Coeur et régulation adrénergique

Coeur et régulation adrénergique
Diapo 1
Diapo 2
Les systèmes sympathique et parasympathique sont antagonistes fonctionnels. C’est vrai
à l’instant t mais il y a en fait une synergie, quand para est activé : anabolisme, et quand
sympa est activé, c’est plutôt catabolisme. Et pour qu’il y ait catabolisme il faut qu’il y ait
eu anabolisme. Il faut qu’il y ait activité des deux mais qu’elles soient déphasées,
décalées.
Au niveau du coeur on a un rythme cardiaque conditionné par le rythme intrinsèque,
modulé par l’activité sympathique et contre-régulé par le système parasympathique.
Diapo 3
Points communs entre signalisation sympa et parasympa ?
Oui : Protéines Gi.
Le parasympathique passe essentiellement par les récepteurs M2 au niveau cardiaque,
provoquant le ralentissement. Mais voies de signalisation (notamment par la stimulation
bêta 2 qui peut activer des protéines Gi, mais n’apparait pas sur le schéma).
Donc points communs (synergies) et antagonistes.
Bêta 2 intervient au niveau du coeur humain notamment lorsqu’il y a une insuffisance
cardiaque (vieillissement).
La signalisation passe par des récepteurs et entraîne une mobilisation de protéines G
(récepteurs couplés au protéines G).
Système cholinergiques = récepteurs M2 = mobilisation des protéines Galpha i donc
inhibition de l’AC. Catécholamines = bêta 1 = protéines Gs = activation.
On retrouve l’antagoniste fonctionnel : Les deux doivent fonctionner théoriquement à des
moments différents : c’est un système de régulation.
Mais les deux peuvent jouer en concert, notamment de manière asynchrone. Par exemple
bêta 2, stimule Galpha s, mais il y a aussi une possibilité de stimulation de Galpha i.
La spécificité de la signalisation est liée à la conjugaison de la stimulation des récepteurs
à des phénomènes complexes d’interactions et aussi à des phénomènes de localisation
du signal terminal avec des protéines d’adaptation.
1/15
- Cours de Rémi Khansa -
Ce qu’il faut retenir : AC est activé par le système sympathique = bêta 1(puis AMPc et
PKA). La stimulation adrénergique peut aussi activé PLC par des mécanismes complexes
(Galpha i, ou Gbêtagamma) qui donne un signal important : le signal calcium par l’IP3 et le
DAG qui va activer une protéine kinase qui intervient dans les voies terminales, comme la
PKC notamment la PKC epsilon qui est la plus importante dans la cardioprotection.
PKG est aussi importante pour la cardioprotection, activée par guadinal cyclase
Aussi PKB ou AKT, activé par le système sympathique. Notamment la protéine en aval :
PI3K activée par le dimère Gbêtagamma.
Donc on a un signal et à la fin on a la réponse inotrope ou la relaxation.
On a aussi des voies de signalisation qui permettent une intégration du signal : PKA et
PKC vont activer des voies appelées Map kinase, responsables de l’adaptation différée,
notion d’hypertrophie (quand on a un effet inotrope, il y a effet immédiat, mais cette
stimulation perdure au niveau de la synthèse protéique pour augmenter ses capacités
contractiles, donc relation temporelle, signalisation intranucléaire avec mobilisation de
facteurs de transcription).
En même temps qu’on stimule coeur (effort à faire : contraction) il y a des mécanismes de
protection endogènes. C’est la notion de préconditionnement. C’est la préparation à
l’effort, ou à l’effort au stress pathologique (stress qui dépasse le stress physiologique).
Également signal parasympathique : réponse inotrope, hypertrophique et signal de
cardioprotection qui intègre ce qu’on vient de voir : PKC, PKG. PKA intervient aussi dans
le préconditionnement, mais n’apparait pas dans le schéma.
La PKG a un rôle important dans le préconditionnement, donc le GMPc (car active PKG)
et donc le NO (car active Guanylate cyclase).
Le NO peut être synthésisé à partir de stimulation cholinergique mais aussi bêta 2.
Des signaux différents peuvent converger et induire des mécanismes de cardioprotection.
L’AKT a aussi un rôle protecteur : antiapoptotique. PKC PKG PKA = cardioprotection..
On oppose souvent AMPc et GMPc, c’est pas toujours exact. C’est vrai que AMPc
renforce contraction et GMPc la diminue, mais pour la cardioprotection, les deux agissent
de concert.
Diapo 4
Au niveau des coronaires il y a des récepteurs adrénergiques, surtout bêta. On a des
récepteurs bêta 2 qui dilatent une coronaire isolée quand il est stimulée.
Mais la régulation des coronaires est surtout indirecte.
Il y a aussi les récepteurs alpha 1 adrénergiques, surtout alpha 1 D, qui eux entrainent
vasoconstriction.
2/15
On a donc des effets antagonistes de la stimulation sympathique pris dans le cas isolé
d’une artère : noradrénaline entraine une vasoconstriction et aussi vasodilatation.
Ce qui compte c’est la résultante !
Diapo 5
Bêta 1 : connaître par coeur, effets sur inotropisme, effets sur la fréquence cardiaque qui
passent par l’AMPc mais pas par la PKA.
Bêta 2 : complexe, fait aussi appel à la signalisation bêta 1 mais aussi à d’autres.
Transitions possibles pour la stimulations Gi et Gbêtagama (PI3K).
Adrénaline est plutôt bêta 2 que bêta 1 (évolution génétique, car 2 est plus complet que 1,
il intègre plus de choses). L’adrénaline apporte énormément en tant que médiateur, dans
l’adaptation au stress en général, c’est la protéine de l’état de choc. Non seulement elle
cible Gs mais aussi Gi et bêta gamma, c’est subtil.
On ne parle pas du reste.
Diapo 6
Le récepteur bêta 2 agit en fonction de l’agoniste présenté, problème d’affinité. Il a une
potentialité multiple : Galpha S, Galphai, Galphaq, il y a des préférences.
Agoniste inverse : molécule qui induit un effet par sa propre présence mais c’est l’effet
inverse de celui attendu quand on stimule le récepteur bêta 2.
Ici ICI est agoniste inverse, il induit un effet inotrope négatif car il se fixe sur le récepteur
bêta et provoque une transition avec un couplage avec les protéines Galpha i. Donc on a
un effet qui rappelle la stimulation cholinergique.
Si on utilise le salbutamol (bronchodilateur utilisé dans l’asthme), stimule bêta 2,
stimulation préférentielle (pas absolu) Galpha q : mobilisation du calcium et activation de
PLC donc bronchodilatateur (mécanismes complexes mais passent aussi par d’autres
protéines).
L’isoprénaline est capable d’induire un signal qui a tendance à stimuler les Galpha i.
En fonction de l’agoniste, on a des réponses différentes.
Certains effets sont aussi dose-dépendant. Pour une même molécule, le signal qui
apparait dépend de la concentration et même de la durée de contact avec le récepteur.
Diapo 7
Aspect temporel : c’est le temps de réponse du récepteur bêta pour les protéines G qui
peut être variable.
3/15
- Cours de Rémi Khansa -
Pour les récepteurs bêta 2, les temps de réponse sont variables pour Galpha i, q et s. Le
temps de réaction est plus court pour Galpha s. En fonction de l’agoniste et du récepteur
la vitesse de réponse est différente.
C’est celui qui est le plus rapide qui va imposer sa loi, son signal. Donc là on a surtout une
réponse de type Galpha S donc AMPc. Des fois on peut avoir des vagues d’activation.
C’est ce qui se passe dans la transmission ganglionnaire (potentiel tardif etc...)
Diapo 8
Phénomène de désensibilisation homologue en fonction du temps du stimulus.
Quand on stimule bêta 2 on a une bronchodilatation (Gi, Gs) mais activation de PKA :
contribue à bronchodilation mais aussi autophosphorilation du récepteur qui entraine une
désensibilisation à alpha S. Donc la bronchodilation diminue.
On appelle ça désensibilitation homologue car elle est induite par l’agoniste sur son propre
récepteur.
Si on fait une crise d’asthme et qu’on fait des bouffées trop répétées de salbutamol ça ne
fait plus d’effet bénéfique au bout d’un certain temps (état de mal asthmatique même avec
beaucoup de salbutamol) : il faut espacer les doses et pas en prendre de trop... Et même
si on n’est pas asthamatique et qu’on prend de la ventoline régulièrement on peut devenir
asthmatique car on désensabilise nos récepteur bêta 2 qui étaient bien initialement : ils
deviennent peu répondant comme chez l’asthmatique. On peut alors faire des crises
d’asthmes car la bronchodilatation n’est plus active. C’est réversible, ça a été démontré
par du phénotypage.
Désensbilisation hétérologue induite par exemple par la stimulation cholinergique : si
hyperstimulation, peut entrainer via Gi un défaut de réponse à la stimulation à ce niveau.
Diminution d’AMPc donc un récepteur est déjà de désensibilisation mais induite par la
stimulation cholinergique.
Par exemple crise d’asthme : bêta 2 ne marche pas : on associe bêta 2 agoniste et
anticholinergique et là ça marche : ce n’était pas un défaut d’activité bêta 2 mais
hyperactivité cholinergique.
Activation de bêta 2 : (cardioprotection) bêta arrestine sert à détruire / recycler les
récepteurs. C’est également une désensilibisation : elle fait partie de la désensibilisation
homologue ou hétérologue. Mais elle a un rôle plus subtile : signalisation transversale =
transactivation qui permet un couplage avec des voies de cardioprotection.
Donc non seulement le réceptuer se protège d’une hyperstimulation toxique
(phosphorylation / internation) mais en même temps il déclenche des voies de
cardioprotection pour «au cas où» être paré, avoir le temps de rephosphoryler ses
protéines.
4/15
SRC est une tyrosine kinase soluble activé par transactivation par le biais de la bêta
arrestine, elle permet des couplages par exemple au réceptuer EGFR qui est un récepetur
au facteurs de croissance.
Les voies PI3K, AKT, ERK sont activées par transactivation.
Hypersensibilisation bêta : dans un premier temps réponse importante mais qui va
s’atténuer dans le temps si on perdure la stimulation. Si on utilise un bêta bloquant à faible
dose et progressivement (pendant un mois), on a une hyperexpression des récepteurs car
un effet up-régulation plutôt que down, et si dans un deuxième temps on administre un
bêta agoniste on obtient une réponse exagérée.
Cette notion de bêta bloquant et bêta stimulant il faut l’interprêter à la fois en fonction de la
concentration mais aussi de la durée d’application. On peut avoir le même effet en utilisant
une dose massive de bêta (désensibilisation) et une dose de bêta bloquant entrainant une
hyperactivité sur le plan de l’expression.
Diapo 9
Diapo 10
Diapo 11
La signalisation bêta 2 est la plus grosse des bêta, elle n’est effective que quand il y a
apparition d’homodimères. Cet homodimérisation peut donner lieu à des hétérodimères
qui permettent des combinaison.
Si on couple alpha 2 et bêta 1 par exemple, on a une réponse très différente de la réponse
alpha 2 isolée ou bêta 1 isolée.
Possibilité à l’infini d’avoir des couplages !
Au niveau cardiaque, intervenant dans la cardioprotection endogène : bêta 2 adrénergique
et récepteurs aux opiacés delta. Les deux interviennent dans la cardioprotection. Avant on
utilisait des morphiniques en traitement de l’infarctus pour lutter contre la douleur, mais
maintenant on sait qu’ils ont aussi des effets cardioprotecteurs.
Diapo 12
La signalisation cholinergique intervient au niveau du coeur pour avoir un effet freinateur
sur la stimulation bêta.
Surtout au niveau de l’oreillette il y a un effet inotrope négatif avec la stimulation
cholinergique. Pourquoi surtout au niveau de l’oreillette ? Il n’y a pas d’innervation
cholinergique au niveau du ventricule !
5/15
- Cours de Rémi Khansa -
Les récepteurs M2 interviennent pour réduire le rythme cardiaque. Ce sont des canaux
potassiques sensibles à l’acétylcholine, entraînant une hyperpolarisation, s’opposant à la
dépolarisation induite par la stimulation sympathique donc ça ralentit la pente de
dépolarisation diastolique, phase 4, donc ralentit le rythme cardiaque.
Importance du système cholinergique pour la cellule endothéliale : la réactivité des
coronaires est très dépendante du NO et de l’intégrité endothéliale. Si coronaire abimée
(athérome), des cellules endothéliales ont diparu donc la médiation endothéliale (surtout
M1 et NO) n’existe plus, or cette médiation est importante car elle libère du NO donc fait
une vasodilatation des coronaires. Donc stimulation cholinergique au niveau endothéliale
= vasodilatation.
Par contre si coronaire abimée, ou physiologiquement : la stimulation cholinergique au
niveau des muscles lisses vasculaires, par exemple au niveau des coronaires, provoque
une vasoconstriction.
La signalisation cholinergique est donc plus complexe. L’intégrité de l’endothélium
contribue à une réponse pharmacologique différente.
Attention en médecine : il y a la pharmacologie sur la cellule, sur l’organe, sur l’animal, sur
l’homme normal, et une pharmacologie spécifique à une pathologie. Il y a des
pharmacologies !
Diapo 13
Le mécanisme de contraction au niveau du muscle lisse est très différent :
Le GMPc entraîne à ce niveau une relaxation. Il active la PKG (important, à connaître), qui
elle active une phosphatase qui entraine déphosphorilisation des protéines contractiles
donc une relaxation.
En même temps, cette PKG intervient sur IRAG (lire Landry) qui est une protéine
phosphorylée qui empêche la libération de calcium. Pour le coeur c’est la même chose, on
a à la fois un effet sur les protéines contractiles mais aussi sur les mouvements calciques.
Le GMPc provoque aussi une relaxation au niveau du coeur.
En même temps PKG phosphoryle des canaux K+, qui vont être activés et vont fuir,
provoquant une hyperpolarisation et empêchant l’entrée de calcium.
Donc empêche entrée et libération de Calcium, donc diminue l’activité des protéines
contractiles, donc action d’orchestration !
Pas sur le schéma : la PKA (AMPc) au niveau du muscle lisse provoque une relaxation.
Asthme : salbutamol active AC donc AMPc donc PKA donc brochorelaxation active =
bronchodilatation.
PKA active une phosphatase entrainant relaxation.
Au niveau du muscle lisse, AMPc et GMPc travaillent de concert.
6/15
Au niveau du coeur c’est différent, les mécanismes sont différents. La contraction dépend
de la Calmoduline kinase alors que pour le muscle lisse l’analogue de cette protéine est la
MLCK.
Pour le muscle lisse la contraction est généralement soutenue alors que le coeur c’est
rythmique.
Par contre pour les canaux potassiques c’est la même chose (il y en a beaucoup, plus
d’une dizaine) : hyperpolarisation s’opposant à l’entrée du calcium, les canaux calciques
lents ont un rôle fondamental voltage dépendant : les phénomènes de potentiels jouent. Ils
sont aussi dépendants de la phosphorylation par les cathécolamines.
Penser à rajouter PKA sur le schéma.
Diapo 14
Le signal calcium passe par l’IP3 et PKA. IP3 : libération endogène de calcium par le
reticulum sarcoplasmique. La PKA c’est l’entrée de calcium par les canaux calciques lents.
Tout ça c’est le signal calcique.
La transactivation par la bêta arrestine. Voies communes entre catécholamines et
acetylcholine.
On est capable de stimuler soit des tyrosines kinases solubles (SRC) soit des récepteurs
tyrosine kinase (IGF, EGF) qui activent des protéines qui vont in fine activer des protéines
ERF qui interviennent dans la cardioprotection et dans l’hypertrophie (croissance
cellulaire).
Quand on active les protéines G classiques par les catécholamines, on a phénomène de
cross-talk (discours croisé). Complexité de la signalisation !
Ras est très importante, elle est même capable de réactiver PI3K.
Épinéphrine = adrénaline augmente la synthèse d’ADN.
Le préconditionnement a un effet de seuil. Il peut être acquis par une mono-signalisation
suffisante (bêta 1), ou par la sommation de différentes voies de signalisation (bradykinine,
opiacés, adénosine).
La signalisation par épinéphrine active la voie risque (voie PI3K, AKT et ERK), mais en
même temps on a des phénomènes complexes de transactivation et de sommation.
En dehors de ces phénomènes de cardioprotection il y a également une synthèse
protéique et par exemple dans le stress on peut avoir des proliférations cellulaires (cellules
souches). Le stress est capable dans certains cas de favoriser la prolifération cellulaire.
Diapo 15
7/15
- Cours de Rémi Khansa -
La voie risk est la voie de signalisation qui permet le maintient de l’intégrité cellulaire, au
niveau des canaux mais aussi des protéines contractiles, de la mitochondrie. C’est une
sorte de renforcement. Ce sont des blindages renforçant la structure de la mitochondrie et
sa capacité à synthétiser de l’ATP.
Le terme risk est bien choisi car quand on stimule le coeur par de l’adrénaline c’est une
sur-stimulation (on force un peu) et en même temps une cardioprotection se met en place.
Cette cardiprotection avec de l’adrénaline a différentes facettes :
De manière transitoire à petite dose (30s) : signal transitoire mais quand même
cardioprotection avec un préconditionnement qui active la voie risk.
De manière excessive (deuil, divorce = stress prolongé, continu) : stress énorme, cortisol
élevé, même dans ces conditions on a des effets délétères (risque d’infarctus) mais quand
même activation des voies de cardioprotection par la voie risk. Mais il y a des nuances :
en stimulation chronique c’est surtout de la transactivation.
Risk = PI3K, AKT et ERK (ERK = p44).
Dans les MAPK on en a 3 : p38MAPK, voie ERK 1/2 et ?????. Les trois interviennent
dans la signalisation adrénergiques pour la cardioprotection.
Est-ce que la signalisation adrénergique est cardiotoxique ou cardioprotectrice ?
Les deux. Cardioprotection car adaptation à la contraction, mais si c’est trop fort
hypertrophique qui peut devenir pathologique (surchage calcique : nécrose cardiaque).
PKA permet d’intégrer le signal : récepteurs à la ryanodine, phospholambam, les cnaux
calciques.. Intégration pur l’inotropisme. Un peu comme pour le muscle lisse : grande
rentrée de calcium, grande recapture de calcium, une grande sortie de calcium et en
même temps une accélération et d’autres trucs sur des protéines contractiles..
Diapo 16
On administre avant l’ischémie du xamotérol qui est agoniste bêta 1 à concentration
physiologique.
Pour montrer que la signalisation bêta 1 peut induire des mécanismes de phosphorylation
qui permet à l’ischémie globale d’avoir des effets délétères mais moindres.
Après l’ischémie on mesure les effets (infarctus, diminution de la contractilité), on utilise un
agoniste bêta 1, on refait la même manipulation et on regarde s’il y a une différence à la
fin.
Si on a pas de différence avec le contrôle c’est parce que dans le coeur il y a de la
noradrénaline donc il faut s’assurer qu’il n’y en a pas : pendant quelques jours avant on la
diminue !
Diapo 18
Intégration du signal calcium et du signal adrénergique : agissent de concert. Voies de
convergence des relais, PKA, PKC, CaMK.
8/15
Retenir : Le signal calcium est intégré (au niveau de l’entrée, de la sortie, de la recapture,
énergétique et au niveau de la signalisation et au niveau des protéines contractiles). Donc
signalisation très précise qui montre que entre l’hyperactivité sympathique et la surchage
calcique il y a beaucoup de points communs.
Surtout PKC epsilon.
Diapo 19
Action conjuguée de la signalisation sympathique associée à l’action conjugée de la
stimulation bêta adrénergique. Signalisation parfaitement orchestrée à la milliseconde
près. La synchronisation a lieu même au niveau des voies spécifiques de signalisation : au
niveau de la recapture du calcium, la pkc epsilon, la PKA, la CaMK II interviennent de
concert pour favoriser la recapture du calcium donc la relaxation.
La vitesse de libération du calcium est en rapport avec l’inotropisme.
Diapo 20
Pour qu’il y ait un effet dP/dt max optimal. Le rapport (-dp/dt) sur (dp/dt) est important pour
comprendre la synchronisation entre les deux et pour montrer les effets cardioprotecteurs
ou cardiotoxiques.
La recapture du calcium conditionne la vitesse de libération du calcium. Si on a une
mauvaise recapture (donc mauvaise -dp/dt, plus recapture rapide plus -dp/dt max est
élevée) (-dp/dt max traduit la pression, dedans il y a une composante recapture du
calcium, on a aussi une composante énergétique : plus il y a d’atp plus la -dp/dt max est
importante, et plus il y a une relaxation au niveau des fibres de myosine et actine plus dp/dt max est importante). Cette relaxation est l’intégration de ces différents effets qui sont
intégrés grâce au système sympathique.
Diapo 22
Au niveau de la contractilité il y a une régulation de la capture du calcium et du relarguage
du calcium qui passe par une synchronisation et une synergie au niveau du RS. C’est
l’aspect calcium capture - recapture.
La notion de -dp/dt fait intervenir la vitesse de racourcissement. Cette vitesse de
racourcissement et cette vitesse de relaxation est dépendante de phosphorylations
dépendant du système sympathique.
Au niveau de la troponine I et d’une protéine régulatrice MRLC. Quand TnI est
phosphyrlée c’est la vitesse de relaxation qui accélère (paradoxalement) car l’affinité pour
le calcium diminue.
Quand phosphorylation de MRLC, ça renforce la systole. TnI = diastole, MRLC = systole.
Quand on phosphoryle MRLC, la chaine d’actine et de myosine, il y a anticipation : les
deux protéines se rapprochent, comme ci le temps de réaction allait être plus court donc la
9/15
- Cours de Rémi Khansa -
vitesse de contraction plus importante, effet inotrope de part un rapprochement anticipé
permis par le système sympathique.
Il y a également des phénomènes d’autophosphorylation de mémoire : lorsque le coeur est
stimulé à fréquence élevé, la CaMKII garde en mémoire la fréquence en restant
phosphorylée et peut la restituer.
Diapo 23
Pour s’adapter, quand il y augmentation de PA, le coeur va avoir une résistance plus
importante donc dilatation : il étire ses fibres, stimule ses strech receptors, le calcium
rentre, effet inotrope. Adaptation en temps réel de la contractilité. Augmentation du travail
en fonction du remplissage.
Dans le coeur il y a une puissance cardiaque intrinsèque (pour lui même) et une puissance
extrinsèque qui sert à véhiculer le sang pour les organes.
Quand on remplit le coeur, il s’adapte pour assurer un travail externe : boucles de
régulation.
Ça passe par le calcium. La stimulation sympathique est en parallèle avec calcium.
Ici on voit qu’il y a du calcium qui rentre dans la cellule, donc une augmentation de la
contractilité.
Quand on stimule le système sympathique cette voie là reste vraie, mais le taux de
calcium moyen pour ces différentes voies est déplacé vers le haut (upset) car la
noradrénaline favorise l’entrée de calcium. La noradrénaline contribue donc à la régulation
du mécanisme de Frank-Starling en l’amplifiant.
Diapo 24
Quand on stimule le coeur, on a par le système sympathique une augmentation de la
fréquence, de la force de contraction. L’inconvénient sur le plan de l’irrigation coronarienne
c’est qu’il y a une ischémie fonctionnelle car la diastole est raccourcie (paradoxal). Si la
stimulation sympathique est trop forte ça donne une ischémie fonctionnelle pathologique.
Si on a jamais fait de marathon et qu’on suit un marathonien...
Le système sympathique permet une adaptation de ce débit coronaire. Il y a un
raccourcissement de la diastole (c’est pendant la diastole qu’il y a perfusion). Le temps de
perfusion étant raccourcie c’est délétère.
Pour résoudre ce paradoxe : on a une relaxation, donc une diminution de la pression de
remplissage par un effet lusitrope des coronaires, les contraintes externes diminuent, les
coronaires peuvent se relâcher, ça permet une meilleur irrigation et la pression du
ventricule diminue par le phénomène de relaxation.
10/15
De même qu’avec le système sympathique, on a une augmentation de la diastolique, le
calibre des artères gonfle, on a le recrutement (réserves coronariennes), la pression de
remplissage joue sur l’irrigation des coronaires. Et le système sympathique augmente...
Rapport entre la puissance cardiaque et l’apport sanguin (d’oxygène). La consommation
d’oxygène dépend du débit coronaire (surtout) et de l’extraction d’oxygène. La
consommation d’oxygène, par rapport à la puissance cardiaque c’est le rendement
cardiaque. Avec le système sympathique, il est inférieur : à puissance égale
(paradoxalement), la consommation d’oxygène fait augmenter la puissance cardiaque.. Si
le système sympathique fonctionne dans les conditions physiologiques le rendement
cardiaque est amélioré, si il fonctionne de façon pathologique excessive, le rendement
cardiaque est diminué. Si le rendement cardiaque est altéré ça a des conséquences sur la
fonction cardiaque et même sur la cardioprotection.
Diapo 25
Les mécanismes de régulation.
PKA sur le muscle lisse provoque une relaxation.
PKA sur le muscle cardiaque provoque aussi une relaxation, mais provoque une
contraction. La contraction dans le muscle lisse c’est pas la PKA mais la MLCK.
Ce qui est important pour la régulation ce sont les phosphodiestérases.
Calcium et CaM interviennent pour activer les PDE et exercer un phénomène de feedback
négatif.
La PKC exerce aussi un phénomène de feedback négatif, aussi la PI3K et ?????
Diapo 26
Illustre la notion de : Comment un signal qui part au niveau de la membrane arrive ciblé
sur une structure interne précise et agit de manière précise ?
Il y a des protéines d’adaptation (phosphatases, inhibiteurs de phosphatases, protéines
d’ancrage) qui interviennent dans l’activation ou la désactivation.
En ce moment on suspecte une altération de la voie de l’inhibiteur 1 dans l’insuffisance
cardiaque.
L’inhibiteur 1 est phosphorylé par le système sympathique, et ça agit sur l’inhibition des
des systèmes inhibiteurs (un peu comme la coagulation).
Diapo 27
Illustration du rôle du système sympathique dans l’intégration de la contraction concernant
la fréquence, l’effet isotrope et la relaxation.
Diapo 28
11/15
- Cours de Rémi Khansa -
Comment agissent les systèmes sympathique et parasympathique pour augmenter la
fréquence cardiaque ?
Ils agissent sur la pente de dépolarisation spontanée en la faisant varier. Le système
sympathique augmente la pente, le parasympathique la diminue. Encore un antagonisme
fonctionnel.
Mais on s’apperçoit en étudiant le rythme cardiaque que les deux sont importants. Pour les
consommateurs de red bull, en étudiant la fréquence cardiaque et l’activité sympathique
sous l’influence de la redbull (taurine = synergie avec le système sympathique). Accidents
cardiaques provoqués : le rythme devient trop régulier, il n’y a pratiquement plus que
l’activité sympathique continue. Le système parasympathique créé des arythmies au
niveau des fréquences (ralentie la fréquence et accélère). Pour qu’un coeur fonctionne
bien il faut une certaine hétérogénéité dans l’activité sympathique et parasympathique.
Il y a un antagonisme fonctionnel à l’instant t, le système parasympathique permet une
adaptation à l’effort en freinant ! Le système sympathique finit par l’emporter mais quand
on arrête l’effort, le rythme cardiaque a deux pentes : une pente liée à l’hyperactivité
parasympathique et une deuxième qui est le résidu de l’activité sympathique.
Donc l’antagonisme fonctionnel est vrai à l’instant t, mais c’est faux après.
Comment fonctionne la régulation du rythme cardiaque au niveau du système
sympathique ? Ce sont des canaux qui sont activés par le système sympathique : canaux
HM ??? activés par l’AMPc et activés par l’hyperpolarisation. L’hyperpolarisation apparaît
lors de la diastole où il y a rétablissement du potentiel de repos. Cette hyperpolarisation
peut être favorisée par NaK ATPase qui est paradoxalement activée par le système
sympathique. Pendant la diastole le système sympathique prépare le coeur à augmenter
sa fréquence pendant la systole.
Diapo 30
Le système sympathique est capable de moduler toutes les phases du potentiel d’action,
d’activer la phase 4, d’activer la repolarisation (notamment les canaux potassiques IKs), et
d’activer la phase de dépolarisation spontanée.
Le système sympathique permet le repolarisation, mais active aussi la dépolarisation,
donc permet l’adaptation du potentiel d’action à l’augmentation de fréquence, sinon ça ne
marcherait pas.
C’est la synchronisation.
Diapo 31
Le rythme cardiaque s’accélère, la contractilité augmente, la relaxation augmente, la
cardioprotection est stimulée (sur le plan physiologique), les coronaires essayent de
s’adapter..
12/15
Comment s’effectue l’adaptation des coronaires ?
Elle est multifactorielle. C’est une circulation protégée. Ce qui compte surtout c’est la
régulation indirecte.
La régulation directe passe par la stimulation bêta qui intervient dans la libération de NO,
donc vasodilatation des coronaires sur le muscle lisse.
La stimulation bêta adrénergique provoque une libération d’adénosine qui est une base
purique avec effet vasodilatateur très important pour les coronaires, il contribue à
l’adaptation du coeur au travail cardiaque, phénomène d’auto-régulation. Adénosine est
aussi cardioprotectrice. En même temps l’adénosine entraîne un rétrocontrôle.
L’adénosine c’est un peu comme le système cholinergique avec activation des protéines
Gi. L’adénosine est donc le meilleur sympatholythique endogène : freine l’activité
sympathique.
La PGI2 (vasodilatateur) est activé système bêta 1 adrénergique. Important pour dilatation
des coronaires.
Bêta 1 stimule aussi le métabolisme cardiaque, qui stimule la production de radicaux libres
oxygénés qui activent des canaux potassiques (calcium dépendants notamment), donc
hyperpolarisation, donc vasodilatation.
Diapo 33
Les catécholamines, comme la surcharge calciques, peuvent induire une cardiomyopathie
de stress mortelle (mort subite).
Sécrétées en quantité trop importante (toxique), les cathécolamines peuvent entraîner le
syndrome de cardiomyopathie de stress, entraînant une perturbation de la régulation du
calcium, une sorte de surchage calcique. Et de phénomènes toxiques : le coeur n’arrive
pas à suivre.
C’est une sorte d’infarctus du myocarde, qui peut être plus ou moins réversible. Dès fois
c’est la mort (par des arythmies liées à la surcharge calcique). Au niveau de l’échographie,
on voit le coeur qui se met d’un coup à se dilater, il devient inefficace. Ça peut être une
mort par infarctus, par rupture ventriculaire, par arythmie cardiaque irréversible. Des fois
ça se passe très bien. Ça peut se déclencher par un stress, différent de l’infarctus qui
survient chez le gros fumeur.
Les cathécolamines provoquent un stress oxydatif en situation toxique, comme le calcium,
entraînant une régulation positive de M-oxygénase 1.
Diapo 35
Bilirubine et CO était considérée comme toxique.
13/15
- Cours de Rémi Khansa -
Le stress oxydatif entraîne une libération de l’hème, hème oxygénase (enzyme intervenant
dans la dégradation de l’hème) libère de la biliverdine et CO qui vont induire activer des
voies de cytoprotection.
Donc des produits connus comme toxiques peuvent avec les sytèmes enzymatiques
adéquats intervenir dans la cytoprotection. Le système sympathique active cette voie là.
Diapo 36
Intégration de la contractilité : TnI phosphorylée déclenche la relaxation = paradoxalement
(plan morphologique).
LE système sympathique est capable de phosphoryler les protéines de régulation qui sont
sur les têtes de myosine (MRLC), également la cMyBP-C. Le système sympathique
permet de rapprocher ces deux fibres, pas pour la contraction mais pour anticiper la
contraction ! Cette activation est dépendante de la PKA = système sympathique. MRLC
est activée elle par la PKC = sympathique aussi. C’est ça l’intégration.
La connexine 43 a un rôle dans la vitesse de conduction et dans l’inotropisme (car quand
on a une conduction parfaite, l’inotropisme est renforcé : un bon synchronisme au niveau
des fibres cardiaques du ventricule pour la diffusion de la dépolarisation). Il y a des
troubles de la contraction qui sont liés à des troubles de la conduction.
La synthèse de la connexine 43 est activée par stimulation bêta adrénergique, donc
également un effet chronotrope positif !
Rôle de la connexine 43 dans la cardioprotection (en cours d’étude, idem pour la
mitochondrie).
Intervient dans les lésions d’ischémie : il y a phénomènes de déphosphorylation,
mouvements de connexines qui quittent les gap junctions donnant des troubles,
notamment au moment de la reperfusion.
Entre l’isoprénaline (bêta stimulant) et connexine 43 il y a trucs qui vont contribuer de
nouveau à la synthèse de connexine 43. C’est la voie de la PKA (voie classique, avec FT
activé par PKA et AMPc, c’est au niveau du noyau : FT phosphorylé). Les MAPK qui
interviennent dans la cardioprotection mais aussi d’autres voies en phosphorylant le FT
AP1. Autre facteur : calcinurine (phosphatase) qui entraîne une déphosphorylation d’un
FT. C’est l’association des trois qui provoque la synthèse.
Pour les cardiomyopathies dilatées qui peuvent survenir au décours d’une
hyperstimulation sympathique, d’une hypertension artérielle, d’une insuffisance cardiaque,
il y a des altérations de la connexine 43, donc trouble de la conduction, de la contractilité,
des arythmies. Souvent dans les insuffisances cardiaques il y a beaucoup de troubles du
rythme. C’est caractéristique : que ce soit des cardiomyopathies dilatées ou de le
cardiomyopathie hypertrophique (augmentation mais la connexine 43 ne va pas se
localiser uniquement au niveau des gap junctions, elle va se répartir sur toute la cellule
cardiaque, elle ne joue plus son rôle, d’où les troubles du rythmes).
14/15
Est ce que le système sympathique est toxique pour le coeur ou protecteur ?
Diapo 38
Cercle vicieux.
On a un infarctus, diminution de la contraction. Le système sympathique est activé pour
aider le coeur (phénomène d’adaptation). Donc augmentation d’AMPc, augmentation de la
force et de la fréquence, effet transitoire, quantité important pour concentrations élevées là
! Infarctus de stress = hyperactivié sympathique obligatoire. Effet bénéfique ici !
En même temps cette hyperactivité sympathique a des effets sur l’hypertrophie, sur les
arythmies, apoptose (phénomène de dégradation), boucle d’amplification qui va vers la
mort.
Infarctus donne hypertrophie cardiaque dans un premier temps puis ensuite une
insuffisance cardiaque. Hypertrophie c’est l’adaptation sur le long terme, insuffisance c’est
quand le débit n’est plus suffisant pour assurer les demandes externes (même quand le
coeur est stimulé au maximum).
Cette hyperactivité sympathique contribue à l’insuffisance cardiaque. Elle créé une entrée
de calcium importante, essaye de compenser mais contribue aussi à la dégradation de la
fonction cardiaque, d’où l’intérêt aujourd’hui d’utiliser parfois les bêta bloquants pour lutter
contre l’insuffisance cardiaque.
Pour l’insuffisance cardiaque, on a une diminution du stock de calcium dans le RS, donc
au moment de la contraction il y a moins de calcium libéré, donc également moins de
calcium recapté, c’est un cercle vicieux. Notion de stress oxydatif qui apparaît. Ce stress
oxydatif contribue également au dysfonctionnement du réticulum, il y a une compensation
par l’échanger NaCa mais elle n’est pas importante.
15/15
- Cours de Rémi Khansa -