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UNIVERSITÉ DE NANTES
FACULTÉ DE PHARMACIE
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ÉCOLE DOCTORALE CHIMIE-BIOLOGIE
Année 2006
Étude de nouvelles cibles moléculaires de cancer
bronchopulmonaire non à petites cellules
pharmacomodulées par des substances originales naturelles
et synthétiques
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THÈSE DE DOCTORAT
Discipline : Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité : Cancérologie pré-clinique
Présentée
et soutenue publiquement par
Dimitri MOREAU
Le 23 octobre 2006, devant le jury ci-dessous
Président : M. MEFLAH Khaled, professeur Université de Nantes
Rapporteurs : M. CREPIN Michel, professeur INSERM U553, Paris
M. MULLER-FEUGA Arnaud, directeur de recherche IFREMER, Palavas-Les-Flots
Examinateurs : M. BATAILLE François Régis, professeur Centre René Gauducheau, Nantes
M. JUGE Marcel, maître de conférences Université de Nantes
M. GASCAN Hugues, directeur de recherche INSERM U564, Angers
M. ROUSSAKIS Christos, maître de conférences Université de Nantes
Directeur de thèse : M. ROUSSAKIS Christos, maître de conférences Université de Nantes
N° attribué par la
bibliothèque

« Le savant n’est pas l’homme qui fournit les vraies réponses,
c’est celui qui pose les vraies questions. »
Cl. Lévi-Strauss, Le Cru et le cuit, 1964.

Le Cancer
Dérivé du grec karkinos qui signifie crabe ou pinces, le mot latin
cancer désigne le crabe ou l’écrevisse. C'est Hippocrate (460-377
avant J-C) qui, le premier, compare le cancer à un crabe par analogie à
l'aspect des tumeurs du sein avec cet animal lorsqu'elles s'étendent à la
peau. Le mot cancer prend à la fin du XVème siècle en français le sens
de tumeur maligne (on trouve aussi cancre ou chancre). Ce
rapprochement est justifié, par Galien (131-201), par Henri de
Mondeville puis par Ambroise Paré (1509-1590), par l'aspect d'une
tumeur qui présente une masse centrale d'où rayonnent des veines
gonflées ou des ramifications, comme des pattes, par l'adhérence de la
tumeur qui s'accroche aux tissus voisins comme avec des pinces. Au
début du XIXème siècle, Récamier fera en outre remarquer que le
cancer, comme le crabe ou l'écrevisse, reconstitue un fragment de
chair arraché. L’adjectif cancéreux est utilisé dès le milieu du
XVIIIème siècle, avant de donner anticancéreux employé comme nom
(1845). A partir de 1920, cancer est à l'origine de nombreux mots :
cancérologie, cancérologue, cancérigène puis cancérogène,
cancérophobie... qui deviennent plus courants que carcinologie
(1846), carcinogène... pourtant plus satisfaisants parce que construits à
partir de deux racines grecques dont la première subsiste dans
carcinome. Cancer est souvent utilisé comme image (métaphore) pour
qualifier un fléau social : le chômage, le racisme, la drogue, la

corruption, la pollution, les narcodollars ou encore la passion (« il y a
dans nos sentiments une inclination passionnelle qui les rendra
obsédants et, pour ainsi dire, cancéreux » écrit V. Jankélévitch qui
évoque un instinct livré à lui-même qui prolifère indéfiniment).
Comme la tumeur maligne, ces maux ont une origine interne à la
société qu'ils frappent, donnent une impression de désordre, menacent
l'équilibre et l'existence du milieu au sein duquel ils se développent.
Cette signification devient paradoxale quand on reconnaît que l'origine
de la majorité des cancers se trouve dans l'environnement, c'est-à-dire
qu'ils sont provoqués par des facteurs externes.

Sommaire
Sommaire
I. GENERALITES 1
I.1 DEFINITION 1
I.2 LE CANCER RESULTE D'UNE PERTURBATION DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE 1
I.2.1 La carcinogenèse 4
I.2.1.1. Les carcinogènes chimiques 4
I.2.1.2. Les virus à cancer 14
I.2.1.3. Les carcinogènes physiques 15
I.2.2 Caractères généraux de la cellule cancéreuse 18
I.2.2.1. Anomalies structurales et ultrastructurales 18
I.2.2.2. Anomalies génétiques. 20
I.2.2.3. Anomalies métaboliques 26
I.2.2.4. Comportement in vitro 27
I.3 LE CANCER EST LIE A UNE PERTURBATION DE LA DIVISION ET DE LA DIFFERENCIATION CELLULAIRE
33
I.3.1 Le cycle cellulaire 35
I.3.1.1. Les phases du cycle cellulaire et leur régulation 37
I.3.1.2. Le contrôle du cycle cellulaire 38
I.3.1.3. Les points de restrictions 48
I.3.1.4. La transition GO/G1 49
I.3.1.5. La phase G1 50
I.3.1.6. Le passage G1/S 52
I.3.1.7. Le passage G2/M 54
I.3.1.8. La mitose 56
I.3.2 La mort cellulaire programmée 60
I.3.2.1. Les différences entre nécrose et apoptose 62
I.3.2.2. Voie intrinsèque de l’apoptose 66
I.3.2.3. Voie extrinsèque, les récepteurs de mort cellulaire 71
I.3.2.4. Contrôle de l’apoptose 74
I.3.2.5. Voie indépendante des caspases 76
I.3.2.6. L’apoptose nouvelle cible pour la thérapie anticancéreuse 77
II. LES CANCERS BRONCHIQUES 82