06/10/14 (10h-11h)

TISSUS SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Les cellules Natural Killer
06/10/14 (10h-11h)
FOUCHERE Elise (relecteur :Hamza Berguigua)
TSSI
Pr E. VIVIER
10 pages
Les cellules Natural Killer
A. Généralités sur les cellules NK :
La découverte des cellules NK remonte à une quarantaine d’années. On s’est aperçu que dans le sang existait
une population de cellules ayant l’apparence de lymphocytes T. Pour les anatomo-pathologistes ces cellules
ressemblent vraiment à des LT cytotoxiques et sont nommées LGL pour « Large Granular Lymphocyte ».
Ces cellules détiennent une propriété particulière : au contact de cellules tumorales in vitro (isolé d’un individu)
et n’ayant jamais eu de contact préalable, celles-ci vont être capables d’interagir et de tuer les cellules
tumorales.
Exemple : si l’on injecte une cellule tumorale dans une souris test. Il va se produire une expansion préférentielle
des cellules capables de reconnaitre spécifiquement les cellules tumorales. Ces cellules naïves deviennent alors
activées puis mémoires.
Le nombre de récepteurs spécifiques à l’antigène exprimé dans un organisme est de l’ordre de 108-109-1010 (on
parle de répertoire naïf).
Ces récepteurs TCR sont tous portés par des clones de LT naïfs et chacun de ces clones comprend entre 10 et
1000 cellules identiques.
Par exemple, dans 1mL de sang se trouve 1 à 2 millions de lymphocytes. La taille du répertoire étant de 108
TCR signifie qu’il y a moins d’un clone différent de chaque cellule LT dans 1mL. La fréquence des cellules
capables de reconnaitre une cellule tumorale sans immunisation préalable est de 1 LT tout les 108.
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Plan
A. Généralités sur les cellules NK et sur le système immunitaire
B. Le mode opératoire des cellules NK
C. Les applications thérapeutiques
I. Les anticorps anti-KIR
II. Les checkpoints inhibiteurs
D. La découverte d’un nouveau monde de lymphocytes

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Les cellules NK détiennent plusieurs fonctions :
- Elles vont reconnaitre les cellules stressées
- Elles vont induire par cytotoxicité directe la mort de ces cellules stressées.
- Elles vont produire des cytokines indispensables au mécanisme de la réponse immunitaire
Grace à l’utilisation d’anticorps anti-perforine on a pu mettre en évidence des granulations vertes. Ces
granulations de perforines (molécule toxique qui troue les membranes, elle est contenue dans des granules pour
éviter une auto toxicité) sont sécrétées par la cellule NK dans l’espace synaptique entre cette dernière et la
cellule tumorale en moins de 10minutes pour la tuer.
De plus, on remarque :
•L’intolérance des cellules NK vis-à-vis des cellules stressées
•La tolérance des cellules NK vis-à-vis du soi (malgré leur activité de cytotoxicité)
Le système immunitaire est efficace et non toxique pour l'organisme, dans l’évolution il y a eu mise en place de
mécanismes moléculaires permettant une réponse spécifique.
Il se divise en 2 parties :
- un système immunitaire inné composé de nombreuses cellules dont les cellules NK qui ont pour particularité
d’être partout, d’agir rapidement et directement. Elles reconnaissent de manière spécifique différents types
de stress moléculaires.
- un système immunitaire adaptatif qui est induit par le précédent par des cytokines et utilisant des
lymphocytes T et B.
Les NK interviennent dans ces deux aspects de la réponse immunitaire en ciblant les cellules tumorales ou
infectieuses mais aussi en secrétant des cytokines telles que le γ interféron.
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Les cellules NK vont contrôler des cibles stressées ayant subit une transformation tumorale. De plus, elles
jouent un rôle important dans le contrôle des pathologies virales en particulier les pathologies du groupe
herpes virus (exemple du cytomégalovirus CMV) où la cellule NK détecte les cellules infectées. Aujourd’hui on
sait que les cellules NK sont impliquées dans d’autres pathologies qui restent à explorer comme l’asthme, le
VIH…
Il y a peu de déficience des cellules NK chez l'homme, nous n'avons donc que peu d'information sur le rôle de
ces cellules in natura (chez l'homme).
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Exemple d’une infection virale expérimentale chez la souris : (gauche)
➢observation d’un parenchyme hépatique homogène pour une certaine dose de virus (CMV) : la souris
infectée est malade mais elle s’en sort.
➢observation d’un parenchyme hépatique hétérogène souffrant de lyse :on a enlevé les gènes importants
au développement des NK ou à leur fonctionnalité pour obtenir des souris génétiquement déficientes.
Exemple de métastase d’un mélanome : (droite)
➢Injection d’un mélanome en IV et observation du parenchyme pulmonaire de la souris. Lorsque les
cellules NK sont présentes il apparait quelques métastases alors qu’en l’absence de NK la vitesse de
progression tumorale est beaucoup plus rapide, le parenchyme apparait noir !
L’identification de déficits immunitaires primitifs en NK répertorie actuellement 20 cas. L’étude de ces
déficiences NK sélectifs chez l’homme a permis de mettre en évidence la présence d’un gène impliqué dans le
développement des cellules NK.
B. Le mode opératoire des cellules NK :
Ces cellules NK se trouvent dans un réseau d’interactions complexes de cellules myéloïdes (monocytes,
macrophages, neutrophiles…). Ces cellules myéloïdes produisent des cytokines (interféron, IL15, IL12…)
capables d’activer les cellules NK.
Une fois activé, NK va pouvoir booster :
➢L’activation des LT
➢la maturation des macrophages
➢l’activation des cellules dendritiques
Remarque : si ces cellules (LT, cellule dendritique) sont activées de manière excessive elles vont pouvoir
devenir la cible des cellules NK :
Donc l’ensemble des cellules cibles sont : les cellules tumorales, les cellules infectées par des microbes /
parasites/ bactéries / virus, les cellules subissant un stress physique ou chimique et les cellules trop activées.
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Organisation des cellules NK dans la réponse immunitaire :
Les cellules NK sont capables de distinguer les cellules normales qu’elles vont épargner des cellules stressées.
D’un point de vue moléculaire on sait déjà que cette reconnaissance est dépendante des anticorps exposés à la
surface de la membrane des cellules stressées et plus particulièrement du fragment Fc de l’anticorps.
Mais la reconnaissance de cellules stressées peut se faire également indépendamment de la présence d’AC.
D’un point de vue moléculaire, les cellules NK vont jouer un rôle activateur ou inhibiteur par l’intermédiaire de
2 styles de récepteurs :
les récepteurs activateurs vont reconnaitre la surexpression de molécules induites par le stress. Quand
une cellule intègre un stress, certains gènes qui sont silencieux en temps normal vont se mettre à
s’exprimer et l’on va retrouver de nombreux ligands activateurs sur la cellule stressée. La cellule NK
via ces récepteurs activateurs détecte l’apparition de ces nouveaux ligands et va répondre en tuant et en
secrétant des cytokines. De plus, on observe une perte de l’expression des molécules de CMH1 (qui sont
des ligands inhibiteur).
les récepteurs inhibiteurs (KIR receptor), en situation normale la tolérance est assurée par plus de
signaux inhibiteurs intégrés par la cellule NK que de signaux activateurs. La cellule saine exprime les
molécules du CMH1 et n'exprime PAS OU PEU (on ne sait pas encore a dit le professeur) de ligands
activateurs.
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