à terme, de juger l’efficacité et la tolérance du nouveau médicament.
a. Phase I : Étude de la tolérance
La première administration à l’Homme (volontaire sain) d’une nouvelle substance
active a pour objectif de procéder à une évaluation à court terme de sa sécurité d’emploi
en fonction de la dose et d’établir un premier profil pharmacocinétique/pharmacodynamique.
Les investigations humaines de phase I ont pour but la détermination :
- de la dose minimale active ;
- des paramètres pharmacocinétiques ;
- de l’acceptabilité du produit.
Il s’agit d’une phase de collection d’informations concernant le premier contact de
l’homme avec une substance chimique, potentiellement futur médicament. Le choix de
la première dose est fondé sur les informations fournies par les dossiers de toxicologie
et de pharmacologie animales des études précliniques.
La première dose choisie sur la base des données animales correspond à la dose sans
effet toxique, appelée la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), identifiée chez
l’espèce animale pertinente la plus sensible. Cependant il peut arriver que les effets
toxiques soient dus à un effet pharmacologique exagéré pour un organe ou une fonction
cible, plutôt qu’à la toxicité intrinsèque de la nouvelle substance active étudiée (par
exemple : vasodilatateurs, anticoagulants, protéines recombinantes, anticorps monoclonaux, facteurs de croissance…). Dans ce cas, l’exposition obtenue à la dose sans aucun
98
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
effet, c’est-à-dire à la NOEL (No Observed Effect Level) doit servir de base au calcul
de la première dose chez l’Homme.
A partir de cette première dose, on effectuera une escalade des doses jusqu’à observation des premières modifications des paramètres étudiés. On travaille d’abord en
‘doses unique’ puis en ‘doses répétées
Cette phase se conduit chez le volontaire sain (certains médicaments, comme les antinéoplasiques peuvent faire exception). Elle dure à peu près douze mois. Le nombre de
sujets impliqués dans ces essais initiaux reste très restreint, quelques dizaines tout au
plus. Ces essais se conduisent dans des services habilités et spécifiques de Pharmacologie Clinique sous la responsabilité de médecins spécialisés Pharmacologues.
A la fin de cette phase I, le produit a fait l’objet d’une caractérisation quant à son
comportement chez l’homme. Il ne saurait à ce stade encore, être considéré comme un
médicament, mais déjà beaucoup d’informations méritent d’être vérifiées chez l’homme
malade.
b. Phase II : Étude de l’efficacité pharmacologique
Les expérimentations de phase II ont pour objet principal de déterminer la posologie
optimale du médicament dans l’indication thérapeutique revendiquée.
Les investigations de phase II concernent la mise en évidence des propriétés pharmacologiques que laissaient entrevoir les études animales. La faisabilité de ces investigations est liée à l’achèvement de la phase I.
Les études de phase II sont conduites chez le malade et durent un à deux ans. Ceuxci, volontaires et ayant donné un consentement éclairé à leur participation à l’étude, sont
répartis en petits groupes homogènes.
99
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
On y étudie les effets pharmacodynamiques, les principaux paramètres pharmacocinétiques et les premiers effets indésirables sous stricte surveillance médicale et biologique. Les posologies sont augmentées jusqu’à obtention d’un effet optimal.
Les essais de phase II sont limités quant au nombre de malades étudiés (quelques
centaines) et quant à la courte durée des essais pour chaque malade (1 à quelques mois).
Par tâtonnement, la confrontation des effets cliniques observés, des taux plasmatiques
mesurés et des doses administrées permet de définir une relation dose-effet.
L’objectif majeur de la phase II est la mise en évidence de la DME (Dose minimale
efficace). A la fin de cette phase II, il n’est pas encore possible de considérer le produit
comme un médicament.
c. Phase III : Essai comparatif
Cette phase a pour but de démontrer l’efficacité thérapeutique du médicament
sur les maladies dans un essai contrôlé comparant les effets du nouveau médicament à ceux d’un placebo ou d’un traitement de référence déjà connu de la maladie.
Au cours de cette phase, tous les procédés cliniques, radiologiques, biologiques,
d’exploration fonctionnelle, possibles à mettre en œuvre, sont utilisés pour recueillir
toutes les informations sur les effets indésirables éventuels du produit. Les résultats
obtenus au cours des trois premières phases des essais cliniques chez l’homme,
ainsi que ceux obtenus précédemment chez l’animal, font l’objet d’un dossier
présenté par l’industrie pharmaceutique à la commission compétente pour obtenir
l’AMM. Cette commission examine le dossier et détermine le rapport bénéfice-risque
du médicament. Si le rapport est favorable, l’AMM est accordée pour une période de
trois ans au bout de laquelle elle peut être confirmée ou retirée. Cette phase dure entre
35 et 55 mois et porte sur 1000 à 5000 patients.
100
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
d. Phase IV : Surveillance après mise sur le marché
La phase IVest la période d’étude qui suit la commercialisation du produit. Elle
permet d’affiner les connaissances acquises dans le domaine des indications, de la posologie, de la galénique et surtout de la sécurité d’emploi du nouveau médicament.
C’est la définition même de la pharmacovigilance. Si après ces différents essais
l’AMM est confirmée, le médicament est soumis à un réexamen tous les cinq ans.
3.
Limites des essais cliniques et nécessité de la pharmacovigilance [103–105]
Une fois mis sur le marché, un médicament quitte l’environnement scientifique sûr et
protégé des essais cliniques et est légalement « offert » à la consommation du grand
public. A ce stade, toutefois, la plupart des médicaments n’ont été testés, du point de
vue de leur sécurité à court terme et de leur efficacité, que sur un nombre limité de sujets
soigneusement sélectionnés. Dans certains cas, à peine 500 sujets et rarement plus de
5000 auront reçu le produit avant sa diffusion.
Pour des raisons bien compréhensibles, il est donc essentiel que les traitements nouveaux et qui continuent à évoluer sur un plan médical fassent l’objet d’un contrôle d’efficacité et de sécurité dans des conditions d’utilisation réelles après leur mise sur le marché. Il est généralement utile d’en savoir plus sur leur utilisation dans des groupes de
population spécifiques tels que les enfants, les femmes enceintes ou les personnes âgées
et sur leur efficacité et leur innocuité en cas d’emploi prolongé, notamment en association avec d’autres médicaments.
L’expérience a montré que de nombreux effets indésirables ainsi que des problèmes
d’interactions (par exemple avec des aliments ou d’autres médicaments) ou des facteurs
de risque n’apparaissent qu’au cours des années qui suivent la mise sur le marché d’un
médicament.
101
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
IV. Les outils de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance dans son fonctionnement se base sur plusieurs outils.
A. La notification spontanée [106,107]
Selon la définition de l’ICH, une notification spontanée est une communication
non sollicitée de la part des professionnels de santé ou des patients aux autorités réglementaires, aux organisations sanitaires (OMS, CRPV, centres antipoison…) ou à l’industrie pharmaceutique, décrivant la survenue d’un ou de plusieurs EI chez un patient
traité par un ou plusieurs médicaments et qui ne provient ni d’une étude ni d’un système
de recueil systématique des données.
La notification spontanée est le pilier de tout système de pharmacovigilance. Elle est
possible dès la mise sur le marché, puis indéfiniment, et concerne tous les patients qui
prennent le médicament. Elle constitue une source d’information sur les modes d’utilisations du médicament dans les conditions réelles, après sa commercialisation. Elle est
utile pour créer des alertes de pharmacovigilance en rassemblant des données sur des
effets indésirables convergents.
Néanmoins, si elles sont un outil incontournable, les notifications spontanées dans la
plus part des pays souffrent de la sous notification par les professionnels de santé, et
parfois par les centres régionaux de pharmacovigilance.[108]
Des études épidémiologiques additionnelles sont souvent nécessaires.
B. La pharmaco-épidémiologie [109]
La notification spontanée est indispensable mais insuffisante pour évaluer tous les
effets indésirables liés à l'utilisation d'un médicament.
En complément des essais cliniques et de la notification spontanée, les méthodes
pharmaco-épidémiologiques permettent d'évaluer l'efficacité, le risque d'un médicament à l'échelle de la population.
102
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
La pharmacovigilance en s'appuyant sur des méthodes épidémiologiques peut affiner
la connaissance des effets indésirables imputables à un médicament donné, et peut tenter
d'en déterminer la fréquence de survenue et les facteurs de risque.
1.
Les études cas-témoins
Le principe des études cas-témoins est de comparer la fréquence de l’exposition antérieure chez des sujets atteints par une pathologie donnée par rapport à une population
de sujets non atteints pris comme témoins.
En pharmaco épidémiologie, les études cas-témoins sont particulièrement intéressantes pour mesurer l’association entre un médicament et un événement indésirable non détectable par notification spontanée, c’est-à-dire les événements rares
et/ou de délai d’apparition retardé.
Figure 17 : Schéma illustrant un exemple d’étude de cas témoins. [110]
Les études cas-témoins sont largement utilisées en pharmacovigilance cause
de leur rapidité et de leur moindre coût par rapport à la méthode des
103
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
cohortes. Elles posent néanmoins le problème de la sélection des témoins et des biais
dans le recueil de l’exposition médicamenteuse.
2.
Etude cohorte
Une cohorte est un groupe de sujets sélectionnés en fonction d’une ou plusieurs
caractéristiques et suivis dans le temps afin d’identifier, mieux connaître ou quantifier
un phénomène.
Les études de cohorte sont des études de type longitudinal prospectives ou rétrospectives (par rapport au cas-témoin qui est juste rétrospectif). Elles s’utilisent pour un événement de fréquence élevée.
Figure 18: Schéma illustrant un exemple d'étude de cohorte. [110]
En pharmacovigilance, les sujets sont généralement identifiés en fonction de leur exposition à un médicament et le phénomène étudié est le plus souvent un EI.
3.
Etude transversale
L’étude transversale mesure la prévalence d’une exposition, d’un événement
ou
d’une maladie dans une population à un instant donné (ou dans un laps de temps déterminé).
104
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Dans les enquêtes transversales, l’échantillon est issu de l’ensemble de la
population sans être sélectionné sur l’exposition ni sur la maladie. L’étude transversale est particulièrement intéressante quand le taux d’exposition à un facteur ne
change pas dans le temps.
V. Etude d’imputabilité en pharmacovigilance
A. Définition
L’imputabilité en pharmacovigilance est l’évaluation clinique systématisée du lien
causal susceptible d’exister entre un événement indésirable et l’administration d’un médicament.[111]
B. Intérêts
Un problème inhérent à la pharmacovigilance est qu’il s’agit de suspicion dans la
plupart des notifications d’effet indésirable. Les effets indésirables sont rarement spécifiques du médicament, les examens complémentaires sont généralement absents et la
réadministration est rarement éthique.
En pratique, peu d’effets indésirables sont « Certains » ou « « Improbables » ; la
plupart sont à cheval entre ces extrêmes, c'est-à-dire « Possibles » ou « Probables ».
C’est dans la recherche de solutions à cette situation que plusieurs systèmes ont été développés pour codifier l’imputabilité. Aucun de ces systèmes n’a toutefois permis d’obtenir une estimation quantitative précise et fiable du lien de causalité.[112]
C. Les différentes approches :
En pharmacovigilance, l’étude de la causalité fait globalement appel à trois types
d’approches : les jugements d’experts ; les approches de type algorithmiques ; et les
approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes.
105
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
Le jugement d’experts [113]
Dans cette approche, un expert compétent vis-à-vis de la pathologie concernée
exprime son jugement sur le degré de responsabilité d’un médicament dans la survenue
d’un événement indésirable.
Pour réaliser ce jugement, l’expert peut se baser sur trois différentes démarches qui
sont : la démarche diagnostique ou simple ; la démarche dite multiple et la démarche
consensuelle.
a. La démarche diagnostique
Dans cette démarche, l’expert se base sur ses connaissances et son expérience et
prend comte de l’ensemble des éléments disponibles, « intrinsèques » et « extrinsèques
» au cas. Par un processus d’introspection globale, il synthétise et pondère ces différentes données pour parvenir à une conclusion sur la responsabilité du médicament.
Si elle est superposable à celle d’un diagnostic clinique, cette démarche n’est toutefois pas standardisée et présente de ce fait les mêmes limites potentielles qui sont : la
subjectivité et variabilité du jugement intra et inter observateur.
b. La démarche multiple
Plusieurs publications ont mis en évidence que le niveau de désaccord entre experts
est important. Celui-ci varierait de 30 à 90% en fonction des études. La validité et la
fiabilité de ce jugement peuvent théoriquement être renforcées par la confrontation
de l’avis de plusieurs experts. Cette confrontation peut se faire selon des méthodes
plus ou moins sophistiquées et robustes.
c. La démarche consensuelle
L’une des méthodes de consensus les plus performantes est la méthode Delphi.
106
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
La méthode « Delphi » doit son nom à la ville grecque de Delphes où la
pythie faisait ses prédictions. C’est une méthode développée aux Etats-Unis au début
des années 1950 et qui se déroule en quatre étapes à savoir :
 L’évaluation indépendante des dossiers par plusieurs experts, selon un
processus similaire au jugement d’expert simple ;
 La restitution à chaque expert d’un document présentant ses conclusions
et celles des autres experts, qui restent anonymes ;
 L’argumentation des évaluations divergentes pour tous les experts
avec réévaluation possible et enfin
 La Restitution à chaque expert d’une synthèse des arguments et des avis
qui restent valides.
A chaque stade de la restitution, l’expert peut décider de s’aligner ou non sur l’avis
d’un autre expert.
Il est généralement constaté qu’à la suite de ce processus, les divergences s’estompent
et que les réponses convergent vers la réponse « la plus exacte ».
107
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 19 : Schéma de la méthode de Delphi. [114]
2.
Les approches de types algorithmiques
Les algorithmes, du fait de leur simplicité, sont les plus utilisés en surveillance
de routine. Ils font appel à l'évaluation successive d'un certain nombre de critères dont
la combinaison permet d'obtenir un score d'imputabilité à plusieurs degrés.
108
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Dans la littérature, on retrouve une vingtaine de méthodes basées sur un ensemble de
définitions (méthode d’analyse globale) ou sur une série de questions généralement
intégrées sous forme d’algorithme.
La combinaison des réponses est pondérée et additionnelle ou effectuée par
une table à plusieurs entrées ou un arbre de décision. [109]
a. Délai de survenue :
Ce critère, présent dans toutes les méthodes d’imputabilité, est une condition
nécessaire à la démarche d’imputabilité qui exclut la responsabilité du médicament
lorsqu’elle n’est pas remplie. Le délai de survenue de l’événement peut orienter,
ou pas, vers une étiologie médicamenteuse.
b. Evolution de l’effet :
La
régression
des
troubles
à
l’arrêt
du
médicament, ou à la simple
diminution de sa posologie, constitue un argument en faveur du rôle du médicament.
Cette information perd toutefois de son intérêt lorsqu’un traitement symptomatique
est utilisé ou en cas de lésion irréversible ou de récupération aléatoire ou encore
d’évolution inconnue.
c. Réadministration du médicament :
Il s’agit d’un critère fort, également présent dans toutes les méthodes d’imputabilité.
La récidive de l’événement à la réadministration du médicament constitue une preuve
quasiment formelle de la responsabilité du médicament.
d. Autres causes connues de l’événement :
Etant donnée la nature multifactorielle des événements indésirables étudiés en
pharmacovigilance, il est souvent difficile de définir à partir de quand le bilan étiologique réalisé est suffisamment complet pour avoir éliminé avec une confiance
suffisante les autres causes possibles de l’événement étudié. L’évaluation de ce critère,
109
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
qui renvoie à la démarche clinique (diagnostic différentiel), est, à la différence des critères précédents, subjective et une source fréquente de désaccord entre évaluateurs.
e. La symptomatologie clinique :
Ce
critère
fait
référence
à
des signes
cliniques ou paracliniques non
spécifiques en eux-mêmes mais évocateurs de l’effet du médicament (en référence
aux
propriétés pharmacologiques du médicament, à la plausibilité biologique, à la
nature dose-dépendante de l’effet, à une réaction survenant au site d’application, etc.).
En pratique, ce critère, difficile à évaluer et sujet à subjectivité, renvoie souvent implicitement à des données bibliographiques, aux connaissances générales sur le médicament ou au mécanisme supposé de survenue de l’effet.
f. Tests spécifiques fiables
C’est un critère fort dès lors qu’un ou des test(s) in vivo ou in vitro sont disponibles
et considérés comme suffisamment fiables (sensibilité et spécificité élevées) pour confirmer le lien médicament-événement indésirable. Ces types de tests sont, en pratique,
peu nombreux (tests immunologiques,, etc.) ce qui explique peut-être leur prise en
compte non systématique dans les méthodes d’imputabilité.
g. Les facteurs favorisants (terrain)
Il s’agit de facteurs validés (terrain physiopathologique, déficit congénital, interaction médicamenteuse, etc.) connus pour favoriser la survenue de l’événement
indésirable. Un antécédent d’effet indésirable similaire avec le médicament incriminé
ou un médicament de la même famille chimique peut également rentrer dans ce cadre.
h. La notoriété
Ce critère fait appel, dans l’analyse du cas individuel, à des données extérieures telles
que la publication dans la littérature médicale de cas similaires avec ce médicament
110
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
ou des médicaments apparentés, ou encore la notification préalable de nombreux
cas similaires à des systèmes de pharmacovigilance.
3.
Approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes
[109,113]
Le théorème de Bayes, issu des travaux du Révérend Thomas Bayes, est une formulation de probabilité conditionnelle qui permet de calculer la probabilité de survenue
d’un événement, ou la vraisemblance d’une hypothèse selon qu’une condition est
remplie ou non.
Le théorème de Bayes peut se formaliser de plusieurs manières dont la suivante :
H : hypothèse selon laquelle le médicament est la cause de l’événement E,
H’ : hypothèse selon laquelle une cause alternative (autre que le médicament)
est à l’origine de l’événement E,
P(H|D): probabilité a posteriori de H,
P(H) : probabilité a priori de H,
P (H’|D) : probabilité a posteriori de H’,
P (H’) : probabilité a priori de H’,
P(D) : probabilité d’observer la condition D
P(D|H) : probabilité d’observer la condition D si H est vraie,
P (D|H’) : probabilité d’observer la condition D si H’ est vraie.
111
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Les approches probabilistes, dérivées du théorème de Bayes, sont rigoureuses et restent fidèles à la démarche d’imputabilité : évaluation de la probabilité a priori, détermination du poids des critères, estimation de la probabilité a posteriori. Le résultat directement interprétable sous forme de probabilité permet, du moins en théorie, d’obtenir
une évaluation « exacte »
de la responsabilité du médicament dans la survenue de
l’événement indésirable.
Ces méthodes sont cependant longues et souvent difficiles à utiliser en routine.
Figure 20 : Les différentes approches utilisées dans l’étude de la causalité.[113]
D.
Les méthodes d’imputabilités
Une « méthode d’imputabilité » constitue un outil important pour garantir une
démarche homogène et rigoureuse dans l’évaluation de la force du lien existant entre un
produit de santé et la survenue d’un évènement indésirable.
112
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
La méthode Française d’imputabilité réactualisée
[99,109,115]
a. Imputabilité intrinsèque
L’imputabilité intrinsèque définit le degré de relation de cause à effet entre la
prise d’un médicament et un évènement clinique ou biologique chez un sujet
donné.
Si un même sujet reçoit plusieurs médicaments, on détermine l’imputabilité intrinsèque de manière indépendante pour chaque médicament.
(1) Critères chronologiques
Les critères chronologiques précisent la survenue et l’évolution de l’effet indésirable
par rapport à la prise médicamenteuse. Ceux-ci tiennent compte du délai d’apparition,
de l’évolution à l’arrêt et des conséquences de la réadministration éventuelle du médicament.
 Le délai d’apparition de l’événement indésirable peut être selon le cas
:
Très suggestif : choc anaphylactique après quelques minutes
Compatible : habituel par rapport à la symptomatologie rapportée
Incompatible: délai insuffisant pour que l’événement apparaisse ; événement
apparu avant la prise du médicament
 L’évolution à l’arrêt du médicament peut être :
Suggestive : régression de l’effet à l’arrêt du médicament avec ou sans traitement
symptomatique (avec un recul suffisant et en prenant compte des caractéristiques
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du médicament) ou lors de la diminution
de la posologie pour un effet dose-dépendant.
113
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Non concluante : régression spontanée ou induite par un traitement symptomatique,
lésions de type irréversibles ou lorsque le médicament n’est pas arrêté.
Non suggestive : régression allant à l’encontre du rôle du médicament (absence
de régression d’un événement de type réversible ou régression complète malgré la poursuite du médicament)
 L’influence d’une éventuelle réexposition au médicament (rechallenge) :
R+ : réadministration positive, l’événement récidive,
R0 : réadministration non faite ou non évaluable,
R- : réadministration négative, l’événement ne récidive pas.
Le score chronologique est la résultante de la combinaison de ces 3 critères comme
le montre le tableau suivant :
Tableau IX : Table de décision des critères chronologiques.
DELAI D’APPARITION DE L’EFFET
ADMINISTRATION DU ME-
Compatible (Ni
Suggestif
DICAMENT
suggestif ni incom- compapatible)
Réadministration du médicament
R
(+)
Suggestive
Evolution
in-
cluante
(0)
C
3
Non
R
con-
(-)
C
3
C
3
R
114
(+)
C
1
C
2
R
C
1
R
(0)
C
3
R
(-)
C
2
C
3
tible
C0
C
C0
1
C
1
C
1
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Non suggestive
C
1
C
1
C
1
C
1
C
1
C
C0
1
(2) Les critères sémiologiques :
Ils regroupent les signes et symptômes évocateurs du rôle du médicament dans
la survenue de l’effet, les facteurs favorisants (terrain ou situation), les résultats
d’examens complémentaires spécifiques fiables et la recherche d’une autre étiologie
non médicamenteux
Le score sémiologique est obtenu par la combinaison de ces trois critères , comme
le montre le tableau suivant :
Tableau X : Table de décision des critères sémiologiques.
Sémiologie
clinique
Evocatrice du
Evocatrice du rôle de
Ni évocatrice du
rôle de ce médica-
ce médicament OU fac-
rôle de ce médica-
ment ET facteur fa-
teur favorisant bien va-
ment ni facteur fa-
vorisant bien validé
lidé du couple effet indé-
vorisant bien validé
du couple EI/ médi-
sirable/médicament
cament
Evocatrice en raison : des propriétés pharmacologiques du médicament, de signes évocateurs d’un syndrome de sevrage, de la localisation des effets observés
Autre(s)
cause(s)
Examen complémentaire fiable(L) du couple EI /médicament ou rénon ponse à l’antidote spécifique
115
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
médicamenteuse(s)
Absente
L(
+)
L
(0)
S3
après bilan ap-
L
(-)
S
3
L
L(0)
L(-)
(+)
S
2
L(
+)
S
S3
S1
L
(0)
S3
3
L
(-)
S
2
S
1
proprié
Non recher-
S3
ché ou bilan in-
S
3
S
1
S
S2
S1
S3
3
S
1
S
1
complet
Présente
S2
S
2
S
1
S
S1
S1
2
S1
S
1
S
0
(3) Score d’imputabilité intrinsèque :
Tableau XI : Score d’imputabilité intrinsèque
Combinaison des scores chronolo-
Score d’imputabilité intrinsèque
giques et sémiologiques
C0 ou S0
I0
C1S1
I1
C1S2
I2
C2S1
I2
C2S2
I3
C1S3
I4
116
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
C3S1
I4
C2S3
I5
C3S2
I5
C3S3
I6
b. Imputabilité extrinsèque
L’imputabilité extrinsèque ou score bibliographique est une cotation systématisée des
données de la littérature scientifique. Cette cotation est organisée en plusieurs niveaux
à partir de l’analyse systématique de documents de référence ou de bases de données.
Ces niveaux se répartissent de la façon suivante :
-B4 (effet attendu) : effet dont la nature, la gravité, l’intensité et l’évolution
correspondent aux informations décrites dans le résumé des caractéristiques du produit
(RCP).
-B3 : effet référencé ou largement publié avec ce médicament dans des ouvrages
de référence (Martindale )et/ou des bases de données (Embase, Excerpta Medica, Medline...).
-B2 : effet publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une
base de données (avec une sémiologie relativement différente ou publié avec un
autre médicament de la même classe pharmacologique et/ou chimique ou données
purement expérimentales).
-B1 : effet non publié conformément aux définitions de B3 ou B2.
L’imputabilité extrinsèque doit être établie de manière indépendante pour chaque
couple médicament/effet indésirable, sauf dans le cas particulier d’une interaction,
117
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
où l’évaluation du score bibliographique doit tenir compte de la notoriété de l’interaction elle-même plutôt que de l’effet indésirable résultant.
2.
Méthode d’imputabilité selon OMS-UMC : [116]
La méthode OMS-UMC a été développée en accord avec les centres nationaux qui
participent au programme pour la surveillance internationale des médicaments et consiste en un outil pratique pour l’évaluation des notifications. Il s’agit d’une évaluation
globale prenant en compte les aspects physiopathologiques et pharmacologiques du cas
et la qualité de la documentation de l’observation.
Etant donné que la pharmacovigilance s’intéresse particulièrement à la détection des
effets indésirables inconnus et inattendus, d’autres critères tels que les connaissances
antérieures et la probabilité statistique interviennent moins dans l’imputabilité. Il est
admis que la terminologie est déterminante et que le jugement individuel peut différer.
Il existe d’autres algorithmes qui sont soit très complexes, soit trop spécifiques pour
l’utilisation en routine. Cette méthode oriente dans le choix des arguments qui classent
dans une catégorie plutôt qu’une autre.
Les différentes catégories du lien de causalité sont énumérées dans le tableau La terminologie est décrite et les définitions présentées.
Tableau XII : Les critères d’imputabilité selon la méthode OMS-UMC
GRADES D’IMPUTABILITE
Certain
CRITERES D’EVALUATION

Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle plausible avec l’administration du médicament

Ne pouvant être liée à aucune maladie ou à aucun autre
médicament

Réponse plausible à l’arrêt du médicament (pharmacologique et pathologique)
118
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside

Evénement identifié au plan pharmacologique et physiopathologique

Réadministration positive (le cas échéant)

Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle raisonnable avec l’administration du médicament

Ne paraissant pas liée à une maladie ou à un autre médicament

Réponse raisonnable à l’arrêt du médicament (clinique)

Données sur la Réadministration non nécessaires
Probable/plausible

Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle raisonnable avec l’administration du médicament

Peut-être aussi lié à une maladie ou à un autre médicament

Informations floues ou absentes sur l’évolution à l’arrêt du
médicament
Possible

Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation temporelle improbable mais non exclue avec l’administration du médicament

Une maladie ou d’autres médicaments expliquent de façon
plausible la survenue de l’effet
Improbable
Conditionnel
non classé
/
Non évaluable /
Non classable

Anomalie clinique ou biologique

Nécessitant un complément d’information pour une évaluation approprié, ou

Informations complémentaires en cours d’évaluation

Notification suggérant un effet indésirable

Ne peut être évalué car informations jugées insuffisantes
ou contradictoires

Avec impossibilité de compléter les informations
119
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Tableau XIII : Combinaison des critères de la méthode OMS-UMC.
Délai
Maladie
Traite-
Evolu-
intercur-
ment asso- tion à l’ar- nisme
rente
cié
Compa-
Réadministration
rêt du trai- pharmacotement
Certain
Méca-
logique
-
-
+
+
+
-
-
+
±
±
+
+
?
-
-
+++
+++
?
?
?
tible
Raison-
Pro-
nable
bable
Raison-
Possible
nable
Incom-
Impro-
patible
bable
La méthode OMS-UMC est une méthode internationale facile d’emploi et
standardisée néanmoins elle présente certaines limites à savoir :
-
Donner avec précision un lien de causalité quantitatif,
-
Quantifier la part d’un médicament dans la survenue d’un effet,
indésirable médicamenteux,
-
Rendre certaines les incertitudes,
-
Prouver le lien entre un médicament et un évènement.
3.
Le Questionnaire de Naranjo [116]
120
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Tableau XIV : Questionnaire de la méthode d’imputabilité de Naranjo
QUESTIONS
OUI
NON
Incertain
+1
0
0
+2
-1
0
+1
0
0
+2
-1
0
Autres causes potentielles ?
-1
+2
0
Récidive après l’administration d’un placebo ?
-1
+1
0
Médicament suspect décelé dans le sang (ou
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
Effet indésirable avéré pour le médicament suspect ?
Événement apparu après l’introduction du médicament suspect ?
Amélioration après l’arrêt du médicament ou
l’administration d’un antagoniste spécifique ?
Récidive après la réintroduction du médicament
suspect ?
autre milieu) à une concentration réputée toxique ?
Gravité de l’événement fonction de la posologie
du médicament ?
Réaction analogue après une exposition antérieure au même médicament ou un médicament apparenté ?
Événement avéré (preuve objective) ?
121
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
 Imputabilité :
-Certaine (score ≥9) ;
-Possible (score : 1 à 4)
Probable (score : 5 à 8) ;
ou
Douteuse (score≤0).
E.
L’ALDEN ou la méthode d’imputabilité spécifique à la
Nécrolyse épidermique toxique [3,117]
L’ALDEN (ALgorithm for assesement of Drug causality in Stevens-Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis), ou Algorithme pour l’évaluation de la causalité
des médicaments dans les syndromes de Stevens-Johnson et la Nécrolyse épidermique
toxique est une méthode algorithmique dont le premier avantage est sa spécificité vis-àvis de la maladie.
Cette méthode a été mise en place par le groupe européen d’étude des effets indésirables sévères cutanés, RegiSCAR le même groupe qui sous ses anciens noms SCAR
Group et EuroSCAR a conduit les recherches importantes sur ces effets indésirables
cutanées sévères dont celle ayant mené à la définition des médicaments par risque (voir
étiologies) et bien d’autres recherches (voir le site).
L’ALDEN a par ailleurs été validé en comparaison avec comme méthode référence
la méthode française d’imputabilité sur 100 cas et sur les résultats de l’étude cas témoins
réalisé par le groupe EuroSCAR. Par rapport à cette méthode, l’ALDEN est spécifique
pour la pathologie, et s’est révélée plus sensible.
Les résultats ont montré qu’il était plus sensible et plus discriminatif que la méthode
française d’imputabilité.
Dès lors il a été préféré à la méthode française et aux autres dans l’évaluation de
l’imputabilité dans la nécrolyse épidermique toxique.
122
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
Présentation de la Méthode
Tableau XV : Tableau des critères d’imputabilité selon l’ALDEN
CRITERES
VALEURS
Délai entre la prise
Suggestif
REGLE A APPLIQUER
+3
De 5 à 28 jours
médicamenteuse
et le jour d’apparition de la réac-
Compatible
+2
De 29 à 56 jours
Possible
+1
De 1 à 4 jours
Peu probable
-1
Plus de 56 jours
Exclue
-3
tion (jour J)
Prise du médicament le jour même ou
après l’apparition de la maladie
Si réaction antérieure similaire au même médicament :
suggestif +3 de 1 à 4 jours ; possible +1 de 5 à 56 jours
0 Maintien du traitement jusqu’au jour J ou
Présence de la mo- Certaine
lécule
dans
arrêt à un temps T<5.T1/2 avant le jour J
le
corps le jour J
Douteuse
-1 Médicament arrêté avant le jour J mais
dysfonction hépatique ou rénale ou suspicion interaction médicamenteuse.
Exclue
-3
Médicament été arrêté le jour J à un temps
T>5.T1/2 sans dysfonction hépatique ou rénale ni suspicion interaction médicamenteuse
123
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Pré-challenge/ré-challenge
spécifique positif pour la maladie
et
le
Un syndrome de Lyell ou de Stevens
médicament Johnson après prise du même médicament
+4
spécifique positif pour la maladie ou le
médicament cament similaire ou réaction cutanée dif-
+2
férente avec même médicament
Positif mais non spécifique
+1
Non
Un SSJ ou NET après prise d’un médi-
Réactions après administration de médicaments similaires
réalisé/Inconnu Prise antérieure du médicament inconnue
0
Négative
-2
Exposition au médicament sans réaction avant ou après la maladie
Dé-challenge
Neutre
0
Négatif
-2
Type de médi- Fortement associé
+3
Arrêt du médicament(ou inconnu)
Médicament continué sans réaction
Médicament considéré à haut risque
cament (notoriété)
Associé
+2
Médicaments avec risque certain mais
plus faible
Suspecté
+1
Rapports antérieurs nombreux, épidémiologie ambigüe
Inconnu
0
Toutes les autres molécules (dont celle
avec AMM récente)
Non suspecté
-1
124
Aucune évidence d’association publiée
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Score intermédiaire = total de critères précédents : -11 à 10
Autres causes
Possible
-1
Ranger tous les médicaments selon leur score intermédiaire. Si au moins
un médicament possède un score intermédiaire >3, ôter un point à chaque
autre médicament pris par le patient (une autre cause est plus probable).
Score Final -12 à 10
2.
Définitions des critères
a. Délai entre la prise du médicament et le jour d’apparition de la
réaction
Ce temps écoulé entre la prise médicamenteuse et le jour d’apparition de la réaction
cutanée (dit jour J) a été réparti en 5 catégories (suggestif, compatible, plausible,
peu plausible ou exclu) sur la base des données précédemment collectées dans
l’étude SCAR et dans la littérature.
b. Probabilité de présence du médicament dans le système lors de
l’apparition de la réaction cutanée
La probabilité que le médicament soit présent dans le corps du patient au
moment de l’apparition de la réaction est une donnée cruciale, étant donnée la
physiopathologie de la nécrolyse épidermique.
Cette probabilité a été estimée comme certaine, douteuse ou exclue dans le cas où
le médicament ait été arrêté bien avant (au moins 5 t1/2) l’apparition de la réaction
cutanée. Les données concernant les taux sanguins ou tissulaires du médicament
étant rarement obtenues, le choix a été fait de se tourner vers le temps de demi125
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
vie de la molécule suspectée. Cette estimation sera faite sur la base des données pharmacocinétiques spécifiques à la molécule et après avoir pris en compte les fonctions
rénales et hépatiques du patient, ainsi que les interactions potentielles entre les
molécules.
L’évaluation de l’impact des fonctions rénales et hépatiques du patient sur
l’élimination du ou des médicaments(s) suspect(s) devra cependant être réalisée par
un expert.
c. « Pré-challenge» et « rechallenge»
La notion de « pré-challenge» a été définie comme la prise antérieure de la
molécule (ou d’une molécule similaire) par le patient. Le pré-challenge est dit
négatif si le patient a antérieurement été traité par le médicament suspect (ou une
molécule similaire) sans expérimenter d’effet indésirable cutané. Les experts ont considéré qu’un pré-challenge négatif viendrait diminuer la probabilité que le dit-médicament soit responsable de l’éruption cutanée observée.
Ce cas de figure, finalement plus fréquent que le rechallenge, s’est vu attribuer
une pondération similaire. La notion de médicament similaire a elle été définie
grâce à l a classification ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) dite classification
anatomique, thérapeutique et chimique, régie par l’OMS. Deux médicaments seront
considérés comme similaires s’ils partagent la classification ATC jusqu’au 4èmeniveau (correspondant au sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique) tandis
qu’ils ont été considérés comme identiques s’ils partageaient la classification ATC
jusqu’au 5èmeniveau (le sous-groupe substance chimique).
Classification ATC, d'après l'OMS
126
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
d. « Déchallenge»
Le « déchallenge» n’a été considéré par le groupe de travail que dans l’optique de
diminuer le score d’imputabilité du couple médicament/réaction cutanée si la molécule
a été maintenue pendant la phase de progression de la maladie. Toute autre donnée a ici
été considérée comme non informative.
e. Notoriété du médicament
Cette notion de notoriété dérive directement des résultats de l’étude SCAR, comme
vu plus haut.
f. Etiologies alternatives
Le syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell ont été reliés à certains agents infectieux
dans la littérature, comme Mycoplasma Pneumoniae. Dans l’attente de l’établissement
d’un lien plus fort entre cette étiologie et ces pathologies, les experts ont considéré
que seuls les médicaments pouvaient induire la nécrolyse épidermique. Cette dernière
catégorie ne doit être considérée qu’après le calcul du score d’imputabilité intermédiaire de chaque molécule, permettant de rétrograder de 1 point les scores de tous les
médicaments suspects sauf celui du médicament étant le plus probablement responsable
de l’éruption, dont le score intermédiaire est supérieur à 3.
Ainsi, chez un patient donné, si au moins un médicament a un score intermédiaire
supérieur à 3, tous les autres médicaments au score intermédiaire inférieur se verront
retirer un point pour cause de probabilité d’une étiologie alternative. Cette dernière innovation réside en une sorte de confrontation finale entre les divers médicaments suspects.
 Scores d’imputabilité
127
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Le score d’imputabilité du couple médicament/réaction cutanée obtenu après application de l’algorithme ALDEN s’étend de -12 à 10, et s’interprète de la manière suivante:
• Score <0 : Très peu probable
• Score entre 0 et 1: Peu probable
• Score entre 2 et 3 : Possible
• Score entre 4 et 5 : Vraisemblable
• Score ≥ 6 : Très vraisemblable.
VI. Organisation du système national de pharmacovigilance
La circulaire N° 003 du 04 Janvier 2016 du Ministère de la santé porte sur l’organisation de système National de Pharmacovigilance.[97]
A. Les objectifs
Il a pour objectif de :
Promouvoir la sécurité du patient en relation avec l’utilisation de tous les
produits de santé;
Déceler aussi précocement que possible les effets indésirables dus à l’utilisation des produits de santé dans les conditions normales d’utilisation et en cas
de mésusage, usage abusif, pharmacodépendance, erreur médicamenteuse, inefficacité thérapeutique, réactions résultant d’un produit défectueux ou de mauvaise qualité;
Etablir la fréquence et la gravité des effets indésirables connus ou nouvellement découverts;
128
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Développer la formation des professionnels de santé et du public en matière d’effets indésirables des produits de santé ;
Susciter des études sur les mécanismes et les conséquences des effets indésirables des produits de santé
Donner des avis techniques motivés aux administrations et aux organismes
ayant un pouvoir de décision sur la réglementation des produits de santé
Améliorer la confiance du patient dans les produits de santé autorisés sur
le marché marocain.
B. Organisation
Le système officiel de Pharmacovigilance est organisé et soutenu par le Ministère de
la Santé.
Il comprend le Centre National de Pharmacovigilance, les Centres Régionaux de
Pharmacovigilance, le Comité Technique de Pharmacovigilance et la Commission Nationale de la Pharmacovigilance.
129
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
MINISTRE DE LA
Propositions d’ac-
SANTE
tions réglementaires
Commission Nationale de Pharmacovigilance
Avis technique
Comité Technique de
Pharmacovigilance
Alerte ; information ; surveillance ; évaluation du
risque
CENTRE NATIONAL DE
Industries Pharma-
PHARMACOVI-
ceutiques
GILANCE
Centralisation des notifications
Centres régionaux de pharmacovigilance
Notifications
Professionnels
Patients et
de santé
grand public
Figure 21 : Organigramme du système marocain de pharmacovigilance. [118]
130
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
1.
La Commission Nationale de Pharmacovigilance
La Commission Nationale de Pharmacovigilance est l’instance officielle consultative
chargée de :
 Donner un avis au Ministre de la Santé sur les mesures à prendre pour faire
cesser les incidents et les accidents liés à l’emploi d’un médicament ou tout autre
produit de santé,
 Donner un avis consultatif au Ministre de la Santé pour toute question se
rapportant à la pharmacovigilance,
 Proposer au Ministre de la Santé toute enquête ou travaux nécessaires à
une meilleure évaluation du rapport Bénéfice/Risque d’un médicament,
 Informer le CNPV de toute mesure concernant la commercialisation et le
retrait des médicaments.
2.
Le Comité Technique de Pharmacovigilance
Le Comité Technique de Pharmacovigilance auprès du CNPV est un comité clinique
et scientifique indépendant ayant pour mission de :
 Evaluer le rapport bénéfice/risque des médicaments commercialisés au
Maroc
 Donner un avis technique sur toutes les questions d’ordre scientifique se
présentant au CNPV
 Programmer et décider de l’opportunité des enquêtes de pharmacovigilance et d’en examiner les résultats
 Répondre à toute demande d’avis scientifique présentée par la Commission Nationale de Pharmacovigilance
131
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
 Planifier le programme annuel des activités scientifiques et de recherche à
entreprendre au niveau national et régional.
3.
Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV)
Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) travaille en tandem avec le Centre
Anti Poison du Maroc (CAPM) avec lequel il partage les compétences humaines et les
moyens logistiques de fonctionnement.
Il a pour mission la mise en place des procédures techniques de fonctionnement du
système national de pharmacovigilance et la gestion des moyens nécessaires pour le
bon fonctionnement des structures régionales de pharmacovigilance.
Par ailleurs, il définit les orientations de la pharmacovigilance et veille au respect des
procédures des Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.
Le CNVP est chargé de :
 Organiser les activités techniques de la pharmacovigilance au niveau national et régional
 Proposer au Ministre de la Santé la création de Centres Régionaux de Pharmacovigilance
 Assurer la coordination entre les différents Centres Régionaux de Pharmacovigilance
 Assurer la coordination de la Pharmacovigilance au profit des différents
programmes de santé
 Assurer le fonctionnement du Comité Technique de Pharmacovigilance
 Gérer la base de données nationale des effets indésirables des produits de
santé
 Assurer les relations avec le centre international de pharmacovigilance
d’Uppsala (UMC)
132
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
 Générer des alertes dans le domaine de la pharmacovigilance et saisir la
Commission Nationale de Pharmacovigilance chaque fois que cela s’avère nécessaire
 Donner un avis technique sur la sécurité du médicament
 Réaliser et coordonner toute enquête visant à mieux évaluer l’ampleur
d’un effet indésirable
 Assurer la formation du personnel des structures régionales dans les méthodes de recueil, de validation, d’imputabilité et d’enquêtes en pharmacovigilance
 Assurer l’information sur l’usage rationnel du médicament et des effets
indésirables auprès des autorités, des professionnels de santé, des médias et du
public
 Participer à l’enseignement et à la formation des professionnels de santé
sur les effets indésirables des produits de santé
 Assurer des campagnes de prévention auprès du public pour diminuer la
morbi-mortalité liée à l’usage irrationnel des produits de santé
 Coordonner et développer la pharmacovigilance au sein des programmes
de santé
 Transmettre le rapport du Comité Technique de Pharmacovigilance à la
Commission Nationale de Pharmacovigilance
g. Fonctionnement du Centre National de Pharmacovigilance [118]
o
Le recueil exhaustif des notifications d’effets indésirables
Elles lui sont communiquées par les autres parties(les professionnels de santé du
secteur public, semi-public et privé ; les Centres Régionaux de Pharmacovigilance ; le
CAPM ; les laboratoires fabricants des produits de santé et le Public).
133
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
La déclaration (la notification) doit se faire sur la fiche de notification conçue par le
centre national de pharmacovigilance (fiche jaune, voir annexe 1) à cet effet et comportant les éléments essentiels à savoir :
 Nom prénom, âge, sexe, Adresse et téléphone

Antécédents personnels cliniques, accidents médicamenteux antérieurs

Le(s) médicament(s) ou autres produits de santé suspecte (s) - date de dé-
but et d’arrêt du traitement - posologie et voie d’administration - motif de la prescription
 Description de l’effet indésirable, délai d’apparition après la prise médicamenteuse, arrêt du médicament, traitement correcteur, notion de réadministration avec ou sans rechute si elle a été effectuée

Diagnostics différentiels avec les données des examens effectués en vue
d’étayer le diagnostic, facteurs associés favorisant l’apparition de l’effet indésirable ƒ Gravité et Evolution de l’effet indésirable
Les délais de déclaration sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
Tableau XVI : Les délais de notification des effets indésirables selon leurs gravité et
en fonction du notificateur [119]
Délai
Effet Non Grave
Inattendu
Notificateur
Professionnel de santé
Effet Grave ou
Le plutôt possible, ne pas
24 -48 Heures
dépasser les 5 jours
Centre Régional
Line listing Mensuel
134
24 Heures
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Industrie Pharmaceutique
Mensuel
15 jours ; Décès : 24
heures
Programme de santé
o
Line listing Mensuel
24 Heures
L’évaluation de la relation de cause à effet entre les produits de santé
et l’effet indésirable par l’imputabilité.
Au Maroc, la méthode officielle d’imputabilité est la méthode française. Celle de
l’OMS est également utilisée pour les notifications et la gestion des notifications avec
l’UMC
o
L’information du notificateur sur les résultats des recherches concer-
nant le cas chaque fois que nécessaire
o
La gestion des relations avec l’UMC et l’envoi régulier de tous les cas
à la base de données internationale
L’UMC a une base de données internationale (Vigibase) où toutes les notifications
des pays membres sont faites via un outil de notification dénommé vigiflow.
 l’analyse et l’exploitation de la base de données nationale en vue d’évaluer la gravité et la fréquence des effets indésirables pour la détection des signaux
et la génération des alertes.
Il est publié chaque année le rapport annuel de pharmacovigilance.
Celui de l’année 2015 faisais état de 2 947 cas de pharmacovigilance dont 2 465
(83,6 %) événements indésirables (EI) liés aux produits de santé et 482 (16,4 %) demandes d'informations (DI).[120]
 Profil :
Les EI colligés ont fait l'objet de notifications spontanées dans 89,6 % des cas,
135
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
et dans 10,35 % des situations, ils étaient issus d'une collecte active ou mentionnés dans des publications de cas marocains. Les professionnels de santé
ont déclaré 71,5 % des cas d'EI, dont 69,5 % l'ont été par des médecins. Une
augmentation considérable des cas notifiés par les pharmaciens (10,1 %) et
l'industrie pharmaceutique (11,7 %) a été notée. Les notifications émanant du
public ont représenté 23,8 %.
 Epidémiologie
Les cas d'EI reçus couvraient toutes les tranches d'âge, avec une prédominance
de l'adulte (70,2 %). Une forte représentation féminine a été notée, avec un sexe
ratio
H/F
de
0,6.
25 % des cas ont été classés graves, soit parce que les EI ont conduit à l'hospitalisation des patients (45 %), abouti à des séquelles (3,4 %), engagé le pronostic
vital (8 %), provoqué des malformations congénitales (0,4 %) voire le décès
(2,6 %), ou ont été jugés par le médecin traitant comme étant graves (48 %).
L'évolution a été favorable dans 34 % des cas. Les systèmes organes les plus fréquemment touchés ont été la peau et ses annexes (17,5 %), le système gastro-intestinal (15,6
%), le système nerveux central (8,6 %) et les troubles de l'état général (7 %).
Les cas d'erreurs médicamenteuses ont représenté 13,5 % de l'ensemble des cas notifiés. Les antinéoplasiques (13,25 %) et les antibactériens (13,22 %) en particulier les
antituberculeux ont figuré parmi les classes thérapeutiques les plus incriminées.
La relation de cause à effet entre la prise du produit de santé et la survenue de l'EI a
été certaine dans 9,5 % des cas, probable dans 24 % et possible dans 64 % des cas.
Enfin, dans 25 % des cas, la relation était improbable.
Un Signal est un EIM qui lors d’une surveillance, a attiré l’attention par sa nouveauté
ou l’augmentation de sa fréquence dans un système de pharmacovigilance.
136
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
L'analyse des cas d'EI colligés a permis de générer 3 signaux qui ont été discutés lors
des comités techniques de pharmacovigilance :
 Atteintes cutanées et respiratoires graves sous Docetaxel ;
 Décès suite au mésusage d’ARTOTEC® (misoprostol + diclofenac) :
 Chocs anaphylactiques sous INOSERP MENA® (sérum anti-vipérin).
o
La diffusion d’un rapport trimestriel et annuel à l’intention des diffé-
rents intervenants du Système National de Pharmacovigilance.
4.
Les centres régionaux de pharmacovigilance
Les centres régionaux sont des structures importantes d’un système national de pharmaco vigilance.
Au Maroc il y a 11 centres Régionaux de pharmacovigilance dont les missions sont :
-La collecte, documentation, validation et imputabilité des effets indésirables à
l’échelle de la région.
-L’information sur l’usage rationnel des produits de santé et les effets indésirables
pour les professionnels de santé de la région.
-La conduite des enquêtes et des études programmées par le Comité technique de
pharmacovigilance ou par la Commission nationale de pharmacovigilance.
-L’établissement et l’entretien d’une banque de données sur les EIM collectés dans
la région.
En outre, elle est tenue de communiquer toutes les notifications d’événements indésirables des médicaments et autres produits de santé collectées au CNPV et enfin de
générer des signaux à partir de la banque de données régionale.
137
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
5.
Les industries pharmaceutiques
Tout détenteur d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d’une spécialité est responsable de la sécurité du médicament qu’il commercialise et ce à travers
le développement d’une unité de pharmacovigilance fonctionnelle en harmonie
avec les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.
Toute firme pharmaceutique doit inciter des délégués médicaux à collecter les cas
d’effets indésirables notifiés par les professionnels de santé.
Les cas notifiés sont traités, imputés et envoyés au CNPV.
La mise à jour des informations sur la sécurité des produits de santé ainsi que les
décisions de pharmacovigilance prises dans les autres pays doivent être transmises par
les industriels à la Direction du Médicament et de la Pharmacie et au CNPV.
Des rapports périodiques de pharmacovigilance sont transmis tous les trois mois à la
Direction du Médicament et de la pharmacie avec copie au CNPV.
Le Pharmacien Responsable du laboratoire pharmaceutique doit répondre à toute requête des Autorités Réglementaires concernant les médicaments de sa firme.
En ce qui concerne les essais cliniques, la notification au CNPV des EIM graves survenant lors d’un essai clinique, doit se faire dans les 7 jours calendaires. La notification
de tout fait nouveau susceptible de porter préjudice à la sécurité des personnes à l’essai
est de 15 jours calendaires suivant la prise de connaissance par le promoteur.
Les effets indésirables non graves seront transmis lors du rapport final de l’étude clinique au CNPV et à la Direction du Médicament et de la Pharmacie.
Le Pharmacien responsable et/ou la personne qualifiée en pharmacovigilance du laboratoire pharmaceutique concerné peut récupérer trimestriellement un rapport des effets indésirables des médicaments qu’il commercialise auprès du CNPV. La participa-
138
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
tion des industriels aux enquêtes de pharmacovigilance permet de renforcer la collaboration avec le centre de pharmacovigilance pour le bénéfice du patient. Une enquête
diligentée par la Commission Nationale de Pharmacovigilance donne lieu à l’obligation
de participation de l’industrie pharmaceutique au volet scientifique et financier de l’enquête.
6.
Les professionnels de santé
Les médecins, chirurgiens, dentistes, pharmaciens, infirmiers et sages-femmes ainsi
que tout autre professionnel paramédical doivent collaborer à la sécurité d’emploi des
produits de santé dans le pays. Ils doivent notifier au Centre Régional de Pharmacovigilance, ou à défaut, au CNPV, le plus rapidement possible :
-Toute présomption d’effet indésirable en rapport avec la consommation d’un ou de
plusieurs produits survenu dans les conditions normales d’utilisation, qu’il soit attendu,
inattendu, grave ou non grave.
-Tout effet indésirable apparaissant en dehors des conditions normales d’utilisation
(mésusage ; usage abusif ; erreur médicamenteuse ; inefficacité thérapeutique.
-Tout autre effet qu’ils jugent pertinent de déclarer
-Interactions médicamenteuses ; Pharmacodépendance ; Syndrome de sevrage ;
-Effets sur le produit de conception ou exposition médicamenteuse durant la grossesse
-Produit défectueux.
Ils doivent également conserver les documents concernant l’effet indésirable présumé
afin de permettre, en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment
transmises, et coopérer avec le Centre de Pharmacovigilance, notamment dans le cadre
des enquêtes.
139
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
7.
Le public
Le public peut contacter le Centre Régional ou à défaut le Centre National pour déclarer un cas d’effet indésirable ou obtenir des informations sur l’innocuité d’un produit
de santé.
La consultation par le public se fait par le biais de la ligne d’urgence téléphonique du
Centre Anti Poison du Maroc ou par des consultations sur place.
Dans les deux cas, les personnes en demande de renseignements sont prises en
charges par un médecin.
VII. Données de la base de données marocaine de
pharmacovigilance(BDDMPV) sur le syndrome de
Lyell
Total des cas de syndrome de Lyell colligés au niveau de la BDDMPV: 119 cas.
Les 119 cas sont issus de notifications spontanées au centre entre 1998 et janvier
2016.
Le Tableau ci-dessous montre l’évolution des notifications au cours de cette période.
Tableau XVII : Evolution de la notification des cas de syndrome Lyell entre 1998 et
2016
ANNEE
NOMBRE
DE
ANNEE
CAS
2016
(données
arrêtées
au
NOMBRE
CAS
1
01/02/2016)
2015
11
2006
140
6
DE
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
2014
24
2005
3
2013
23
2004
0
2012
13
2003
2
2011
9
2002
1
2010
4
2001
3
2009
9
2000
0
2008
8
1999
0
2007
1
1998
1
La figure 22 illustre le pourcentage des cas colligé chaque année.
141
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 22 : Diagramme de l’évolution du nombre de cas de syndrome de Lyell colligé
entre la période 1998-2015
On peut constater une évolution des notifications au fil des ans avec un fort taux en
2014 représentant 20% de toutes les notifications.
Au Maroc comme dans tous les systèmes de pharmacovigilance où il y a un problème
de sous notification,
La tranche d’âge comprise entre 45 et 64 ans était la plus représentée, et une nette
prédominance féminine se dégage.
142
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 23 : La distribution selon l’âge et selon le sexe des cas de syndrome de Lyell colligés
dans la BDDMPV
La figure 24 montre la distribution des classes des médicaments les plus imputés selon la classification ATC.
Les médicaments les plus imputés sont :

Les antiépileptiques (Phénobarbital, Carbamazépine…)

Les analgésiques (Acide acétylsalicylique, Paracétamol)

Les AINS (Celecoxib, Ibuprofène …)

L’association Sulfamethoxazole/Triméthoprime

Allopurinol

L’amoxicilline/acide clavulanique.
143
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Figure 24 : distribution des médicaments imputés selon la classification ATC
144
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Chapitre 3 :
Discussion spécifique au cas clinque.
145
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Le syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique, décrit depuis 1956 [1], est
une urgence dermatologique. Il s’agit d’une nécrose aiguë de l’épiderme sur tout le
corps, se traduisant cliniquement par un érythème et un décollement dépassant 30 % de
la surface corporelle, et prenant l’aspect de linge mouillé avec signe de Nikolsky. La
nécrolyse épidermique toxique est l’une des formes les plus graves d’accidents médicamenteux. Elle réalise en quelques heures un tableau dramatique associant une fièvre
élevée, une atteinte érosive de toutes les muqueuses, un érythème cutané étendu par
confluence de macules foncées sur lesquelles l’épiderme se détache en vastes lambeaux,
laissant un derme rouge vif suintant avec un aspect analogue à celui d’une brûlure de 2e
degré. L’atteinte cutanée est presque toujours accompagnée d’une atteinte des muqueuses.[12,14]
Le syndrome de Lyell met rapidement en jeu le pronostic vital. Les patients doivent
être transférés d’urgence dans un centre de grands brûlés ou dans une unité de soins
intensifs spécialisée en assurant le plus rapidement un remplissage vasculaire par les
macromolécules et une antisepsie cutanée.[63]
C’est une urgence rare, qui a été observée dans le monde entier sans prédilection
ethnique particulière. Ce syndrome s’observe à tous les âges mais avec une incidence
chez le sujet âgé doublement forte que chez le jeune et une légère prédominance féminine.[10]
Notre patiente, âgée de 73 ans présentait une atteinte cutanée intéressant 60% de la
surface cutanée, une atteinte des muqueuses nasale, oropharyngée et une ulcération palpébrale. Les éruptions étaient caractéristiques et
intéressaient le tronc, les deux
membres supérieurs et inférieurs.
Le sepsis est le facteur de complication le plus redouté, Il est responsable d’environ 50
pour cent des décès liés à la NET. L’atteinte hématologique à type d’anémie modérée
146
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
notée chez la patiente fait partie des complications multi systémique de la NET. Il existait un sepsis (polypnée, globules blancs à 14000 mm-3, hyperthermie à 39°C, CRP à
83mg /L) et l’atteinte de la lignée rouge peut rentrer dans ce cadre.
Le SCORTEN est un outil de détermination du pronostic basé sur 7 items, dont l’âge,
la fièvre, la surface de décollement cutané, la fréquence cardiaque et l’urémie, la glycémie et le taux sanguin de bicarbonates.[89]
Il n’a pas été calculé dans notre cas le taux de bicarbonates n’ayant pas été déterminé
mais notre patient sur la base des six autres items aurait eu un score de 4 correspondants
à un risque de mortalité de 58%.
Le diagnostic est basé sur les signes cliniques caractéristiques, l’anamnèse relatant
une histoire médicamenteuse récente et un prodrome peu spécifique et dans les cas ambigus, l’examen anatomopathologique des biopsies. Chez notre patiente, il n’a pas été
réalisé de biopsie cutanée.
Le pronostic fonctionnel est aussi engagé avec les atteintes muqueuses oculaires, nasales et anogénitale, qui si non pris en charge de façon appropriée et efficace peuvent
laisser des séquelles très graves et incommodantes.[81]
Il n’existe actuellement pas de traitement consensuel et d’efficacité prouvée pour la
NET, mais tous les chercheurs et acteurs sont d’accord sur le fait que l’arrêt immédiat
du ou des médicaments suspects est d’un grand bénéfice. Cet arrêt est fait sur la base
d’un raisonnement éclairé des spécialistes et avant toute analyse approfondie de causalité. [85]
La nécrolyse épidermique toxique est causée dans 80% des cas par les médicaments.
Les médicaments décrits comme à haut risque sont l’allopurinol, les sulfamides antibactériens, les anticonvulsivants (notamment la carbamazépine, la phenytoïne, le phénobarbital et la lamotrigine), les médicaments anti inflammatoire non stéroïdiens dérivés de l’oxicam, et la nevirapine.[15]
147
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Dans le cadre de ce travail, nous avons utilisé la méthode d’imputabilité spécifique à
la nécrolyse épidermique toxique ALDEN (Algorithme pour l’évaluation de causalité
des médicaments dans la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de StevensJohnson)
Cette méthode permet de classer les imputabilités de chaque médicament de très peu
probable, peu probable, possible, probable et très probable. C’est une méthode rapide et
sensible par rapport à la méthode française dans la NET et pouvant être utilisé par n’importe quel responsable de santé.
En plus des autres critères utilisés dans les méthodes générales, l’ALDEN prend en
compte la notoriété des médicaments responsables de la maladie basée sur la classification des médicaments selon les risques des études SCAR et EuroSCAR ; ainsi que les
paramètres pharmacocinétiques de chaque médicament. [3]
Nous avons réalisé les imputabilités individuelles et respectives du paracétamol, du
celecoxib et de la thiocolchicoside.
Le délai d’apparition de la maladie est suggestif pour un médicament lorsque les réactions apparaissent entre 5 et 28 jours après le début de son administration, possible
lorsque il est entre 1 et 4 jours et le médicament est exclu des causes lorsque la maladie
apparait plus de 56 jours après le début de son administration.
Chez notre patiente, à part le paracétamol, le thiocolchicoside, et le celecoxib, tous
les autres traitements étaient long cours.
Ils ont été prescrits bien avant les prodromes de la NET, et leur présence était certaine
le jour index de l’apparition des symptômes.
Le rechallenge, c’est-à-dire la réadministration n’est pas conseillée dans le cadre des
effets indésirables cutanés graves comme la NET, à cause de la violence de la réapparition de la maladie.
148
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Parmi les molécules étudiées, seul le paracétamol a déjà été administré au moins une
fois chez notre patiente et sans NET, le déchallenge était donc négatif pour le paracétamol et inconnu ou non réalisé pour les autres.
L’évolution à l’arrêt des trois traitements était concluante puisque l’arrêt des traitements associé à la prise en charge symptomatique a permis une rémission totale.
Enfin, concernant le dernier critère qui est la notoriété, la thiocolchicoside n’ayant
été publiée nulle part comme à risque de NET, la valeur de sa notoriété a été considérée
comme « non suspectée ».
Nous avons considéré le cas du paracétamol comme « suspecté » car depuis l’alerte
publiée par la FDA sur le risque des NET lié à son utilisation, il est placé sous surveillance. Par ailleurs une étude menée par Lebrun-Vignes et al [65] dans la base nationale
de pharmacovigilance Française et ayant aussi utilisé l’ALDEN a considéré la même
notoriété pour paracétamol.
Le celecoxib est un inhibiteur de la cox2 et dans cette famille, plusieurs cas ont été
publiés sur le risque de NET, il est d’ailleurs mentionné dans son RCP. [121–123]
Sa notoriété était donc « associée ».
L’imputabilité était « peu probable » pour le paracétamol et la thiocolchicoside.
Il est donc possible que la réaction chez notre patiente soit liée au celecoxib.
Ce résultat est confirmé par celui obtenu par Siah et al sur le même cas par la méthode
nationale de Pharmacovigilance Française.[124]
L’imputabilité permet à l’échelle individuelle et dans la routine l’identification d’un
médicament responsable d’un accident médicamenteux. Cette identification permet non
seulement d’éviter les récidives (qui sont le plus souvent violents) mais aussi permet
aussi d’éviter surtout chez le patient polymédiqué et polymorbide les échecs lié à l’incertitude dans la mise en place d’une thérapie future.
149
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
Dans la NET, l’évaluation de l’imputabilité n’est pas aisé, à cause de la rareté de la
maladie, du manque de test spécifique de détection de la cause et aussi lorsque il y a la
prise concomitante de plusieurs médicaments.
Dans le cas de notre patiente, malgré une valeur d’imputabilité supérieure pour le celecoxib, devant la gravité du tableau et ne pouvant pas éliminer formellement la responsabilité du paracétamol et de la thiocolchicoside, il était nécessaire de contre indiquer
également ces deux molécules.
150
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
CONCLUSION
151
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
La Nécrolyse épidermique toxique est une toxidermie rare, mais sa gravité fait d’elle
une urgence dermatologique.
Son mécanisme physiopathologique n’est pas encore totalement élucidé mais sur la
base des résultats des recherches, plusieurs approches de traitement ont été proposées.
Jusqu’alors il n’y a pas encore de consensus sur l’efficacité de ces traitements. Dans
l’actualité, une étude est en cours l’utilisation de l’Etanercept, un anti TNF, les résultats
préliminaires semblent être satisfaisants. La granulysine est la cytokine récemment décrite comme étant la plus abondante et la plus active dans la destruction épidermique.
Elle est donc la prochaine cible thérapeutique dans le NET. L’évaluation de la causalité
des événements indésirables est importante non seulement dans la prise en charge
des patients ayant expérimentés de tels événements, mais aussi dans la surveillance des
médicaments pour une meilleure évaluation de leurs rapports bénéfice / risque.
La pharmacovigilance est un outil indispensable pour le clinicien dans le diagnostic et
dans la prise en charge des toxidermies graves. Ses objectifs majeurs sont la détection,
l’évaluation et la prévention des effets indésirables. Les deux premiers, sont possibles
grâce aux notifications par les professionnels de santé de tout effet indésirable.
Au Maroc la circulaire n°2DR/10 de 1992 du ministère de la Santé et la loi 17-04
portant sur le code du médicament et la pharmacie obligent tout professionnel de santé
à la déclaration des effets indésirables aux instances de pharmacovigilance.
Les instances de pharmacovigilance, évaluent les risques inhérents aux médicaments et
mettent à jour les professionnels par rapport à la sécurité d’utilisation des médicaments.
Tout professionnel de la santé doit être formé à la pharmacovigilance, à la culture de la
notification des effets indésirables et mettre à jour ses connaissances sur les effets indésirables en général et sur les toxidermies graves en particulier. Le pharmacien a son rôle
152
La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside
à jouer surtout dans la détection précoce des signes inauguraux et à l’alerte des spécialistes de la maladie chez les patients sous traitement décrit comme à risque élevé de
toxidermie grave.
153
Résumé
Titre : La Nécrolyse épidermique toxique survenue rapidement après administration du
paracétamol, thiocolchicoside et celecoxib
Auteur : NEGBANE Abdel Wadjidou
Mots clés : Syndrome de Lyell – Imputabilité – Pharmacovigilance
La nécrolyse épidermique toxique (NET) est une toxidermie rare et grave. Caractérisée par un
fort taux de mortalité (plus de 30 %), elle débute en général entre 4 à 28 jours après la prise du
médicament responsable et se manifeste par un décollement épidermique sur au moins 30 % de
la surface cutanée et aussi par une atteinte des muqueuses laissant des séquelles graves.
L’objectif de ce travail est de déterminer l’imputabilité chez une patiente atteint de NET suite
à l’administration du paracétamol, celecoxib et la thiocolchicoside.
La pathogénie de la NET porte sur l’apoptose massif et une nécrose de kératinocytes due à une
toxicité directe lymphocytaire ou via leurs cytokines dont la granulysine particulièrement responsable de la sévérité.
Faute de traitement spécifique consensuel, la NET nécessite une prise en charge symptomatique
multidisciplinaire dans un centre de grands brûlés. Pour garantir un meilleur pronostic et pour
éviter les récidives, il est essentiel de déterminer et d’arrêter le(s) médicament(s) responsable(s).
Ceci est possible grâce à la pharmacovigilance dont le but est la détection, l’analyse et la prévention des risques liés à l’utilisation des médicaments. Au Maroc, la déclaration des effets
indésirables demeure un problème dans la pharmacovigilance. En effet seuls 119 cas de NET y
ont été notifiés entre 1998 et 2016 au Centre national de pharmacovigilance.
Les méthodes d’imputabilités sont un outil de la pharmacovigilance dans l’analyse des liens de
causalité entre médicament et évènement indésirable. L’ALDEN est une méthode algorithmique d’imputabilité spécifique à la NET et a donc été utilisé dans notre cas.
L’imputabilité était peu probable pour le paracétamol et la thiocolchicoside, et possible pour
le celecoxib.
Summary
Title: Toxic epidermal necrolysis occurred rapidly after administration of acetaminophen, celecoxib and thiocolchicoside.
Author: NEGBANE Abdel Wadjidou
Keywords: Lyell Syndrome - Causality - Pharmacovigilance
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare and severe drug eruption. Characterized by
a high mortality rate (over 30%), it usually begins between 4 to 28 days after taking the
offending drug and is manifested by an epidermal detachment of at least 30% of the skin
surface and also by impairment mucous leaving serious sequelae.
The aim of this work was to assess the causality in a TEN patient after administration
of acetaminophen, celecoxib and thiocolchicoside.
The pathogenesis of TEN concerns the massive apoptosis and necrosis of keratinocytes
due to lymphocytic direct toxicity or through their cytokines including Granulysin,
which has the major part of responsibility of severity.
Without consensus specific treatment, TEN requires a multidisciplinary symptomatic
care in a burn center. To ensure a better prognosis and avoid relapses, it is essential to
identify and withdraw the causal drugs.
The pharmacovigilance which purpose is the detection, the analysis and prevention of
the risks associated with the drug’s use, helps in such management.
In Moroccan’s
pharmacovigilance system, adverse drugs reporting remains a problem. Indeed, only
119 cases of TEN was notified between 1998 and 2016.
Drugs causality assessment are tools in drug pharmacovigilance to assess the causal relationship between an adverse event and a medication taken by a. ALDEN is an algorithmic method of drug causality assessment specific to TEN and has been therefore
used in our case. Accountability was unlikely for paracetamol and the thiocolchicoside,
and possible for celecoxib.
‫الملخص‬
‫العنوان‪ :‬حدث السامة البشرة انحالل بسرعة بعد إعطاء الباراستامول‪ ،‬السيليكوكسيب وثيوكولشيكو سيد‬
‫الكاتب‪ :‬نغبان عبد ال واجدو‬
‫الكلمات األساسية‪ :‬متالزمة ليل‪ ،‬السبب المسؤول‪ ،‬اليقظة الدوائية‪.‬‬
‫انحالل البشرة السام هو سمية البشرة نادرة وشديدة‪ .‬تتميز ارتفاع معدل الوفيات (أكثر من ‪ ،)٪30‬فإنه عادة ما يبدأ بين‬
‫‪ 28-4‬أيام بعد تناول الدواء المسؤول ويتجلى في انفصال البشرة على األقل ب ‪ ٪30‬عن سطح الجلد وأيضا باعتالل‬
‫المخاطية وترك عقابيل خطيرة‪.‬‬
‫الهدف من هذا العمل هو لتحديد السبب المسؤول لذي مريض يعاني من (ن ب س) نتيجة إعطاء براسيطامول‪،‬‬
‫السيليكوكسيب وثيوكولشيكوسايد‪.‬‬
‫مرضية ن ب س يتعلق بالموت المبرمج الواسع النطاق للخاليا ونخر من الخاليا القرنية بسبب السمية المباشرة‬
‫اللمفاوية أو عن طريق السيتوكينات والتي غرانليزين مسؤولة وال سيما بالنسبة للشدة‪.‬‬
‫دون توافق عالج محدد‪( ،‬ن ب س) يتطلب الرعاية متعددة التخصصات في مركز الحروق‪ .‬لضمان أفضل تشخيص‬
‫وتجنب االنتكاسات‪ ،‬ال بد من تحديد وإيقاف األدوية المسؤولة‪.‬‬
‫هذا ممكن بفضل اليقظة الدوائية التي تهدف إلى الكشف والتحليل والوقاية من المخاطر المرتبطة بتعاطي األدوية في‬
‫المغرب‪ ،‬واإلبالغ عن اآلثار الجانبية للدواء ال يزال يمثل مشكلة‪ .‬في الواقع ‪ 119‬حالة من (ن ب س) جمعت فقط بين‬
‫عامي ‪ 1998‬و‪2016‬‬
‫أساليب معرفة السبب المسؤول هي أداة لليقظة الدوائية في تحليل الروابط السببية بين األدوية اآلثار الجانبية‪ .‬آ لدن هو‬
‫أسلوب حسابي للسبب المسؤول المحدد ل ن ب س‪ ،‬وبالتالي يستخدم في حالتنا‪.‬‬
‫من المرجح أن الباراسيتامول وثيوكولشيكوسايد كانوا هم األسباب المسؤولة‪ ،‬ومن الممكن أن يكون اللسيليكوكسيب‪.‬‬
ANNEXE 1 : La fiche jaune de notification d’un effet indésirable
ANNEXE 2 : Résultats de l’évaluation de l’imputabilité du paracétamol, du celecoxib et de la thiocolchicoside
Pour chaque médicament, nous avons calculé les scores intermédiaires et les scores
finaux
Les scores intermédiaires
Tableau XVIII Tableau des scores intermédiaires de chaque médicament.
Critères
Paracétamol
Celecoxib
Thiocolchicoside
Délai
prise
entre
la
Possible +1
Possible +1
Possible +1
Certaine 0
Certaine 0
Certaine 0
Négatif -2
Non réalisé ou
Non réalisé ou
médicamen-
teuse et le jour d’apparition de la réaction (jour J)
Présence
de
la
molécule dans l’organisme de jour de
l’apparition
des
symptômes
Pré challenge/re-
inconnu 0
challenge
Déchallenge
Neutre
0
Notoriété
Suspecté +1
inconnu 0
Neutre 0
Neutre 0
Associé +2
Non suspecté -1
Score
intermé-
0
+3
0
diaire(Total)
Score Final
0
+3
0
Les scores finaux et imputabilités
Médicaments
Paracétamol
Celecoxib
Thiocolchicoside
Imputabilité
Peu probable
Possible
Peu probable
[1]
Lyell A. TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS: AN ERUPTION RESEMBLING
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Serment de Galien
Je jure, en présence des maîtres de cette faculté :
 D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les pré-
ceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur enseignement.
 D’exercer ma profession avec conscience, dans
l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma
responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa
dignité humaine.
 D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la
législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de la
probité et du désintéressement.
 De ne dévoiler à personne les secrets qui m’au-
raient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance
dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour
corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
 Que les hommes m’accordent leur estime si je
suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisé de
mes confrères si je manquais à mes engagements.
‫جامعة محمد الخامس ‪-‬الرباط‬
‫كلية الطب والصيدلة بالرباط‬
‫أطروحة رقم ‪103 :‬‬
‫سنـة ‪2016 :‬‬
‫حدث السامة البشرة انحالل بسرعة بعد تناوله لعق ار اسيتامينوفين‪،‬‬
‫السيليكوكسيب وثيوكولشيكوسايد‬
‫أطروحة‪:‬‬
‫قدمت ونوقشت عالنية يوم‪............................................‬‬
‫من طرف‬
‫السيد نغبان عبد الواخدو‬
‫ولد في ‪ 1‬أبريل ‪ 1991‬في لومي‬
‫لـنـيـل شـهـادة الـدكـتـوراه فــي الصيدلة‬
‫الكلمات األساسية‪ :‬متالزمة ليل‪ ،‬السبب المسؤول‪ ،‬اليقظة الدوائية‪.‬‬
‫تحت إشراف اللجنة المكونة من األساتذة‪:‬‬
‫السيد‪ :‬سمير سياه‬
‫الرئيس ومراس‬
‫أستاذ التخدير‪ ،‬اإلنعاش‬
‫السيد‪ :‬ياسر بسلمان‬
‫أستاذ مشارك في علم السموم‬
‫السيد‪ :‬طارق دندان‬
‫أعضاء‬
‫أستاذ اإلنعاش الطبي‬
‫السيد‪ :‬خليل ابوعالال‬
‫أستاذ التخدير‪ ،‬اإلنعاش‬