Coeur et régulation adrénergique

1/15
- Cours de Rémi Khansa -
Coeur et régulation adrénergique
Diapo 1
Diapo 2
Les systèmes sympathique et parasympathique sont antagonistes fonctionnels. C’est vrai
à l’instant t mais il y a en fait une synergie, quand para est activé : anabolisme, et quand
sympa est activé, c’est plutôt catabolisme. Et pour qu’il y ait catabolisme il faut qu’il y ait
eu anabolisme. Il faut qu’il y ait activité des deux mais qu’elles soient déphasées,
décalées.
Au niveau du coeur on a un rythme cardiaque conditionné par le rythme intrinsèque,
modulé par l’activité sympathique et contre-régulé par le système parasympathique.
Diapo 3
Points communs entre signalisation sympa et parasympa ?
Oui : Protéines Gi.
Le parasympathique passe essentiellement par les récepteurs M2 au niveau cardiaque,
provoquant le ralentissement. Mais voies de signalisation (notamment par la stimulation
bêta 2 qui peut activer des protéines Gi, mais n’apparait pas sur le schéma).
Donc points communs (synergies) et antagonistes.
Bêta 2 intervient au niveau du coeur humain notamment lorsqu’il y a une insuffisance
cardiaque (vieillissement).
La signalisation passe par des récepteurs et entraîne une mobilisation de protéines G
(récepteurs couplés au protéines G).
Système cholinergiques = récepteurs M2 = mobilisation des protéines Galpha i donc
inhibition de l’AC. Catécholamines = bêta 1 = protéines Gs = activation.
On retrouve l’antagoniste fonctionnel : Les deux doivent fonctionner théoriquement à des
moments différents : c’est un système de régulation.
Mais les deux peuvent jouer en concert, notamment de manière asynchrone. Par exemple
bêta 2, stimule Galpha s, mais il y a aussi une possibilité de stimulation de Galpha i.
La spécificité de la signalisation est liée à la conjugaison de la stimulation des récepteurs
à des phénomènes complexes d’interactions et aussi à des phénomènes de localisation
du signal terminal avec des protéines d’adaptation.

2/15
Ce qu’il faut retenir : AC est activé par le système sympathique = bêta 1(puis AMPc et
PKA). La stimulation adrénergique peut aussi activé PLC par des mécanismes complexes
(Galpha i, ou Gbêtagamma) qui donne un signal important : le signal calcium par l’IP3 et le
DAG qui va activer une protéine kinase qui intervient dans les voies terminales, comme la
PKC notamment la PKC epsilon qui est la plus importante dans la cardioprotection.
PKG est aussi importante pour la cardioprotection, activée par guadinal cyclase
Aussi PKB ou AKT, activé par le système sympathique. Notamment la protéine en aval :
PI3K activée par le dimère Gbêtagamma.
Donc on a un signal et à la fin on a la réponse inotrope ou la relaxation.
On a aussi des voies de signalisation qui permettent une intégration du signal : PKA et
PKC vont activer des voies appelées Map kinase, responsables de l’adaptation différée,
notion d’hypertrophie (quand on a un effet inotrope, il y a effet immédiat, mais cette
stimulation perdure au niveau de la synthèse protéique pour augmenter ses capacités
contractiles, donc relation temporelle, signalisation intranucléaire avec mobilisation de
facteurs de transcription).
En même temps qu’on stimule coeur (effort à faire : contraction) il y a des mécanismes de
protection endogènes. C’est la notion de préconditionnement. C’est la préparation à
l’effort, ou à l’effort au stress pathologique (stress qui dépasse le stress physiologique).
Également signal parasympathique : réponse inotrope, hypertrophique et signal de
cardioprotection qui intègre ce qu’on vient de voir : PKC, PKG. PKA intervient aussi dans
le préconditionnement, mais n’apparait pas dans le schéma.
La PKG a un rôle important dans le préconditionnement, donc le GMPc (car active PKG)
et donc le NO (car active Guanylate cyclase).
Le NO peut être synthésisé à partir de stimulation cholinergique mais aussi bêta 2.
Des signaux différents peuvent converger et induire des mécanismes de cardioprotection.
L’AKT a aussi un rôle protecteur : antiapoptotique. PKC PKG PKA = cardioprotection..
On oppose souvent AMPc et GMPc, c’est pas toujours exact. C’est vrai que AMPc
renforce contraction et GMPc la diminue, mais pour la cardioprotection, les deux agissent
de concert.
Diapo 4
Au niveau des coronaires il y a des récepteurs adrénergiques, surtout bêta. On a des
récepteurs bêta 2 qui dilatent une coronaire isolée quand il est stimulée.
Mais la régulation des coronaires est surtout indirecte.
Il y a aussi les récepteurs alpha 1 adrénergiques, surtout alpha 1 D, qui eux entrainent
vasoconstriction.

3/15
- Cours de Rémi Khansa -
On a donc des effets antagonistes de la stimulation sympathique pris dans le cas isolé
d’une artère : noradrénaline entraine une vasoconstriction et aussi vasodilatation.
Ce qui compte c’est la résultante !
Diapo 5
Bêta 1 : connaître par coeur, effets sur inotropisme, effets sur la fréquence cardiaque qui
passent par l’AMPc mais pas par la PKA.
Bêta 2 : complexe, fait aussi appel à la signalisation bêta 1 mais aussi à d’autres.
Transitions possibles pour la stimulations Gi et Gbêtagama (PI3K).
Adrénaline est plutôt bêta 2 que bêta 1 (évolution génétique, car 2 est plus complet que 1,
il intègre plus de choses). L’adrénaline apporte énormément en tant que médiateur, dans
l’adaptation au stress en général, c’est la protéine de l’état de choc. Non seulement elle
cible Gs mais aussi Gi et bêta gamma, c’est subtil.
On ne parle pas du reste.
Diapo 6
Le récepteur bêta 2 agit en fonction de l’agoniste présenté, problème d’affinité. Il a une
potentialité multiple : Galpha S, Galphai, Galphaq, il y a des préférences.
Agoniste inverse : molécule qui induit un effet par sa propre présence mais c’est l’effet
inverse de celui attendu quand on stimule le récepteur bêta 2.
Ici ICI est agoniste inverse, il induit un effet inotrope négatif car il se fixe sur le récepteur
bêta et provoque une transition avec un couplage avec les protéines Galpha i. Donc on a
un effet qui rappelle la stimulation cholinergique.
Si on utilise le salbutamol (bronchodilateur utilisé dans l’asthme), stimule bêta 2,
stimulation préférentielle (pas absolu) Galpha q : mobilisation du calcium et activation de
PLC donc bronchodilatateur (mécanismes complexes mais passent aussi par d’autres
protéines).
L’isoprénaline est capable d’induire un signal qui a tendance à stimuler les Galpha i.
En fonction de l’agoniste, on a des réponses différentes.
Certains effets sont aussi dose-dépendant. Pour une même molécule, le signal qui
apparait dépend de la concentration et même de la durée de contact avec le récepteur.
Diapo 7
Aspect temporel : c’est le temps de réponse du récepteur bêta pour les protéines G qui
peut être variable.

4/15
Pour les récepteurs bêta 2, les temps de réponse sont variables pour Galpha i, q et s. Le
temps de réaction est plus court pour Galpha s. En fonction de l’agoniste et du récepteur
la vitesse de réponse est différente.
C’est celui qui est le plus rapide qui va imposer sa loi, son signal. Donc là on a surtout une
réponse de type Galpha S donc AMPc. Des fois on peut avoir des vagues d’activation.
C’est ce qui se passe dans la transmission ganglionnaire (potentiel tardif etc...)
Diapo 8
Phénomène de désensibilisation homologue en fonction du temps du stimulus.
Quand on stimule bêta 2 on a une bronchodilatation (Gi, Gs) mais activation de PKA :
contribue à bronchodilation mais aussi autophosphorilation du récepteur qui entraine une
désensibilisation à alpha S. Donc la bronchodilation diminue.
On appelle ça désensibilitation homologue car elle est induite par l’agoniste sur son propre
récepteur.
Si on fait une crise d’asthme et qu’on fait des bouffées trop répétées de salbutamol ça ne
fait plus d’effet bénéfique au bout d’un certain temps (état de mal asthmatique même avec
beaucoup de salbutamol) : il faut espacer les doses et pas en prendre de trop... Et même
si on n’est pas asthamatique et qu’on prend de la ventoline régulièrement on peut devenir
asthmatique car on désensabilise nos récepteur bêta 2 qui étaient bien initialement : ils
deviennent peu répondant comme chez l’asthmatique. On peut alors faire des crises
d’asthmes car la bronchodilatation n’est plus active. C’est réversible, ça a été démontré
par du phénotypage.
Désensbilisation hétérologue induite par exemple par la stimulation cholinergique : si
hyperstimulation, peut entrainer via Gi un défaut de réponse à la stimulation à ce niveau.
Diminution d’AMPc donc un récepteur est déjà de désensibilisation mais induite par la
stimulation cholinergique.
Par exemple crise d’asthme : bêta 2 ne marche pas : on associe bêta 2 agoniste et
anticholinergique et là ça marche : ce n’était pas un défaut d’activité bêta 2 mais
hyperactivité cholinergique.
Activation de bêta 2 : (cardioprotection) bêta arrestine sert à détruire / recycler les
récepteurs. C’est également une désensilibisation : elle fait partie de la désensibilisation
homologue ou hétérologue. Mais elle a un rôle plus subtile : signalisation transversale =
transactivation qui permet un couplage avec des voies de cardioprotection.
Donc non seulement le réceptuer se protège d’une hyperstimulation toxique
(phosphorylation / internation) mais en même temps il déclenche des voies de
cardioprotection pour «au cas où» être paré, avoir le temps de rephosphoryler ses
protéines.

5/15
- Cours de Rémi Khansa -
SRC est une tyrosine kinase soluble activé par transactivation par le biais de la bêta
arrestine, elle permet des couplages par exemple au réceptuer EGFR qui est un récepetur
au facteurs de croissance.
Les voies PI3K, AKT, ERK sont activées par transactivation.
Hypersensibilisation bêta : dans un premier temps réponse importante mais qui va
s’atténuer dans le temps si on perdure la stimulation. Si on utilise un bêta bloquant à faible
dose et progressivement (pendant un mois), on a une hyperexpression des récepteurs car
un effet up-régulation plutôt que down, et si dans un deuxième temps on administre un
bêta agoniste on obtient une réponse exagérée.
Cette notion de bêta bloquant et bêta stimulant il faut l’interprêter à la fois en fonction de la
concentration mais aussi de la durée d’application. On peut avoir le même effet en utilisant
une dose massive de bêta (désensibilisation) et une dose de bêta bloquant entrainant une
hyperactivité sur le plan de l’expression.
Diapo 9
Diapo 10
Diapo 11
La signalisation bêta 2 est la plus grosse des bêta, elle n’est effective que quand il y a
apparition d’homodimères. Cet homodimérisation peut donner lieu à des hétérodimères
qui permettent des combinaison.
Si on couple alpha 2 et bêta 1 par exemple, on a une réponse très différente de la réponse
alpha 2 isolée ou bêta 1 isolée.
Possibilité à l’infini d’avoir des couplages !
Au niveau cardiaque, intervenant dans la cardioprotection endogène : bêta 2 adrénergique
et récepteurs aux opiacés delta. Les deux interviennent dans la cardioprotection. Avant on
utilisait des morphiniques en traitement de l’infarctus pour lutter contre la douleur, mais
maintenant on sait qu’ils ont aussi des effets cardioprotecteurs.
Diapo 12
La signalisation cholinergique intervient au niveau du coeur pour avoir un effet freinateur
sur la stimulation bêta.
Surtout au niveau de l’oreillette il y a un effet inotrope négatif avec la stimulation
cholinergique. Pourquoi surtout au niveau de l’oreillette ? Il n’y a pas d’innervation
cholinergique au niveau du ventricule !