etude de la concentration pulmonaire en corps asbestosiques dans
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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL *********** ANNEE: 2007 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline: Médecine du Travail Présentée et soutenue publiquement le 26 avril 2007 à la faculté de médecine René Descartes (PARIS 5) Par Anne-Laure DUFET Née le 14 avril 1978 ETUDE DE LA CONCENTRATION PULMONAIRE EN CORPS ASBESTOSIQUES DANS DEUX SERIES DE PATIENTS ATTEINTS DE CANCER BRONCHO-PULMONAIRE Le conservateur de la bibliothèque universitaire: Directeur et Président de thèse: Professeur Jean-Claude PAIRON 1 REMERCIEMENTS A Jean-Claude PAIRON pour sa patience et ses nombreux conseils. Au Laboratoire d’Etude des Particules Inhalées (LEPI) pour toutes les informations transmises pour la réalisation de ce travail. A Soizick CHAMMING’S et toute l’équipe de l’Institut Interuniversitaire de Médecine du Travail de Paris Ile-de-France (IIMTPIF) pour leur gentillesse et leur disponibilité. A Yuriko IWATSUBO pour toutes les analyses statistiques qu’elle a bien voulu effectuer pour cette étude. 2 SOMMAIRE LISTE DES ABREVIATIONS .................................................................................................. 5 LISTE DES TABLEAUX .......................................................................................................... 7 LISTE DES FIGURES ............................................................................................................... 9 INTRODUCTION .................................................................................................................... 14 1 L’AMIANTE: GENERALITES, PATHOLOGIES ET METHODES D’EVALUATION DES EXPOSITIONS................................................................................................................ 16 1.1 Généralités sur l’amiante .............................................................................................. 16 1.1.1 Définition ................................................................................................................. 16 1.1.2 Caractéristiques physico-chimiques et devenir des fibres d’amiante dans le tractus respiratoire ................................................................................................................................ 16 1.1.3 Utilisation de l’amiante et situations d’exposition ................................................... 18 1.2 Pathologies liées à l’amiante ........................................................................................ 19 1.2.1 Pathologies liées à l’amiante en dehors du cancer broncho-pulmonaire.................. 21 1.2.1.1 Mésothéliome ........................................................................................................... 21 1.2.1.2 Asbestose .................................................................................................................. 24 1.2.1.3 Fibrose pleurale d’origine asbestosique ................................................................... 25 1.2.1.4 Cancers de localisations extra-thoraciques............................................................... 28 1.2.2 Cancer broncho-pulmonaire ..................................................................................... 28 1.2.2.1 Généralités sur le cancer broncho-pulmonaire ......................................................... 28 1.2.2.2 Cancer broncho-pulmonaire lié à l’amiante ............................................................. 31 1.3 Méthodes d’évaluation des expositions à l’amiante ..................................................... 35 1.3.1 Méthodes d’évaluation des expositions à l’amiante en dehors des données métrologiques ........................................................................................................................... 36 1.3.1.1 Outils prévus par la réglementation ......................................................................... 36 1.3.1.2 Questionnaires .......................................................................................................... 37 1.3.1.3 Matrices emploi-exposition (MEE) .......................................................................... 38 1.3.1.4 Bases de données documentaires ............................................................................. 38 1.3.2 Méthodes utilisant des résultats de métrologie ........................................................ 38 1.3.2.1 Recherche et quantification des fibres d’amiante dans les matériaux ...................... 38 1.3.2.2 Recherche et quantification des fibres d’amiante en suspension dans l’air ............. 39 1.3.2.3 Recherche et quantification des fibres d’amiante dans les produits biologiques: biométrologie ........................................................................................................................... 41 2 OBJECTIFS DE L’ETUDE ............................................................................................. 46 2.1 Objectif principal .......................................................................................................... 46 2.2 Objectifs secondaires .................................................................................................... 46 3 PATIENTS ET METHODES .......................................................................................... 47 3.1 Sélection des patients et paramètres recueillis ............................................................. 47 3.2 Technique d’analyse biométrologique ......................................................................... 48 3.3 Recueil et expertise des informations sur les expositions professionnelles ................. 49 3.4 Analyse statistique........................................................................................................ 51 3 4 RESULTATS ................................................................................................................... 54 4.1 Paramètres socio-démographiques et tabagisme .......................................................... 54 4.1.1 Age ........................................................................................................................... 54 4.1.2 Sexe .......................................................................................................................... 55 4.1.3 Tabagisme ................................................................................................................ 56 4.2 Concentrations pulmonaires en corps asbestosiques (groupe A et groupe B) ............. 58 4.2.1 Concentrations pulmonaires moyennes, concentrations pulmonaires médianes et distribution des sujets en fonction des classes de rétention pulmonaire en corps asbestosiques (groupe A et groupe B)............................................................................................................. 58 4.2.2 Evolution des concentrations pulmonaires en corps asbestopsiques et de leur distribution au fil du temps....................................................................................................... 60 4.3 Analyses selon les types histologiques (groupe A) ...................................................... 63 4.3.1 Distribution des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires (groupe A) 63 4.3.2 Rétention pulmonaire en corps asbestosiques et index d’exposition cumulée à l’amiante en fonction des types histologiques de cancer broncho-pulmonaire (groupe A) ..... 64 4.4 Corrélation entre l’index d’exposition cumulée et la concentration pulmonaire en corps asbestosiques (groupe A) ................................................................................................ 68 4.5 Corrélation entre le délai écoulé depuis la fin de la dernière exposition professionnelle à l’amiante et la concentration pulmonaire en corps asbestosiques (groupe A) ...................... 69 4.6 Concentrations pulmonaires en corps asbestosiques et expositions professionnelles .. 69 4.6.1 Expositions professionnelles des sujets du groupe A............................................... 69 4.6.2 Expositions professionnelles des sujets du groupe B ............................................... 78 5 DISCUSSION .................................................................................................................. 81 5.1 Aspects méthodologiques ............................................................................................. 81 5.1.1 Populations étudiées ................................................................................................. 81 5.1.2 Prélèvements et analyses minéralogiques ................................................................ 83 5.1.3 Evaluation des expositions ....................................................................................... 84 5.2 Résultats observés ........................................................................................................ 85 5.2.1 Résultats concernant les deux groupes de l’étude, A et B........................................ 85 5.2.2 Résultats concernant uniquement le groupe A ......................................................... 91 5.2.3 Résultats concernant uniquement le groupe B ......................................................... 97 CONCLUSION ........................................................................................................................ 98 BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................... 99 ANNEXE 1 ............................................................................................................................ 113 ANNEXE 2 ............................................................................................................................ 115 ANNEXE 3 ............................................................................................................................ 116 ANNEXE 4 ............................................................................................................................ 117 ANNEXE 5 ............................................................................................................................ 118 ANNEXE 6 ............................................................................................................................ 120 ANNEXE 7 ............................................................................................................................ 122 ANNEXE 8 ............................................................................................................................ 125 ANNEXE 9 ............................................................................................................................ 126 ANNEXE 10 .......................................................................................................................... 127 4 LISTE DES ABREVIATIONS BCME: Bis(ChloroMéthyl) Ether BIT: Bureau International du Travail CA: Corps Asbestosiques CITI: Classification Internationale Type par Industrie de toutes les branches d’activité économique CITP: Classification Internationale Type des Professions CIRC: Centre International de Recherche sur le Cancer CMME : ChloroMéthyl Méthyl Ether CNAMTS: Caisse Nationale de l’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés COFRAC: COmité FRAnçais d’ACcréditation DREES: Direction de la Recherche, des Etudes, de l'Evaluation et des Statistiques ERS: European Respiratory Society f: fibres FIVA: Fonds d’Indemnisation des Victimes de l’Amiante g: gramme HEI-AR: Health Effects Institute-Asbestos Research IARC: International Agency for Research on Cancer IIMTPIF: Institut Interuniversitaire de Médecine du Travail de Paris Ile-de-France INRS: Institut National de Recherche et de Sécurité INSEE: Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques INSERM: Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale InVS: Institut de Veille Sanitaire IRM: Imagerie par Résonance Magnétique L: Longueur LBA: Lavage Broncho-Alvéolaire LEPI: Laboratoire d’Etude des Particules Inhalées ml: millilitre MEBA: Microscopie Electronique à Balayage Analytique MEE: Matrice Emploi-Exposition MET: Microscope Electronique à Transmission 5 META: Microscopie Electronique à Transmission Analytique MCA: Matériaux Contenant de l’Amiante mm: millimètre µm: micromètre MO: Microscope Optique MOCP: Microscopie Optique à Contraste de Phase nd: non documenté NIOSH: National Institute for Occupational Safety and Health OIT: Organisation Internationale du Travail OMS: Organisation Mondiale de la Santé PA: Paquets-Années PNSE: Programme National Santé Environnement PNSM: Programme National de Surveillance du Mésothéliome SPLF: Société de Pneumologie de Langue Française TEP: Tomographie par Emission de Positons TNM: primary Tumour-regional lymph Nodes-distant Metastasis (TumeurGanglion-Métastase) VLE: Valeur Limite d’Exposition VME: Valeur limite de Moyenne d’Exposition 6 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 : Caractéristiques des trois principales variétés d’amiante (d’après Badollet, Harben, Virta et Mann dans Amiante: l’essentiel, INRS) Tableau 2 : Exposition à l’amiante et niveaux de rétention en corps asbestosiques dans les échantillons biologiques chez l’homme (d'après Amiante et Pathologies professionnelles, MASSON) Tableau 3 : Distribution des sujets du groupe A et du groupe B par tranche d’âge Tableau 4 : Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction du sexe Tableau 5 : Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction de leur statut tabagique Tableau 6 : Distribution des sujets fumeurs/ex-fumeurs du groupe A et du groupe B en fonction de leur tabagisme cumulé Tableau 7 : Distribution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques des sujets du groupe A et du groupe B Tableau 8 : Evolution des concentrations pulmonaires moyennes et médianes en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B Tableau 9: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B Tableau 10 : Distribution des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) 7 Tableau 11 : Concentrations pulmonaires moyennes et médianes observées dans les principaux types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) Tableau 12: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) Tableau 13 : Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A (CITI 2 chiffres) Tableau 14: Evolution de la distribution des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (CITI 2 chiffres; n=460) Tableau 15: Distribution des sujets du groupe A en fonction du type de profession (CITP 1 chiffre; n=445) Tableau 16: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux types de profession des sujets du groupe A (CITP 2 chiffres) Tableau 17: Evolution de la distribution des principaux types de profession des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (CITP 2 chiffres; n=444) Tableau 18 : Distribution des sujets du groupe B en fonction des groupes d'exposition à l'amiante (n=1 294) Tableau 19 : Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des groupes d’exposition à l'amiante des sujets du groupe B (n=1 294) 8 LISTE DES FIGURES Figure 1 : Corps asbestosiques en microscopie optique (source: LEPI) Figure 2 : Distribution des sujets du groupe A et du groupe B par tranche d’âge Figure 3 : Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction du sexe Figure 4 : Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction de leur statut tabagique Figure 5 : Distribution des sujets fumeurs/ex-fumeurs du groupe A et du groupe B en fonction de leur tabagisme cumulé Figure 6: Distribution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques des sujets du groupe A et du groupe B Figure 7: Evolution des concentrations pulmonaires médianes en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B Figure 8: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B Figure 9 : Distribution des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) Figure 10 : Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) Figure 11 : Index d’exposition cumulée selon la méthode de calcul « classique » et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=688) 9 Figure 12 : Index d’exposition cumulée selon la méthode de calcul « maximaliste » et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=688) Figure 13 : Index d’exposition cumulée et niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques des sujets du groupe A (n=689) Figure 14: Distribution des sujets du groupe A en fonction des secteurs d'activité (CITI 2 chiffres; n=462) Figure 15 : Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A (CITI 2 chiffres) Figure 16: Evolution de la distribution des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (n=460) Figure 17 : Distribution des sujets du groupe A en fonction du type de profession (CITP 1 chiffre; n=445) Figure 18: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux types de profession des sujets du groupe A (CITP 2 chiffres) Figure 19: Evolution de la distribution des principaux types de profession des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (CITP 2 chiffres; n=444) Figure 20 : Distribution des sujets du groupe B en fonction des groupes d’exposition à l’amiante (n=1 294) 10 Figure 21 : Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des groupes d’exposition à l’amiante des sujets du groupe B (n= 1 294) 11 LISTE DES ANNEXES Annexe 1 : Tableaux des maladies professionnelles du régime général de la Sécurité Sociale concernant les « affections professionnelles consécutives à l’inhalation de poussières d’amiante » et le «cancer broncho-pulmonaire provoqué par l’inhalation de poussières d’amiante » (d’après le Guide électronique des tableaux des maladies professionnelles, INRS) Annexe 2: Classification du CIRC des agents, mélanges et circonstances d’exposition selon leur degré de risque de cancérogénicité pour l’homme (d’après le Préambule aux monographies du CIRC, CIRC) Annexe 3: Principales dates dans l’évolution des connaissances et de la prévention des risques liés à l’amiante (d’après Amiante: l’essentiel, INRS) Annexe 4: Classification des lésions de fibrose en fonction de leur sévérité et de leur étendue (College of American Pathologists, NIOSH, 1982) Annexe 5: Classification histologique internationale des tumeurs pleuro-pulmonaires (OMS, 2004) Annexe 6: Classification TNM des cancers du poumon Annexe 7 : Critères de reconnaissance du cancer du poumon dans différents pays européens (d’après Les maladies professionnelles liées à l’amiante en Europe. Reconnaissance – Chiffres - Dispositifs spécifiques, EUROGIP) Annexe 8 : Index d’exposition cumulée à l’amiante et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A Annexe 9 : Distribution des sujets du groupe A en fonction des secteurs d'activité (CITI 2 chiffres; n=462) 12 Annexe 10 : Distribution des sujets du groupe A en fonction du type de profession (CITP 2 chiffres; n=445) 13 INTRODUCTION Les cancers sont depuis longtemps une préoccupation majeure pour les acteurs de la politique de Santé Publique et ils sont désormais devenus une priorité nationale en France. Dans le but de lutter contre les cancers environnementaux et professionnels, un plan de mobilisation nationale contre le cancer a été établi jusqu’en 2007 et un Plan National Santé Environnement (PNSE) signé en 2004 a été mis en place pour les années 2004-2008. Le cancer broncho-pulmonaire est la première cause de mortalité par cancer en France, à l’origine de 27 164 décès, soit 18,1% de l’ensemble des décès par cancer en 2000 (158). Le tabagisme est le principal facteur de risque extra-professionnel de survenue de cancer broncho-pulmonaire. En milieu professionnel, plusieurs agents ou situations d’exposition cancérogènes sont susceptibles de provoquer cette pathologie qui, dans certains cas, peut être reconnue en maladie professionnelle dans le cadre du régime général de la Sécurité Sociale (amiante, acide chromique, chromate de zinc, chromates et bichromates alcalins ou alcalinoterreux, arsenic, arseno-pyrites aurifères, bis(chloro-méthyl) éther, cobalt et carbure de tungstène, travail au fond des mines de fer, brais de houille, goudrons de houille, huiles de houille, certains dérivés du nickel, inhalation de gaz et de poussières radioactifs, suies de combustion du charbon, silice cristalline). L’amiante, minéral fibreux très répandu en France jusqu’à son interdiction le premier janvier 1997, est le principal facteur de risque professionnel de cancer broncho-pulmonaire. D’après une étude récente, 12% des cancers du poumon des hommes de plus de 55 ans et 7% de ceux des hommes de 35 à 55 ans seraient attribuables à une exposition professionnelle à l’amiante, soit plus de 2 000 cas de cancers du poumon par an en France (92). Ces chiffres contrastent avec les données statistiques de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) qui montrent un maximum de 1 018 cas annuels de cancers broncho-pulmonaires reconnus au titre des tableaux des maladies professionnelles correspondant du régime général de la Sécurité Sociale sur la période 1995-2003 (cf annexe 1) (97). Ces données traduisent une sous-déclaration des cancers broncho-pulmonaires liés à l’amiante qui peut s’expliquer par l’association fréquente d’un tabagisme faisant négliger la recherche d’une exposition à d’autres agents cancérogènes (en dépit du principe de présomption d’origine), par la méconnaissance des situations d’exposition à l’amiante et des modalités de déclaration des maladies 14 professionnelles par un certain nombre de cliniciens, et par l’absence de spécificité identifiée des cancers broncho-pulmonaires secondaires à une exposition à l’amiante. Dans la démarche diagnostique des cancers broncho-pulmonaires suspectés d’origine professionnelle, des études minéralogiques peuvent être réalisées à la recherche de fibres d’amiante nues ou enveloppées d’une gaine ferro-protidique (autrement désignées sous le terme de « corps asbestosiques ») sur différents types d’échantillons biologiques (expectorations, lavage broncho-alvéolaire ou tissu pulmonaire). L’étude présentée porte sur deux séries de sujets atteints de cancer broncho-pulmonaire et s’est fixée comme principal objectif l’étude de l’évolution de 1982 à 2005 du niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques observé sur biopsie pulmonaire. A partir des différentes données qui ont pu être recueillies dans chacune des deux séries, l’étude s’est également intéressée aux données socio-démographiques des sujets, au type histologique de leur cancer broncho-pulmonaire, à leurs expositions professionnelles (profession, secteur d’activité et index d’exposition cumulée à l’amiante pour une série; probabilité et durée d’exposition à l’amiante pour l’autre), et au délai écoulé entre la fin de l’exposition professionnelle à l’amiante (lorsqu’elle est connue) et l’année du prélèvement pour numération de corps asbestosiques. Des rappels sur l’amiante, ses caractéristiques, les pathologies qu’elle peut provoquer et les méthodes d’évaluation des expositions professionnelles à ce minéral sont développés en première partie. Ensuite, sont présentés les objectifs, la méthodologie et les résultats de l’étude, suivis d’une discussion. 15 1 L’AMIANTE: GENERALITES, PATHOLOGIES ET METHODES D’EVALUATION DES EXPOSITIONS Généralités sur l’amiante 1.1 1.1.1 Définition Le terme « amiante » provient du mot grec « amiantos » qui se traduit par « imputrescible ». Il a pour synonyme le terme « asbeste », moins utilisé en France, qui provient du mot latin « asbestos » et qui signifie « incombustible ». Dans le langage scientifique, l’« amiante » désigne un ensemble de minéraux naturels composés de silicates hydratés et de morphologie fibreuse. Ces différents minéraux appartiennent à deux grandes familles: les serpentines et les amphiboles. Les serpentines ne comportent qu’une seule variété d’amiante: le chrysotile ou « amiante blanc ». Les amphiboles comportent cinq variétés d’amiante: le crocidolite ou « amiante bleu », l’amosite ou « amiante brun », l’anthophyllite, l’actinolite et le trémolite. 1.1.2 Caractéristiques physico-chimiques et devenir des fibres d’amiante dans le tractus respiratoire Les différentes variétés d’amiante sont toutes principalement composées d’atomes de silicium (Si) et d’oxygène (O) formant des tétraèdres de type silicate (SiO4). Elles diffèrent par les éléments chimiques associés à ces tétraèdres, par leur couleur et par leurs dimensions (cf tableau 1). 16 Tableau 1: Caractéristiques des trois principales variétés d’amiante (d’après Badollet, Harben, Virta et Mann dans Amiante: l’essentiel, INRS) (96) SERPENTINE Chrysotile Amosite Crocidolite Blanc Brun Bleu 40 mm 70 mm 70 mm 0,02 µm 0,1 µm 0,08 µm Mg Mg, Fe Fe, Na Couleur Longueur maximale des fibres Diamètre des fibrilles ou des fibres les plus fines Eléments associés au silicate (SiO4) - AMPHIBOLE Dimensions des fibres D’après l’OMS, une fibre est définie par une longueur supérieure à 5 µm, un diamètre inférieur à 3 µm et un rapport (longueur/diamètre) supérieur à 3 (197). Les fibres susceptibles de pénétrer jusqu’aux alvéoles sont les fibres de diamètre inférieur à 1,5 µm. En terme de diamètre aérodynamique, une fibre peut se déposer dans le poumon profond si celui-ci est inférieur ou égal à 3,5 µm . La longueur et le diamètre des fibres sont deux paramètres dimensionnels importants pour expliquer leurs capacités de pénétration dans l’appareil respiratoire mais aussi leur élimination. En effet, les fibres les plus longues et les plus fines sont plus difficilement épurées du tractus respiratoire (99). - Biopersistance des fibres La biopersistance des fibres se définit par leur capacité à persister sous une forme inchangée dans les poumons et dépend de plusieurs paramètres comme leurs dimensions, leur solubilité dans les milieux biologiques, leur capacité à transformer leurs structures fibrillaires et les capacités d’épuration de l’hôte (99). 17 - Epuration muco-ciliaire et translocation des fibres Une fois qu’elles ont pénétré dans l’appareil respiratoire, les fibres, libres ou phagocytées par les macrophages, peuvent être épurées mécaniquement par l’appareil muco-ciliaire (battements des cils et fluidité du mucus) vers les voies aérodigestives supérieures. Ce mécanisme est plus efficace pour les fibres longues et de gros diamètre qui se déposent surtout au niveau des voies respiratoires proximales. Si elles ne sont pas épurées vers l’extérieur, les fibres peuvent migrer vers d’autres compartiments de l’organisme : ganglions lymphatiques locorégionaux, cavité pleurale, cavité péritonéale, tube digestif (176). On parle alors de translocation. - Dissolution Lorsqu’elles ne sont pas épurées vers l’extérieur ou transloquées, les fibres peuvent se dissoudre dans les milieux ambiants. La vitesse de dissolution des fibres dépend en partie de leur composition chimique qui joue également un rôle dans leur réactivité de surface. D’après des études réalisées in vitro, cette solubilité serait différente pour les fibres de chrysotile et les fibres de type amphibole (14, 15). En milieu acide, les fibres de chrysotile se fragmenteraient en microfibrilles courtes plus facilement épurées du tractus respiratoire. En revanche, les fibres d’amphibole garderaient leurs dimensions initiales et seraient plus fréquemment revêtues d’une gaine protidique riche en fer pour former des entités appelées « corps asbestosiques », après phagocytose par les macrophages. Ainsi, il est généralement admis que la présence de corps asbestosiques dans un lavage broncho-alvéolaire ou dans une section de parenchyme pulmonaire est surtout un marqueur d’exposition aux amphiboles et que leur absence ne permet pas d’exclure une exposition antérieure aux fibres de chrysotile (49). 1.1.3 Utilisation de l’amiante et situations d’exposition Pendant plusieurs décennies, l’amiante a été considéré comme un produit miracle et a été massivement utilisé dans le monde industriel du fait de son faible coût et de ses propriétés physico-chimiques remarquables : résistance au feu, faible conductivité thermique, électrique et acoustique, élasticité, bonne résistance mécanique (résistance à la traction, à la flexion, à la friction), bonne résistance chimique (résistance aux acides et aux bases), et possibilité d’être filé ou tissé. Ces propriétés varient selon le type d’amiante. 18 Les variétés d’amiante les plus utilisées sur le plan industriel et commercial ont été le chrysotile et les amphiboles de type crocidolite et amosite. L’utilisation d’une variété d’amiante plus qu’une autre est partiellement en rapport avec son origine géologique. Les fibres d’amphibole de type crocidolite et amosite sont retrouvées dans les gisements sous forme concentrée, favorable à leur utilisation commerciale. Par contre, les fibres de chrysotile, présentes dans les roches dont elles proviennent sous forme de fibres allongées et en quantité suffisante pour en permettre une exploitation commerciale sont également retrouvées sous forme de fibres courtes et dispersées, en très faible proportion dans leur roche d’origine, les rendant plus difficiles à exploiter. Fréquentes dans la nature, elles peuvent par contre contaminer les sols et l’atmosphère. L’extraction de l’amiante était déjà pratiquée à l’époque de l’Antiquité mais c’est à partir de 1860 qu’elle s’est fortement développée avec la découverte de gisements et sous l’impulsion de l’industrie textile. Jusqu’en 1975, l’utilisation commerciale et industrielle de l’amiante n’a fait que croître. En France, la consommation d’amiante a atteint son plus haut niveau entre 1973 et 1975, à la fin des trentes glorieuses, avec environ 150 000 tonnes/an (96). Les fibres d’amiante ont été exploitées pour l’élaboration de plusieurs milliers de produits à utilisation industrielle ou domestique qu’on peut classer en fonction de leur présentation: amiante en vrac (ex: isolation thermique par flocage), amiante tissé ou tressé (ex: isolation thermique de canalisations ou de câbles électriques), amiante sous forme de plaque de papier ou de carton (ex: isolation thermique de faux plafonds), amiante sous forme de feutre (ex: filtration), amiante sous forme de poudre (ex: mortiers), amiante mélangé à du ciment appelé « amiante-ciment » et très utilisé dans le domaine de la construction (ex: éléments de façade, plaques ondulées), amiante comme charge minérale (ex: peintures), amiante mélangé à des matières plastiques (ex: garnitures de freins), amiante incorporé aux bitumes (ex: revêtements routiers). D’après une étude de l’InVS, environ 27,6% des retraités du milieu des années 90 en France auraient été exposés à l’amiante au cours de leur vie professionnelle (93). 1.2 Pathologies liées à l’amiante Dès le début du 20ème siècle, des soupçons se sont portés sur la nocivité de l’amiante pour l’homme avec la découverte, en 1906, des premiers cas de fibroses chez des ouvriers 19 de filature et de tissage d’amiante en France (10). Depuis, de nombreuses observations scientifiques et médicales ont confirmé la dangerosité de ce minéral fibreux pour l’homme. En France, 35 000 décès survenus entre 1965 et 1995 auraient été causés par l’amiante et 60 000 à 100 000 décès sont attendus dans les 20 à 25 ans à venir. Il est estimé que l’amiante serait responsable d’une « épidémie à venir inéluctable et irréversible » et dont « l’ampleur est déterminée jusqu’en 2030 » . Au niveau mondial, l’OIT (Organisation Internationale du Travail) estime qu’environ 100 000 décès par an seront en rapport avec l’utilisation massive de l’amiante (169). La toxicité de l’amiante est surtout respiratoire. Ses fibres, formées de plusieurs fibrilles pour le chrysotile, se divisent sous l’effet de chocs, de frottements ou d’usinage, pour former un nuage de particules inhalables qui pénètrent l’appareil respiratoire en profondeur. Certaines fibres migrent vers la cavité pleurale et atteignent la plèvre pariétale. La toxicité des fibres dépend notamment de leurs dimensions: plus les fibres sont longues et fines, plus elles sont dangereuses pour l’homme. En terme de pathologies, c’est surtout au niveau pleuro-pulmonaire que se manifeste la toxicité de l’amiante : fibrose pleurale, asbestose, cancer broncho-pulmonaire, mésothéliome pleural (cancer de la plèvre). Sur le plan extra-pulmonaire, l’amiante peut être responsable de mésothéliomes péritonéaux et péricardiques, et son rôle est suspecté dans la survenue de cancers digestifs, de cancers des voies uro-génitales et de cancers du larynx. En 1945, la fibrose pulmonaire induite par l’inhalation de poussières d’amiante a été introduite pour la première fois dans les tableaux des maladies professionnelles (Tableau n° 25 des maladies professionnelles de la Sécurité Sociale de l’époque). Le cancer bronchopulmonaire et le mésothéliome secondaires à une exposition à l’amiante ne sont reconnus en maladie professionnelle que depuis 1976 (Tableau n°30 des maladies professionnelles de la Sécurité Sociale). En 1977, le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a classé l’amiante sous toutes ses formes (chrysotile et amphiboles) comme cancérogène avéré pour l’homme (groupe 1) (cf annexe 2) (89), un suivi médical spécifique a été instauré pour les travailleurs exposés à l’amiante et les premières valeurs limites d’exposition pour l’amiante sont apparues en France. Ces dernières ont par la suite été abaissées et la valeur limite d’exposition actuelle est de 0,1 fibre/cm3 sur une heure de travail. Cependant, ce n’est que depuis le premier janvier 1997 que l’utilisation de l’amiante, la fabrication, l’importation et la mise en vente des produits contenant de l’amiante sont 20 interdites en France (huitième pays à avoir interdit complètement l’amiante après l’Allemagne, l’Italie, le Danemark, la Suède, les Pays Bas, la Norvège et la Suisse). (cf annexe 3). L’interdiction de l’amiante dans toute l’Union Européenne existe depuis le premier janvier 2005 (directive 1999/77/CE). 1.2.1 Pathologies liées à l’amiante en dehors du cancer broncho-pulmonaire 1.2.1.1 Mésothéliome Les mésothéliomes sont des tumeurs malignes primitives qui atteignent le plus souvent la plèvre mais qui peuvent également concerner le péritoine, le péricarde ou la vaginale testiculaire. - mésothéliome pleural Le mésothéliome pleural est une maladie quasi spécifique d’une exposition antérieure à l’amiante. En effet, d’après les données du Programme National de Surveillance du Mésothéliome (PNSM), initié dans 21 départements du territoire français et débuté en 1998, la fraction de risque attribuable à l’amiante dans le cadre du mésothéliome pleural serait de 85% chez l’homme. Cependant, il a été montré que d’autres fibres que les fibres d’amiante pouvaient être à l’origine de mésothéliomes (fibres d’érionite chez l’homme; fibres céramiques réfractaires chez l’animal). D’autres facteurs de risque tels que certains virus ou rayonnements sont par ailleurs suspectés mais leur responsabilité dans la génèse des mésothéliomes reste controversée (142). Par contre, contrairement à ce qui est observé pour le cancer bronchopulmonaire, le tabac n’a pas d’influence sur le risque de mésothéliome pleural. L’existence d’une relation causale entre le mésothéliome et l’amiante a été établie en 1960. En France, le pic du nombre de cas incidents est attendu pour après 2020 (11, 91). L’exposition à l’amiante à l’origine des mésothéliomes est généralement survenue plusieurs décennies avant le diagnostic (temps de latence moyen de 30 à 40 ans) et a pu avoir été de niveau faible (77). Certains cas de mésothéliomes pleuraux ont même pu être décrits chez des personnes dont la seule exposition à l’amiante retrouvée était une exposition passive dans des locaux floqués à l’amiante (81). Plusieurs études ont démontré un excès de risque de mésothéliome pleural dans certains milieux professionnels (3, 127, 133, 164) mais aussi dans les environnements extra-professionnels (populations vivant à proximité des mines d’amiante de type chrysotile et crocidolite, par exemple) ou chez les 21 proches des travailleurs exposés à l’amiante (femmes de mineurs de crocidolite nettoyant leurs vêtements de travail par exemple) (81, 142). Sur le plan clinique, les symptômes du mésothéliome pleural ne sont pas spécifiques: douleur thoracique ou dorsale, dyspnée d’aggravation progressive, toux sèche et/ou altération de l’état général. L’auscultation pulmonaire peut retrouver une diminution du murmure vésiculaire d’un ou des deux champ(s) pulmonaire(s) en rapport avec un éventuel épanchement pleural, le plus souvent unilatéral. La radiographie de thorax peut mettre en évidence un épaississement pleural (avec ou sans calcification) ou un épanchement pleural. L’examen tomodensitométrique du thorax peut montrer le même type d’image mais aussi un épaississement des scissures interlobulaires ou un envahissement de la paroi thoracique et/ou ganglionnaire. L’IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique) permet d’avoir une meilleure évaluation de l’étendue de la tumeur et de l’envahissement ganglionnaire. Les Tomographies par Emission de Positons (TEP) sont de plus en plus utilisées pour visualiser les sites tumoraux et déterminer le stade du mésothéliome avant traitement par pleuro-pneumonectomie élargie (172). La ponction pleurale suivie de l’analyse du liquide pleural peut retrouver de façon inconstante des cellules malignes mais le diagnostic de certitude du mésothéliome pleural repose surtout sur la réalisation de biopsies de la plèvre avec recours systématique à l’immunohistochimie. - Les autres types de mésothéliome mésothéliome péritonéal L’amiante est le principal agent causal des mésothéliomes péritonéaux. Par ailleurs, devant la constatation d’une diminution parallèle des niveaux d’exposition à l’amiante et du nombre de cas de mésothéliomes péritonéaux par rapport au nombre de cas de mésothéliomes pleuraux, il semblerait que la localisation péritonéale des mésothéliomes soit associée aux expositions les plus fortes (22). Cliniquement, ils peuvent se manifester par une douleur abdominale, un tableau subocclusif avec des nausées et des vomissements et/ou une altération de l’état général. L’examen physique peut retrouver une masse abdominale à la palpation ou une ascite. 22 L’étude du liquide d’ascite peut montrer des cellules mésothéliales malignes ou être non contributive (faux négatif). Dans ce dernier cas, le diagnostic repose alors sur la réalisation de biopsies péritonéales. mésothéliome péricardique Pour le mésothéliome péricardique, très rare, le rôle de l’exposition à l’amiante a également été rapporté (130). Les signes fonctionnels et physiques de cette localisation du mésothéliome sont tardifs et également non spécifiques (185): douleur thoracique, toux sèche, dyspnée, palpitations, altération de l’état général, diminution des bruits du cœur et/ou un frottement péricardique. Le diagnostic de certitude se fait sur la présence de cellules malignes dans le liquide péricardique prélevé lors d’une ponction péricardique ou sur des fragments de biopsie péricardique. mésothéliome de la vaginale testiculaire La vaginale testiculaire est une extension du péritoine. Cette localisation du mésothéliome est extrêmement rare et un antécédent d’exposition à l’amiante est retrouvé dans environ un tiers des cas (155). Il peut se révèler par l’existence d’une masse ou d’un épanchement testiculaire mais son diagnostic est le plus souvent évoqué lors d’un geste chirurgical qui peut mettre en évidence une vaginale épaissie et recouverte de plusieurs nodules. Le diagnostic de certitude est anatomopathologique. Le pronostic du mésothéliome, quelle que soit sa localisation, est sombre. Pour le mésothéliome pleural, la médiane de survie est comprise entre 9 et 12 mois (142). Les mésothéliomes malins primitifs de la plèvre, du péritoine et du péricarde sont reconnus en maladie professionnelle au tableau n°30 des maladies professionnelles du régime général de la Sécurité Sociale, avec un délai de prise en charge de 40 ans et une liste indicative des travaux susceptibles de provoquer la maladie (cf annexe 1). Dans le régime agricole, les mésothéliomes sont reconnus en maladie professionnelle au titre du tableau n°47 des maladies professionnelles. 23 1.2.1.2 Asbestose L’asbestose est une fibrose pulmonaire induite par l’inhalation de fibres d’amiante qui semble survenir à des niveaux d’exposition cumulée élevés (104). Concernant une éventuelle relation dose-effet, les études ne sont pas toutes concordantes mais il est généralement admis que la sévérité de l’asbestose rencontrée chez les travailleurs exposés à l’amiante est corrélée à leur rétention pulmonaire en fibres d’amiante, de type amphibole ou de type chrysotile (160). Tous les types d’amiante peuvent engendrer des lésions d’asbestose. Les manifestations cliniques sont absentes en début d’évolution de la maladie puis peuvent apparaître une dyspnée d’effort et une toux sèche. L’auscultation pulmonaire peut retrouver des crépitants initialement limités aux bases pulmonaires avant de devenir diffus avec la progression de la maladie. Dans ses formes très avancées, l’asbestose peut donner un tableau d’insuffisance respiratoire chronique avec une insuffisance cardiaque droite et un hippocratisme digital. Sur le plan radiologique, l’asbestose donne un syndrome interstitiel qui prédomine initialement aux bases (petites opacités irrégulières et plutôt linéaires) puis qui s’étend progressivement. En cas de forme évoluée, la maladie peut donner un aspect radiologique « en rayons de miel ». La classification internationale du BIT (Bureau International du Travail) proposée pour les pneumocomioses s’applique à l’asbestose et permet la standardisation des lectures des clichés radiologiques (nombre et forme des opacités) (20). L’examen tomodensitométrique du thorax, plus sensible que la radiographie standard pour le dépistage de l’asbestose, doit être réalisé avec des coupes millimétriques en haute résolution (129). Il permet d’obtenir plusieurs types d’images en fonction de l’évolution de la maladie: épaississements des septa interlobulaires, lignes courtes intralobulaires ou sous-pleurales, lignes curvilinéaires sous-pleurales, images en « rayons de miel », bandes parenchymateuses, opacités parenchymateuses en verre dépoli. Des lésions nodulaires souspleurales et des distorsions architecturales des lobules pulmonaires ont également été décrites (1, 68, 129). Cependant, un examen tomodensitométrique du thorax normal ne permet pas d’exclure l’éventuelle présence d’une asbestose histologique (68). 24 Sur le plan fonctionnel, l’asbestose peut être à l’origine d’une diminution des compliances et des volumes pulmonaires, et d’une diminution de la diffusion de l’oxyde de carbone. Sur le plan anatomopathologique, les lésions de fibrose rencontrées dans l’asbestose n’ont pas de spécificité. C’est l’existence de concentrations significatives en amiante dans le tissu pulmonaire qui fait évoquer le diagnostic d’asbestose devant des lésions de fibrose. Ces dernières peuvent être localisées ou diffuses, en fonction de l’intensité et de la durée de l’exposition à l’amiante. L’atteinte est hétérogène (surtout en début d’évolution) et souvent plus importante au niveau des régions sous-pleurales et des septas inter-alvéolaires situés près des bronchioles. Par ailleurs, il n’est pas rare d’observer des zones de destruction emphysémateuse de type centrolobulaire, en association aux lésions de fibrose. En fonction de la sévérité et de l’étendue des lésions, une classification, souvent reprise dans la littérature, a été proposée par le « College of American Pathologists » et le NIOSH en 1982 (cf annexe 4) (43). Le pronostic de l’asbestose est variable. Elle peut être une cause de décès par insuffisance respiratoire aiguë ou chronique et elle s’accompagne d’un risque accru de cancer broncho-pulmonaire (cf infra 1.2.2.2). Enfin, l’asbestose est reconnue en maladie professionnelle au titre du tableau n°30 des maladies professionnelles du régime général de la Sécurité Sociale (avec ou sans modification des explorations fonctionnelles respiratoires), avec un délai de prise en charge de 35 ans, sous réserve d’une durée d’exposition minimale à l’amiante de 2 ans, et avec une liste indicative des travaux susceptibles de provoquer la maladie (cf annexe 1). Dans le régime agricole, c’est au titre du tableau n°47 que la maladie peut être reconnue en maladie professionnelle. 1.2.1.3 Fibrose pleurale d’origine asbestosique Il existe deux types de fibrose pleurale: - les épaississements pleuraux diffus et lésions de la plèvre viscérale - les épaississements pleuraux circonscrits ou plaques fibrohyalines. 25 - Epaississements pleuraux diffus et lésions de la plèvre viscérale Pleurésies asbestosiques bénignes Elles sont relativement peu fréquentes et peuvent être asymptomatiques. Elles sont souvent récidivantes. Epaississements pleuraux diffus Ils atteignent initialement la plèvre viscérale. Ils surviennent généralement après des pleurésies asbestosiques bénignes qui sont souvent passées inaperçues du fait de leur faible abondance et de leur caractère peu symptomatique (64). Ils sont préférentiellement localisés dans les zones postéro-inférieures du thorax et peuvent atteindre les grandes scissures (43). Lorsqu’ils sont consécutifs à un épanchement pleural, ils s’étendent à l’angle costo-diaphragmatique. Ils sont volontiers associés à des lésions de fibrose sous-pleurale. Atélectasies rondes ou atélectasies par enroulement Elles se présentent sous forme de lésions arrondies, denses et d’allure tumorale. Elles sont localisées en région sous-pleurale. Certains critères d’imagerie ont été proposés pour les différencier des cancers périphériques : masse parenchymateuse arrondie ou ovalaire au contact de la plèvre, épaississement pleural au contact d’une opacité arrondie, angle aigü entre la masse parenchymateuse et la paroi. En outre, des bandes fibreuses ou un aspect en « pied de corneille » du parenchyme avoisinant l’atélectasie sont souvent observés. L’existence sur l’examen tomodensitométrique du thorax à haute résolution d’un aspect en « queue de comète » ou en forme de lentille, d’une perte de volume ou d’un épaississement pleural en contiguité avec comblement de l’angle costo-diaphragmatique sont aussi des signes évocateurs de bénignité. Sur le plan fonctionnel, les épaississements pleuraux diffus ont pour conséquence une diminution des volumes pulmonaires et de la compliance pulmonaire. - Plaques pleurales pariétales Ce sont les lésions pleurales les plus fréquentes après une exposition à l’amiante. 26 Elles sont constituées de tissu conjonctif riche en collagène et très hyalinisé. Elles se calcifient souvent secondairement. Leur formation se fait presqu’exclusivement sur le feuillet pariétal de la plèvre. Elles se localisent préférentiellement au niveau de la paroi thoracique latérale et postérieure entre la 5ème et 8ème côte, au niveau de la paroi thoracique antéro-latérale, entre la 3ème et la 5ème côte, ou au niveau du diaphragme dans sa portion centrale, à la jonction musculo-tendineuse. Elles ne touchent pas les sommets, ni les sinus costo-diaphragmatiques. Enfin, elles peuvent se localiser sur la surface pleurale du péricarde. Sur les radiographies thoraciques standards, les plaques pleurales peuvent passer inaperçues, surtout en début d’évolution et lorsqu’elles ne sont pas calcifiées. En revanche, leur densité radiologique et leur fréquence tendent à augmenter avec le délai écoulé depuis le début de l’exposition à l’amiante. L’examen tomodensitométrique du thorax est beaucoup plus sensible pour leur dépistage. Il permet en outre de distinguer les différents types de fibroses pleurales. Sur le plan fonctionnel, le retentissement des plaques pleurales pariétales est plus controversé que celui des épaississements pleuraux diffus. Pour certains, elles ne donneraient aucun retentissement fonctionnel alors que pour d’autres, elles seraient responsables d’une diminution de la capacité vitale. Sur le plan social, les pathologies pleurales bénignes imputables à une exposition professionnelle à l’amiante sont reconnues en maladie professionnelle par le régime général de la Sécurité Sociale au titre du tableau n°30 des maladies professionnelles. Le délai de prise en charge est de 40 ans pour les « plaques calcifiées ou non, péricardiques ou pleurales » alors qu’il est de 35 ans pour la « pleurésie exsudative » et l’« épaississement de la plèvre viscérale ». Une durée minimale d’exposition de 5 ans est par ailleurs exigée pour la reconnaissance en maladie professionnelle de la « pleurésie exsudative » et de l’« épaississement de la plèvre viscérale ».(cf annexe 1) Dans le régime agricole, les lésions pleurales bénignes secondaires à une exposition professionnelle à l’amiante sont reconnues au titre du tableau n°47. 27 1.2.1.4 Cancers de localisations extra-thoraciques - Cancer du larynx Différentes études menées sur la relation entre amiante et cancer du larynx font suspecter l’existence d’un lien de causalité entre l’exposition à l’amiante et la survenue de cancers du larynx (17, 156). Cependant, pour des problèmes de méthodologie ou de facteurs de confusion non pris en considération dans ces études (tabagisme, alcool), ce lien n’est pas établi de façon formelle (25). - Cancers digestifs et des voies uro-génitales Un lien de causalité est également suspecté entre l’exposition à l’amiante et la survenue de certains cancers digestifs et génito-urinaires (cancers de l’estomac, cancers colorectaux, cancers de la vessie et cancers du rein) mais les données de la littérature sont encore insuffisantes pour permettre de conclure (6, 131, 163, 174). 1.2.2 Cancer broncho-pulmonaire 1.2.2.1 Généralités sur le cancer broncho-pulmonaire Le cancer broncho-pulmonaire est le cancer responsable du plus grand nombre de décès par cancer en France avec environ 27 000 décès par an (158). L’étude de l’incidence et de la mortalité de cette maladie révèle des différences selon le sexe. En France, l’incidence et la mortalité par cancer du poumon seraient entre six à neuf fois plus élevées chez les hommes que chez la femme avec une augmentation continue de 1980 à 2000, de l’ordre de 0,6% par an. Chez les femmes, l’incidence et la mortalité progressent de façon beaucoup plus rapide avec des augmentations respectives de 4,5% et de 2,9% par an sur la période 1980-2000 (51, 158). Devant ces chiffres alarmants, une étude visant à estimer la mortalité par cancer chez les femmes françaises dans les années à venir a évalué à environ 11 800 le nombre de décès annuels par cancer du poumon chez les femmes françaises sur la période 2015-2019 (63). Le principal facteur étiologique du cancer broncho-pulmonaire est le tabac. Ce dernier serait responsable de 85% des cancers broncho-pulmonaires (51, 158). Plusieurs agents, mélanges ou circonstances d’exposition rencontré(e)s en milieu professionnel et classé(e)s dans le groupe 1 du CIRC (cf annexe 2), peuvent également favoriser l’apparition d’un cancer broncho-pulmonaire: amiante, talc contenant des fibres 28 asbestiformes, silice cristalline, arsenic et ses composés, béryllium et ses composés, cadmium et ses composés, chrome hexavalent et ses dérivés, nickel et certains de ses dérivés, suies, goudron et braies de houille, bis(chlorométhyl) éther (BCME), chlorométhyl méthyl éther (CMME), gaz moutarde, radon 222, plutonium, fonderie de fer et d’acier, profession de peintre, gazéification du charbon, production de coke et tabagisme passif. Sur le plan clinique, les cancers broncho-pulmonaires peuvent se révéler par une douleur thoracique, une toux sèche, des expectorations purulentes (en rapport avec une surinfection), une hémoptysie, une dyspnée, une altération de l’état général, des signes d’extension loco-régionale ou des signes d’extension à distance. Les signes d’extension locorégionale peuvent être un syndrome cave supérieur (provoqué par la compression de la veine cave supérieure par la tumeur ou par une adénopathie et associant des céphalées, un œdème en pélerine, une turgescence des veines jugulaires et une circulation veineuse collatérale thoracique antérieure), une dysphagie (par compression oesophagienne), un épanchement pleural, une tamponnade ou un trouble du rythme (par envahissement péricardique), un hoquet ou une paralysie phrénique (par compression du nerf phrénique), une dysphonie (par compression du nerf récurrent gauche sous la crosse de l’aorte), des douleurs pariétales souvent insomniantes (par envahissement de la paroi thoracique), une adénopathie sus-claviculaire ou un syndrome de Pancoast Tobias (par envahissement du plexus brachial, du ganglion stellaire sympathique et des deux premiers arcs costaux dans les tumeurs de l’apex, et associant des douleurs scapulaires et/ou radiculaires de type C8-D1 irradiant jusqu’au 5ème doigt à un syndrome de Claude Bernard Horner, lui-même défini par la présence d’un myosis, d’un ptosis et d’une enophtalmie). Les signes d’extension à distance du cancer broncho-pulmonaire sont le plus souvent secondaires à un envahissement hépatique, osseux ou cérébral : hépatomégalie douloureuse, douleurs osseuses, manifestations neurologiques déficitaires ou épileptiques. Les métastases de localisations surrénaliennes et gastro-intestinales ne sont pas rares mais ne sont généralement pas symptomatiques. Enfin, des symptomes en rapport avec des syndromes paranéoplasiques peuvent se rencontrer. Certains d’entre eux sont relativement spécifiques du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (syndrome de Pierre et Marie ou ostéopathie hypertrophiante pneumique, hypercalcémie), d’autres du cancer broncho-pulmonaire à petites cellules (syndrome de Schwartz Bartter avec sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, syndrome de Cushing et syndrome de Lambert Eaton). Certains peuvent se rencontrer dans tous les types histologiques (syndromes hématologiques, cutanés…). 29 Sur le plan radiologique, les cancers broncho-pulmonaires peuvent donner des images variées. Les cancers proximaux (du tiers interne du champ pulmonaire) donnent volontiers des opacités polycycliques hilaires, ganglio-tumorales, associées ou non à une atélectasie ou un trouble de ventilation. Les tumeurs périphériques peuvent donner une image de nodule solitaire, avec des contours spiculés. Lorsque les tumeurs siègent très en périphérie, elles peuvent être associées à une lyse costale et à un épanchement pleural. En outre, lorsque la masse tumorale est importante et qu’elle est le siège d’une nécrose, un aspect de pseudo-abcès avec des parois épaisses et des limites internes irrégulières peut se voir. Cet aspect est très évocateur d’un cancer de type épidermoïde. Les cancers de type bronchiolo-alvéolaire diffus donnent plus volontiers des images de comblement alvéolaire avec bronchogramme aérien et peuvent atteindre les deux champs pulmonaires. Par comparaison avec la radiographie thoracique, l’examen tomodensitométrique du thorax est plus sensible dans le dépistage des cancers broncho-pulmonaires et permet de mieux préciser la topographie de la tumeur, ses rapports avec le médiastin ou la paroi, et les adénopathies médiastinales éventuelles (nombre et caractéristiques). L’IRM thoracique a un intérêt majeur pour préciser l’envahissement des parties molles et l’atteinte du canal médullaire. Elle est également intéressante pour déterminer les rapports de la tumeur avec les gros vaisseaux. La TEP est souvent réalisée dans le cadre du bilan préopératoire des cancers bronchopulmonaires non à petites cellules. Cet examen a une bonne sensibilité (sauf pour les métastases cérébrales) et une bonne spécificité pour cette pathologie, et ce d’autant plus que ses résultats sont couplés à ceux de l’examen tomodensitométrique du thorax. Enfin, certains marqueurs tumoraux sont augmentés en cas de cancer bronchopulmonaire (NSE, ACE, CYFRA 21…) mais leur dosage pour porter le diagnostic positif de cancer broncho-pulmonaire n’est pas recommandé. Le diagnostic de certitude se fait sur un examen anatomopathologique à partir de biopsies. Celles-ci sont le plus souvent obtenues lors d’une fibroscopie bronchique qui peut ne pas visualiser une tumeur de localisation périphérique mais qui met généralement en évidence une formation bourgeonnante, une infiltration de la muqueuse ou une compression extrinsèque. Les biopsies sont prélevées au niveau de la tumeur mais également en aval de celle-ci pour son bilan d’extension. Parfois, le diagnostic positif se fait sur une ponction-biopsie d’un nodule pulmonaire, de la plèvre en cas d’épanchement pleural, d’une adénopathie ou d’une métastase hépatique. 30 Sur le plan histologique, la classification internationale de l’OMS de 2004 distingue 14 types de tumeurs pleuro-pulmonaires (cf annexe 5). Les plus fréquents sont les carcinomes épidermoïdes (juqu’à 50% des cancers broncho-pulmonaires en fonction des séries étudiées), les adénocarcinomes (30 à 40 %), les carcinomes à petites cellules (environ 15%) et les carcinomes à grandes cellules (5 à 10%). Une fois le diagnostic de cancer broncho-pulmonaire posé, il faut réaliser un bilan d’extension qui comprend un examen tomodensitométrique du thorax, le plus souvent une IRM ou un TEP, un examen tomodensitométrique des surrénales, une échographie abdominale, un examen tomodensitométrique du cerveau, une scintigraphie osseuse et parfois une ponction-biopsie osseuse (pour les cancers broncho-pulmonaires à petites cellules qui donnent volontiers des métastases médullaires osseuses). Au terme de ce bilan, la tumeur est classée selon la classification TNM (cf annexe 6). Le traitement et le pronostic du cancer broncho-pulmonaire dépendent de son type histologique et de son stade selon la classification TNM. En pratique, on oppose surtout les cancers bronchiques non à petites cellules (CNPC) dont le traitement est essentiellement chirurgical (pour les stades opérables) aux cancers bronchiques à petites cellules (CPC) dont le traitement est essentiellement basé sur la chimiothérapie associée à la radiothérapie. 1.2.2.2 Cancer broncho-pulmonaire lié à l’amiante L’amiante est le principal agent causal professionnel à l’origine des cancers bronchopulmonaires. La relation causale entre les deux est établie depuis 1955, suite à la découverte de 11 cas de cancers broncho-pulmonaires dans une cohorte de travailleurs du textile alors que moins d’un cas était attendu (57). Bien que les expositions à l’amiante tendent à diminuer, le nombre de cancers bronchopulmonaires attribuables à l’amiante est en phase de croissance. Ce phénomène s’explique par la latence prolongée qui s’écoule entre l’exposition et la survenue de la maladie (jusqu’à 40 ans). En 1996, le groupe d’Expertise collective de l’Inserm évaluait le nombre de décès par cancer broncho-pulmonaire attribuable à l’amiante à 1 200/an en se basant sur une fraction de risque attribuable à l’amiante de 5,7% (104). Plus récemment, l’InVS a évalué ce nombre de décès annuels entre 2 086 et 4 172 chez les hommes, sur l’hypothèse d’une fraction de risque attribuable à l’amiante comprise entre 10 et 20% (92). Cette fraction de risque de cancer broncho-pulmonaire attribuable à l’amiante varie de 2 à 50% selon les 31 études, en fonction des populations étudiées et des méthodes utilisées pour évaluer les expositions professionnelles. Les cancers broncho-pulmonaires secondaires à une exposition à l’amiante peuvent être isolés ou associés à d’autres pathologies en rapport avec cette même exposition. Leur risque de survenue semble plus important lorsqu’il existe une asbestose. En revanche, le lien entre ce risque et l’existence de plaques pleurales semble beaucoup moins clair. Par ailleurs, plusieurs auteurs de la littérature scientifique se sont interrogés sur le type d’interaction qui peut exister entre l’amiante et le tabac, sur l’existence éventuelle d’une topographie ou d’un type histologique préférentiel de cancer broncho-pulmonaire secondaire à une exposition à l’amiante, et sur le type de la relation dose-effet qui existe entre le risque de survenue de cancer broncho-pulmonaire et l’exposition à l’amiante. - Relation entre asbestose et cancer du poumon Pendant plusieurs années, il a été considéré que le cancer broncho-pulmonaire attribuable a une exposition à l’amiante ne pouvait survenir que sur une asbestose préalable (86, 119). Par la suite, cette hypothèse a été écartée par la mise en évidence de cancers broncho-pulmonaires secondaires à une exposition à l’amiante chez des sujets indemnes de fibrose et à des niveaux d’exposition cumulée inférieurs à ceux qui sont classiquement générateurs d’asbestose telle qu’elle est recherchée dans les études concernées (signes cliniques et/ou radiologiques) (153, 198). Cependant, à niveaux d’exposition cumulée identiques, le risque de survenue d’un cancer broncho-pulmonaire secondaire à l’amiante semble plus important s’il existe une asbestose préalable. Si cette dernière est évolutive, le risque de cancer broncho-pulmonaire semble d’autant plus élevé (86). - Relation entre plaques pleurales et cancer du poumon Plusieurs études ont tenté de rechercher s’il existait une corrélation entre l’existence de plaques pleurales et le risque de survenue d’un cancer du poumon après une exposition à l’amiante mais la plupart d’entre elles présentant des défauts de méthodologie et/ou des facteurs de confusion (âge, sexe et tabac), aucune conclusion définitive n’a pu être retenue. Cependant, il en ressort deux hypothèses : - un excès de cancer broncho-pulmonaire peut survenir chez des sujets porteurs de plaques pleurales lorsqu’ils sont également atteints de fibrose pulmonaire radiologique (67, 86, 152, 164). 32 - il n’y a pas d’excès de risque démontré de cancer broncho-pulmonaire chez les sujets porteurs de plaques pleurales par rapport à un groupe de sujets indemnes de plaques et exposés à des niveaux comparables à l’amiante (78). - Interaction tabac-amiante L’amiante est un cancérogène à part entière. Il est responsable d’un risque accru de cancer broncho-pulmonaire chez les fumeurs mais aussi chez les non-fumeurs. Son interaction avec le tabac a été étudié dans de nombreuses études et il en ressort que les deux cancérogènes interagiraient plutôt selon un modèle multiplicatif et non selon un modèle simplement additif (125). - Type histologique D’après la plupart des données de la littérature sur le sujet, l’exposition à l’amiante n’est pas prédictive d’un type histologique particulier de cancer broncho-pulmonaire (9, 23, 140). Par ailleurs, les travaux menés pour rechercher une association entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques (ou en fibres nues) et certains types histologiques de tumeurs broncho-pulmonaires ont retrouvé des résultats très différents (59, 161, 192, 196). - Topographie Les auteurs des différentes études analysant la localisation des cancers bronchopulmonaires attribuables à une exposition à l’amiante ont également rapporté des résultats variés. Une localisation préférentielle de ces tumeurs dans les lobes supérieurs est retrouvée pour certains (23, 124) alors que pour d’autres, il n’y aurait pas de différence significative dans la localisation lobaire mais plutôt dans la localisation centrale ou périphérique de ces tumeurs (périphériques>centrales) (110). En pratique, la localisation dans un lobe supérieur, moyen ou inférieur, centrale ou périphérique, d’un cancer broncho-pulmonaire ne permet pas de suspecter un antécédent d’ exposition à l’amiante. - Relation dose-effet L’exposition cumulée à l’amiante s’évalue en fonction de la concentration en fibres présente au poste de travail et de la durée d’exposition. D’après plusieurs auteurs de la littérature scientifique, un lien existe entre la dose cumulée d’exposition à l’amiante, la durée d’exposition ou l’intensité d’exposition, et le 33 risque de cancer broncho-pulmonaire ou le risque de mortalité par cancer bronchopulmonaire (24, 62, 80, 82, 85, 86, 87, 119, 120, 149, 157, 170, 173, 198). Selon un rapport de consensus de 1991 fondé sur les résultats de quinze études de cohortes, le risque relatif de cancer broncho-pulmonaire lié à l’amiante est proportionnel à l’exposition cumulée selon la formule RRKBPA=1+K*E (79) (RR: Risque Relatif, K: pente de la relation, exprimée en excès de risque par fibre/ml-année; E: index d’exposition cumulée exprimé en fibres/ml-années). Pour analyser le risque de mortalité par cancer du poumon attribuable à l’amiante, le groupe d’expertise collective de l’INSERM a élaboré un modèle après avoir repris plusieurs études épidémiologiques dans lesquelles l’exposition cumulée semblait avoir été correctement estimée. D’après ce modèle, il existerait dans les populations exposées de façon continue aux fibres d’amiante une relation linéaire entre ce risque de mortalité et l’exposition cumulée à l’amiante, sans seuil, et cette relation serait la même pour les fibres d’origines géologiques différentes (104). Cependant, l’absence de valeur seuil et la pente de cette relation restent deux sujets discutés dans la littérature. Pour les expositions cumulées faibles, environnementales, les études ne sont pas toutes concordantes : certaines suggèrent un excès de risque de cancer broncho-pulmonaire non retrouvé par d’autres (femmes résidant à proximité des mines de chrysotile au Québec) (27, 75, 191). Les raisons de cette discordance ne sont pas bien élucidées: modèles de quantification des risques inadaptés pour des doses faibles ou moyennes? surestimation des niveaux réels d’exposition? caractère particulier des fibres d’amiante dans l’environnement des mines (gros diamètre)? - Aspects médicaux-sociaux Sur le plan social, le « cancer broncho-pulmonaire primitif » secondaire à une exposition à l’amiante est reconnu en maladie professionnelle par le régime général de la Sécurité Sociale au titre du tableau n°30 bis des maladies professionnelles, avec un délai de prise en charge de 40 ans, sous réserve d’une durée d’exposition minimale de 10 ans et avec une liste limitative des travaux susceptibles de provoquer la maladie. En revanche, la « dégénerescence maligne broncho-pulmonaire » compliquant une asbestose ou des lésions pleurales bénignes sont reconnues au titre du tableau n°30 des maladies professionnelles du régime général de la Sécurité Sociale, avec un délai de prise en charge de 35 ans, sous réserve d’une durée minimale d’exposition de 5 ans et avec une liste indicative des travaux susceptibles de provoquer la maladie. (cf annexe 1) 34 Dans le régime agricole, le caractère professionnel d’un « cancer broncho-pulmonaire primitif » et d’une « dégénérescence maligne broncho-pulmonaire » survenant sur des lésions parenchymateuses ou pleurales bénignes secondaires à une exposition professionnelle à l’amiante est respectivement reconnu au titre du tableau n°47bis et du tableau n°47 des maladies professionnelles. Au niveau européen, les critères de reconnaissance du caractère professionnel d’un cancer broncho-pulmonaire diffèrent d’un pays à l’autre (65). Dans certains pays comme l’Allemagne, l’Autriche, la Belgique ou la Suisse, un cancer broncho-pulmonaire est reconnu en maladie professionnelle si un certain niveau d’exposition cumulée à l’amiante est prouvé (seuil d’exposition cumulée de 25 fibres/mlannées) ou si le cancer broncho-pulmonaire est associé soit à une asbestose soit à des lésions de fibrose pleurale diffuse. Pour d’autres pays européens comme l’Espagne ou le Portugal, ces critères ne sont pas nécessaires et c’est surtout la durée d’exposition, la période de latence (entre le début de l’exposition à l’amiante et l’apparition du cancer) et/ou le type d’activité professionnelle exercée qui importe(nt). Pour l’Italie, aucun critère concernant la durée d’exposition, la période de latence depuis le début ou la fin de l’exposition, le type d’activité professionnelle exercée ou l’intensité d’exposition n’est légalement fixé: chaque demande de reconnaissance est étudiée au vu des données de la littérature et en fonction des facteurs extra-professionnels. (cf annexe 7) Méthodes d’évaluation des expositions à l’amiante 1.3 Plusieurs outils permettent d’évaluer qualitativement et/ou quantitativement une exposition à l’amiante. On peut schématiquement distinguer deux types de méthodes: 1. les méthodes utilisables lorsqu’aucune donnée de métrologie n’est disponible 2. les méthodes s’appuyant sur des données métrologiques La première catégorie comprend : - des outils prévus par la règlementation - des questionnaires suivis d’expertise - des matrices emploi-exposition (MEE) - des bases de données documentaires 35 La seconde catégorie comprend : - la caractérisation et la quantification des fibres dans les matériaux - la caractérisation et la quantification des fibres dans l’air - la caractérisation et la quantification des fibres dans les produits biologiques: la biométrologie 1.3.1 Méthodes d’évaluation des expositions à l’amiante en dehors des données métrologiques 1.3.1.1 Outils prévus par la réglementation Les outils prévus par la réglementation pour évaluer les expositions comprennent les inventaires des matériaux contenant de l’amiante (MCA), les fiches de données de sécurité, les fiches d’entreprise, les fiches de poste et les attestations individuelles d’exposition à l’amiante. Ces documents ne sont pas toujours disponibles au sein des entreprises dans lesquelles sont manipulés des produits contenant de l’amiante et contiennent par ailleurs des informations qui peuvent manquer d’exhaustivité et/ou de qualité variable. - Inventaires des matériaux contenant de l’amiante (MCA) Leur but est de repérer les MCA au sein d’une entreprise, à un moment donné. Leur fiabilité est variable (inventaire incomplet) et ils ne permettent pas d’écarter la présence de MCA antérieure à leur réalistation. - Fiches de données de sécurité Elles peuvent aider à l’évaluation des expositions mais, pour l’amiante, elles sont le plus souvent peu utiles. Ceci s’explique notamment par le fait que l’amiante était souvent présente dans des articles non soumis à étiquetage de part leur nature (ex : chaudière) ou de part leur ancienneté (règles d’étiquetages relativement récentes : arrêté du 20 avril 1994 modifié pour les substances et arrêté du 9 novembre 2004 pour les préparations) En revanche, il existe une liste des produits et des fournisseurs de produits contenant de l’amiante (accessible sur le site de l’INRS) à laquelle il est possible de se référer après étude des bons de commande des entreprises (lorsqu’ils ont été conservés) (95). 36 - Fiches d’entreprise et fiches de poste Ces fiches doivent comporter les risques auxquels les salariés d’une entreprise donnée sont exposés. Elles sont normalement le résultat d’une réflexion du médecin du travail, du chef entreprise et du CHSCT (s’il existe). Lorsqu’elles sont présentes au sein des entreprises, elles constituent une aide à l’évaluation des expositions mais il n’est pas rare que l’exposition à l’amiante n’y soit pas précisée, surtout lorsque celle-ci a été discontinue ou sporadique. - Attestation d’exposition Obligatoire pour l’amiante depuis 1995 (arrêté du 28 février 1995), elle comporte des informations utiles comme la date de début et de fin d’exposition, la nature de l’exposition, le niveau de l’exposition et les expositions accidentelles d’un salarié donné. 1.3.1.2 Questionnaires Plusieurs types de questionnaires existent dans le but de définir un profil d’exposition à l’amiante pour un travailleur donné. Récemment, le Ministère des Affaires Sociales, du Travail et de la Solidarité a publié un guide de repérage des expositions à l’amiante, principalement destiné aux médecins du travail et comprenant notamment une liste de questions recherchant des situations d’exposition professionnelle à l’amiante classées par professions considérées comme « à risque a priori » (137). Les questionnaires sont utiles pour déterminer un index d’exposition cumulée qui se calcule en multipliant l’intensité de l’exposition (en fibre/ml) par la durée de l’exposition (en années) et qui s’exprime en fibres/ml-années. Pour pouvoir être utilisés de façon optimale dans le cadre d’une évaluation des expositions à l’amiante, ces questionnaires doivent être expertisés par des professionnels spécialisés en santé au travail et en hygiène industrielle. - Questionnaires spécifiques Ils ne recherchent que des expositions à l’amiante. Leur fiabilité dépend en partie du sujet interrogé qui peut méconnaître ou oublier certaines de ses situations d’exposition à l’amiante ou certains produits contenant de l’amiante qu’il aurait manipulés. 37 - Questionnaires non spécifiques Ces questionnaires sont autrement appelés « calendriers professionnels ». Ils visent à retracer toute la carrière professionnelle du sujet interrogé par périodes d’activité homogène: même entreprise, même profession. Comme celle des questionnaires spécifiques, leur fiabilité souffre d’éventuels oublis ou méconnaissances du sujet intérrogé. 1.3.1.3 Matrices emploi-exposition (MEE) Les matrices emploi-expositions se présentent sous la forme de tableaux de correspondance dont les lignes sont les emplois (= secteurs d’activité×profession) et les colonnes les nuisances que l’on souhaite étudier. Leur but est de donner une estimation de l’exposition en considérant qu’un profil d’exposition (probabilité, intensité et fréquence) peut être attribué pour une situation donnée (un emploi), dans un environnement donné (une entreprise ou un pays) et pour une période donnée (pendant laquelle les conditions d’exposition n’ont pas changé). Ces matrices sont de deux types : les MEE dites « a priori » et les MEE dites « a posteriori ». Les premières sont élaborées à partir des connaissances des experts alors que les deuxièmes sont élaborées à partir d’observations faites sur le terrain, en situations réelles. 1.3.1.4 Bases de données documentaires Elles regroupent un ensemble d’informations utiles à l’évaluation des risques professionnels commes des articles de la littérature scientifique, des données métrologiques de laboratoires agréés, des résultats d’enquêtes épidémiologiques… Parmi elles, nous pouvons citer « Evalutil » qui est une importante base de données relative aux expositions professionnelles aux fibres d’amiante et aux fibres minérales artificielles, accessible via internet et régulièrement mise à jour (107). 1.3.2 Méthodes utilisant des résultats de métrologie 1.3.2.1 Recherche et quantification des fibres d’amiante dans les matériaux Trois méthodes peuvent être utilisées pour analyser les fibres d’amiante: la microscopie optique en lumière polarisée (MOLP), la microscopie électronique à transmission 38 analytique (META) et la microscopie électronique à balayage analytique (MEBA). L’échantillonnage, la préparation en laboratoire et l’analyse des matériaux doit être faite par un organisme accrédité par le comité français d’accréditation (COFRAC) ou par un organisme équivalent. La microscopie optique en lumière polarisée peut détecter une fibre isolée dans quelques milligrammes de matériau dispersé. Le risque de cette méthode est d’avoir des faux-négatifs. Ce risque dépend du prélèvement qui doit être réalisé sur un matériau repéré comme « a priori » suspect de contenir de l’amiante et dans une zone représentative de sa composition lorsqu’il est hétérogène. 1.3.2.2 Recherche et quantification des fibres d’amiante en suspension dans l’air - Concentration dans l’air d’un poste de travail En pratique, les règles de prélèvements et d’analyses pour mesurer la concentration en fibres d’amiante dans l’air d’un poste de travail sont fixées par voie règlementaire sur la base de méthodes standardisées. Ces analyses sont principalement effectuées pour vérifier que les activités à un poste de travail donné ne génèrent pas des concentrations atmosphériques dépassant les valeurs limites réglementaires. méthode de prélèvement Ce type de prélèvement est effectué avec des capteurs le plus souvent portés par les travailleurs à hauteur des voies respiratoires et capables de prélever toutes les particules susceptibles de pénétrer dans l’appareil respiratoire. La durée du prélèvement ainsi que la nature du travail effectué et des activités au voisinage du poste étudié doivent être prises en compte pour la réalisation de ces analyses et leur interprétation. La durée du prélèvement dépend de l’objectif fixé: elle peut être « longue » si l’objectif est de comparer la concentration moyenne obtenue à une VME (Valeur limite de Moyenne d’Exposition) règlementaire (une heure pour l’amiante) ou plus courte voire instantanée si l’objectif est de repérer des pics d’exposition. Il faut cependant savoir que la mesure d’une concentration moyenne peut être normale avec des pics d’exposition très élevés. 39 analyse des prélèvements La méthode d’analyse généralement utilisée pour ce type de prélèvement en hygiène industrielle est la microscopie optique à contraste de phase (MOCP) avec un grandissement de 400. C’est une méthode simple mais sa résolution ne permet ni le comptage des fibrilles les plus fines (0,01 µm), ni l’identification du type chimique des fibres. Ceci peut poser problème lors de l’étude d’atmosphères complexes qui comprennent des fragments de fibres de natures différentes mais aux mêmes caractéristiques dimensionnelles que les fragments de fibres d’amiante: surestimation possible de la quantité d’amiante présente. - Evaluation de la contamination d’un local Cette évaluation a pour but de déterminer si un local a été contaminé (dégradation spontanée de zones de flocage ou de faux-plafond, travaux d’entretien sur des gaines d’isolation en amiante…) méthode de prélèvement Ce type de prélèvement se fait également à l’aide de capteurs mais fixes, placés dans les zones potentiellement contaminées d’un local. La durée du prélèvement doit être suffisamment longue pour obtenir une bonne limite de détection (8 heures par jour et plusieurs jours de la semaine). Elle doit idéalement comprendre les heures d’activité et d’occupation normales de la zone. L’interprétation des résultats doit tenir compte de l’existence d’une dynamique des aérosols au sein d’un local et d’une remobilisation des particules sédimentées sur les parois d’un local après une longue période d’inactivité. analyse des prélèvements En France l’analyse de ce type de prélèvement se fait surtout en microscopie électronique à transmission analytique (META) qui a une résolution suffisante pour identifier et compter toutes les fibres d’amiante. Les fibres de diamètre inférieur à 3 µm, de longueur supérieure à 5 µm et de rapport (longueur/diamètre) supérieur à 3 sont toutes étudiées: leur structure cristallographique est déterminée par microdiffraction électronique et leur nature chimique par spectrométrie dispersive en énergie des rayons X. 40 1.3.2.3 Recherche et quantification des fibres d’amiante dans les produits biologiques: biométrologie Ce type d’analyse permet d’évaluer a posteriori et à un instant donné une exposition passée. Il ne reflète que l’état d’équilibre dynamique à l’instant du prélèvement entre les phénomènes de dépôt des fibres et les phénomènes d’épuration, de dissolution, de fragmentation et de translocation de celles-ci. Cet équilibre varie en fonction des caractéristiques physico-chimiques des fibres qui influent sur leur biopersistance. L’interprétation des résultats de ce type d’analyse doit donc être prudente. Un résultat fortement positif (c'est-à-dire une rétention importante) est le témoin d’une exposition passée significative mais un résultat négatif ne permet pas d’exclure une exposition. Par ailleurs, dans le but d’homogénéiser au maximum les techniques d’analyses minéralogiques en milieu biologique, un groupe de travail issu de la société européenne de pneumologie (European Respiratory Society (ERS)) a élaboré une liste de recommandations (49). En effet, le manque de standardisation des techniques d’analyses en biométrologie rend parfois difficile la comparaison des différents résultats publiés dans ce domaine. - Nature et préparation des échantillons Le type de prélèvement idéal en biométrologie pour l’analyse des fibres d’amiante est le parenchyme pulmonaire. Il est recommandé de disposer de plusieurs échantillons de parenchyme pulmonaire, de 1 à 2 cm3, prélevés en zones saines et dans différents lobes (apex du lobe supérieur et du lobe inférieur, base du lobe inférieur). Ces prélèvements doivent être congelés ou fixés dans du formol dépoussiéré à 10%. L’inconvénient majeur de ce type de prélèvement est son manque d’accessibilité qui n’est possible que par le biais d’une autopsie, d’une thoracoscopie ou d’une thoracotomie. Un autre type de prélèvement envisageable pour les analyses de biométrologie est le liquide de lavage broncho-alvéolaire. Celui-ci peut être obtenu via une fibroscopie bronchique et doit être recueilli sur du formol dépoussiéré à 10%. Un troisième type de prélèvement, moins invasif que les deux précédents, peut être utilisé: les expectorations. Ces dernières doivent être prélevées trois jours de suite (le matin, à jeun) et doivent contenir des macrophages alvéolaires pour confirmer leur origine sousglottique. Comme les deux précédents types de prélèvements, elles doivent être fixées dans du formol dépoussiéré à 10%. Moins sensibles que le parenchyme pulmonaire et que le lavage broncho-alvéolaire, leurs résultats ne sont retenus qu’en cas de positivité. 41 Concernant la préparation des échantillons, deux techniques peuvent être distinguées : la digestion chimique et l’incinération à basse température (le but étant de détruire la matière organique pour pouvoir compter et analyser les fibres minérales). Deux principaux pièges sont inhérents à la préparation : une minéralisation incomplète génant la lecture et une contamination des prélèvements par les liquides ou par les instruments utilisés pendant le recueil, la fixation et la préparation des échantillons. - Identification et quantification des fibres Deux grands types d’analyses se font en biométrologie dans le domaine de l’amiante: l’analyse des corps asbestosiques en microscopie optique et l’analyse des fibres (fibres « nues ») en microscopie électronique. Mise en évidence des corps asbestosiques en microscopie optique Figure 1 : corps asbestosiques en microscopie optique (source: LEPI) La découverte de ce qui a été appelé plus tard « corps asbestosiques » remonte à 1906, date à laquelle Marchand a rapporté la présence de corps de couleur marron doré dans du tissu pulmonaire humain. Il a appelé ces corps « peculiar pigment crytals » et a démontré qu’ils disposent d’une enveloppe composée de fer. Plus tard, en 1929, ces corps, retrouvés dans les poumons de travailleurs exposés à l’amiante en association avec des fibres d’amiante, ont été appelés « curious bodies » puis 42 « asbestosis bodies » avant d’être définitivement désignés sous le terme d’« asbestos bodies » (« corps asbestosiques»). Les études visant à caractériser ces particules ont montré qu’elles proviennent de la transformation des fibres d’amiante au contact de l’appareil respiratoire. Les fibres d’amiante se recouvrent d’hémosidérine et prennent un aspect caractéristique reconnaissable en microscopie optique appelé « corps ferrugineux typiques » ou « corps asbestosiques ». La particule centrale est transparente et recouverte par un revêtement marron doré. Les formes droites sont les plus fréquentes mais des formes incurvées peuvent se rencontrer. L’enveloppe est segmentée en unités sphériques ou rectangulaires et les extrêmités sont souvent noueuses. Le diamètre total (fibre centrale + enveloppe) des corps asbestosiques est généralement compris entre 2 et 5 µm et leur longueur entre 20 et 50µm. Cependant, une longueur inférieure à 10 µm ou supérieure à 250 µm est possible (41). Des fibres d’autre nature que les fibres d’amiante peuvent également s’engainer pour former des « corps ferrugineux ». Certaines d’entre elles peuvent même former des corps ferrugineux ressemblant fortement aux corps asbestosiques et donc difficilement distinguables de ces derniers comme les fibres de talc ou les fibres céramiques. Par ailleurs, concernant l’amiante, il est admis que les corps asbestosiques se forment essentiellement sur les fibres de type amphibole. Une exposition aux seules fibres de chrysotile ne peut donc être correctement explorée par la recherche de corps asbestosiques. Mise en évidence des fibres d’amiante en microscopie électronique La microscopie électronique présente l’avantage de pouvoir compter les fibres nues, non gainées (plus fines que les corps asbestosiques), et de pouvoir en préciser la nature (type amphibole ou chrysotile, variété d’amphibole). Ainsi, en fonction du (ou des) type(s) et sous-type(s) de fibres retrouvé(s), il est possible de déduire l’origine la plus probable de l’exposition en cause, professionnelle ou environnementale. Les fibres d’amphibole de type crocidolite ou amosite (commercialisées) sont en faveur d’une origine professionnelle alors que les fibres d’amphibole de type trémolite sont en faveur d’une origine environnementale. Les fibres de chrysotile sont par contre aussi bien retrouvées dans des expositions environnementales que professionnelles. Les fibres d’amiante peuvent être caractérisées en microscopie électronique à transmission ou à balayage mais la limite de résolution de cette dernière technique est moins bonne. 43 - Interprétation des résultats biométrologiques L’interprétation des résultats doit tenir compte des modalités de réalisation, de préparation et d’analyse des échantillons biologiques mais aussi de la nature de la population de référence choisie pour comparer les résultats obtenus. Dans la littérature sur l’amiante, la population de référence varie d’une étude à l’autre. Il n’y a en effet pas de population de référence « standard », ni de concentration en fibres d’amiante ou en corps asbestosiques de « base ». Une population de référence choisie comme population « non exposée à l’amiante » peut être mal caractérisée du fait de l’existence d’un fond de pollution par l’amiante qui existe à des niveaux d’intensité variable en fonction des zones rurales (contamination géologique) et des zones urbaines (pollution industrielle). Pour une interprétation correcte des faibles niveaux de rétention, il faut une sensibilité analytique minimale. En microscopie optique, celle-ci doit être au minimum de 0,1 CA/ml pour le lavage broncho-alvéolaire et de 30 CA/g de poumon sec pour le parenchyme pulmonaire. En microscopie électronique à transmission, elle doit être respectivement au minimum de 50 f/ml et de 50 000 f/g de poumon sec pour le lavage broncho-alvéolaire et pour le parenchyme pulmonaire. Selon les recommandations de la société européenne de pneumologie (European Respiratory Society (ERS)), il existe des valeurs au-delà desquelles on peut conclure qu’une exposition à l’amiante a été significative (49) : - 1 CA/ml pour le lavage broncho-alvéolaire - 1 000 CA/g de poumon sec ou 10 6 amphiboles de longueur supérieure à 1 µm/g de poumon sec ou 0,1.10 6 amphiboles de longueur supérieure à 5µm/g de poumon sec - 1 CA/expectoration Certains auteurs ont évalué des probabilités d’exposition en fonction des niveaux de rétention en corps asbestosiques ou en fibres obtenus respectivement en microscopie optique et en microscopie électronique à transmission (cf tableau 2). 44 Tableau 2 : Exposition à l’amiante et niveaux de rétention en corps asbestosiques dans les échantillons biologiques chez l’homme (d'après Amiante et Pathologies professionnelles, MASSON) (7) MO MET Echantillon Exposition probable Exposition certaine Exposition probable Exposition certaine LBA 1 CA/ml 5 CA/ml 300/ml 1 000/ml Amphiboles : Amphiboles : 106/g si L>1µm 106/g si L>5µm 2.106/g si L>1µm 2.106/g si L>5µm Chrysotile :nd Chrysotile :15.106/ g si L>1 µm Tissu pulmonaire 1 000 CA/g 5 000 CA/g Par ailleurs, un résultat négatif ne permet pas d’exclure une exposition aux fibres d’amiante et notamment aux fibres de chrysotile (49). Un résultat « positif » est le témoin d’une exposition et non d’une maladie. Au-delà de son rôle dans l’évaluation des expositions au niveau individuel, les mesures de biométrologie peuvent également être utiles lorsqu’elles sont appliquées sur un groupe d’individus pour étudier les éventuelles relations métrologie/biométrologie, nature de l’exposition/biométrologie, activité/biométrologie ou maladie/biométrologie. Enfin, l’étude de l’évolution au fil du temps des résultats de séries d’analyses de biométrologie réalisées dans des groupes d’individus comparables devrait permettre d’évaluer l’impact de l’évolution des connaissances sur l’amiante et des mesures législatives visant à contrôler son utilisation en milieu de travail (abaissement des valeurs limites d’exposition par exemple). 45 2 2.1 OBJECTIFS DE L’ETUDE Objectif principal L’objectif principal de notre étude a été d’analyser rétrospectivement l’évolution au fil du temps de la concentration en corps asbestosiques retrouvée sur des biopsies pulmonaires de patients atteints de cancer broncho-pulmonaire à partir de deux séries différentes: - une série de patients pour lesquels une numération de corps asbestosiques a systématiquement été réalisée (protocole); - 2.2 une série de patients pour lesquels la numération a été demandée par le clinicien. Objectifs secondaires Outre l’analyse de l’évolution chronologique de la concentration pulmonaire en corps asbestosiques l’étude s’est fixée comme objectifs secondaires: - l’analyse de la distribution des principaux types histologiques de cancer bronchopulmonaire et la recherche d’arguments pour une association entre certains d’entre eux et un niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques significatif ou élevé; - la recherche d’une association entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et l’index d’exposition cumulée à l’amiante (en équivalents fibres/mlannées); - la recherche d’une association entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et le délai écoulé depuis la fin de la dernière exposition professionnelle à l’amiante; - l’analyse de la distribution des secteurs d’activité et des professions, et son évolution au fil du temps; - l’analyse des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques dans les principaux secteurs d’activité et dans les principales professions observés. 46 3 3.1 PATIENTS ET METHODES Sélection des patients et paramètres recueillis Les sujets inclus dans l’étude ont été recrutés rétrospectivement à partir du fichier de patients du Laboratoire d’Etude des Particules Inhalées (LEPI) situé à Paris. Tous les patients avec un diagnostic de cancer broncho-pulmonaire et pour qui une quantification en microscopie optique de la concentration en corps asbestosiques a été réalisée sur prélèvement de parenchyme pulmonaire ont été sélectionnés. Ces patients proviennent de deux groupes distincts: un premier groupe de patients chez lesquels l’analyse minéralogique avec recherche de corps asbestosiques a été réalisée de façon systématique, dans le cadre de protocoles (« patients protocoles » ou groupe A), et un deuxième groupe de patients pour qui la décision de réaliser une telle analyse a relevé de l’appréciation du médecin ayant pris en charge le patient (« patients hors protocoles » ou groupe B). Les patients inclus dans le groupe A de l’étude ont été antérieurement sélectionnés pour des protocoles de recherche sur les cancers broncho-pulmonaires dirigés par l’équipe de l’Institut Interuniversitaire de Médecine du Travail de Paris Ile-de-France (IIMTPIF, Institut menant des études et des recherches en santé au travail) (4 protocoles différents). Les prélèvements pour étude minéralogique de ces patients, ont été prélevés entre février 1992 et juin 2005 inclus. Les centres hospitaliers dans lesquels ces patients ont été pris en charge pour leur cancer broncho-pulmonaire sont ou étaient tous localisés dans la région parisienne sauf un, situé à Caen et qui a concerné un peu plus d’une centaine de patients. Pour ces patients du groupe A, les données sur l’âge, le sexe, le tabagisme, le type histologique et le calendrier professionnel ont été transmises par l’IIMTPIF ou recherchées dans leur dossier. Les informations sur la date de réalisation des biopsies de parenchyme pulmonaire pour analyse minéralogique et sur les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques ont été recueillies auprès du LEPI. Les patients inclus dans le groupe B de l’étude sont des sujets qui ont été pris en charge pour leur cancer et prélevés pour l’analyse minéralogique dans des centres hospitaliers ou d’autres centres de soins géographiquement répartis dans diverses régions du territoire français. Les données sur l’âge, le sexe, le tabagisme, la carrière professionnelle, la date du 47 prélèvement pour analyse minéralogique et le nombre de corps asbestosiques retrouvé en microscopie optique sur les prélèvements de tissu pulmonaire de ces patients ont toutes été transmises par le LEPI. Le diagnostic de cancer broncho-pulmonaire a été vérifié sur un compte-rendu d’examen anatomopathologique pour tous les patients du groupe A. Le type histologique du cancer broncho-pulmonaire a par ailleurs été précisé pour tous ces patients puis codé suivant le modèle de la classification histologique internationale des tumeurs pleuro-pulmonaires de l’OMS de 2004 (cf annexe 5). En revanche, pour les patients du groupe B, le diagnostic de cancer broncho-pulmonaire a été retenu par le LEPI et pour l’étude à partir de sa simple notification sur la demande d’examen minéralogique ou parfois sur un compte-rendu d’hospitalisation, de consultation ou autre accompagnant cette demande. L’existence d’une confirmation du diagnostic sur un compte-rendu d’examen anatomopathologique n’a pas été systématiquement vérifiée. En outre, le type histologique de cancer broncho-pulmonaire n’a pas été recueilli pour ces patients. 3.2 Technique d’analyse biométrologique Le type d’analyse auquel l’étude s’est intéressée est la détermination de la concentration en corps asbestosiques sur parenchyme pulmonaire. Toutes les solutions de réactifs et de lavage ont été filtrées à l’aide d’une membrane filtrante (Millipore®, Taille de pore de 0,45µm; Prolabo, Paris, France) avant leur utilisation pour les analyses. Les échantillons ont été recueillis dans des flacons en polyéthylène fournis par le LEPI aux différents hôpitaux effectuant les prélèvements de tissu pulmonaire. Ces flacons, soigneusement nettoyés, contenaient 10 ml de formol 10% (Prolabo, Paris, France). Les prélèvements (0,5 cm3 de tissu pulmonaire) ont réagi à température ambiante pendant une à deux heures avec de l’hypochlorite de sodium récemment filtré (eau de Javel commerciale) et avec agitation douce, jusqu’à la digestion complète de la matière organique (10 ml d’hypochlorite de sodium rajouté en cas de digestion incomplète au bout de deux heures). Les suspensions ont ensuite été filtrées à travers une membrane filtrante (Millipore®, diamètre de 25 mm, taille des pores de 3 µm; Prolabo, Paris, France). Celle-ci a par la suite été lavée (5 fois à l’eau distillée) et déshydratée avec de l’alcool isopropylique (Prolabo, Paris, France) avant d’être rincée au toluène (environ 5 ml; Prolabo, Paris, France) et 48 soigneusement collée sur des lames de microscope à l’aide d’une résine optique (Eukitt®, Serlabo, Paris, France). Enfin, les lames ont été observées au microscope optique (grandissement de ×200). Les corps ferrugineux typiques et atypiques tels que définis par Churg et Warnock en 1981 (41) ont été comptés soit sur la membrane complète, soit sur 50 champs sélectionnés au hasard (lorsqu’il y avait une densité élevée en particules). Par ailleurs, pour chaque prélèvement de tissu pulmonaire digéré, le poids sec d’un échantillon de tissu pulmonaire supplémentaire (environ 0,5 cm3) préalablement laissé à une température de 60 degrés pendant 24 heures, a été mesuré. Au total, seuls les résultats des corps ferrugineux typiques considérés comme étant des corps asbestosiques ont été pris en compte. Leur concentration a été exprimée en nombre de corps asbestosiques par gramme de tissu pulmonaire sec (CA/g de tissu pulmonaire sec). Au LEPI, une rétention est définie comme significative à partir de 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. Cette valeur limite a été choisie car elle est considérée comme étant le reflet d’une exposition significative à l’amiante par la plupart des auteurs, supérieure aux valeurs habituelles observées dans la population générale (31, 39, 47, 165). 3.3 Recueil et expertise des informations sur les expositions professionnelles Pour les patients du groupe A, les informations sur les professions et sur les secteurs d’activité ont été recueillies à partir de calendriers professionnels (autrement appelés « questionnaires non spécifiques ») . Les patients, ou un parent proche lorsque le patient était décédé ou dans l’incapacité de répondre à un questionnaire, ont été interrogés sur leur passé professionnel par un médecin spécialisé en médecine du travail, ou par un enquêteur spécialisé dans les études sur la santé au travail. L’interrogatoire devait préciser toutes les professions exercées et tous les secteurs d’activité concernés avec la date de début et de fin d’exercice pour chaque emploi. Une période du calendrier professionnel était définie par la combinaison d’une profession et d’un secteur d’activité. Un descriptif des tâches devait par ailleurs être précisé pour chaque emploi. Les périodes de formation et de service militaire (lorsqu’elles existaient) devaient également être mentionnées et décrites. Lorsqu’une activité était susceptible d’avoir engendré une exposition à l’amiante, l’enquêteur devait poser une série de questions supplémentaires pour préciser l’exposition. 49 Pour chaque patient interrogé, un profil d’exposition (probabilité, intensité, fréquence et durée d’exposition) et un index d’exposition cumulée à l’amiante (en équivalents fibres/mlannées) ont pu être déterminés après relecture, codage et expertise des calendriers professionnels par des spécialistes en santé au travail. Le codage a concerné toutes les périodes d’activité de durée supérieure ou égale à 6 mois et a été réalisé à partir de la Classification Internationale Type des Professions du Bureau International du Travail pour les professions (CITP-1968) et de la Classification Internationale Type par Industrie de toutes les branches d’activité économique pour les secteurs d’activité (CITI, Rev.2) (19, 26). L’index d’exposition cumulée a été calculé selon deux méthodes : une méthode « classique » prenant en compte l’intensité, la durée et la fréquence d’exposition, et une méthode « maximaliste » ne prenant en compte que l’intensité et la durée d’exposition. Les différents coefficients de pondération attribués à l’intensité et à la fréquence d’exposition pour ces calculs sont : 0,1, 1 ou 10 pour une intensité d’exposition respectivement faible, moyenne ou forte, et 0,025, 0,25 ou 1 pour une fréquence d’exposition respectivement sporadique, discontinue ou permanente. La méthode de calcul « maximaliste » qui ne prend pas en compte la fréquence d’exposition revient à attribuer un coefficient de 1 à celle-ci. Pour 80 patients du groupe A, le calendrier professionnel n’a pas pu être réalisé (refus du patient, patient décédé et parent proche non disponible, perdu de vue). Concernant les patients du groupe B, les informations sur les expositions professionnelles ont été déduites des données mentionnées par les médecins sur les demandes d’examen minéralogique envoyées au LEPI et/ou sur les comptes-rendus les accompagnant. Ces données étaient moins précises et surtout moins exhaustives que les données recueillies par l’élaboration des calendriers professionnels pour les patients du groupe A: période d’activité non mentionnée ou mal délimitée dans le temps, secteur d’activité ou profession non ou mal précisé(e), absence de descriptif des tâches effectuées pour la majeure partie de ces sujets. Par ailleurs, les demandes ont été remplies le plus souvent par des médecins ou chirurgiens spécialisés en maladies thoraciques (pneumologue ou chirurgiens thoraciques) et non en santé au travail ou en hygiène industrielle. Par conséquent, certaines situations d’exposition à l’amiante méconnues par ces médecins ont pu ne pas être mentionnées sur les demandes d’analyse minéralogique parvenues au LEPI. Cependant, dans le but d’exploiter au mieux toutes les informations disponibles sur les activités professionnelles des patients du groupe B, celles-ci ont été synthétisées puis 50 expertisées par un spécialiste en santé au travail et expert dans le domaine de l’amiante, avant d’être classées dans l’une des catégories d’exposition suivantes: - exposition à l’amiante peu probable (G0) - exposition à l’amiante incertaine et de durée inférieure à 10 ans (G1) - exposition à l’amiante incertaine et de durée supérieure ou égale à 10 ans (G2) - exposition à l’amiante incertaine et de durée indéterminée (G3) - exposition à l’amiante certaine et de durée inférieure à 10 ans (G4) - exposition à l’amiante certaine et de durée supérieure ou égale à 10 ans (G5), - exposition à l’amiante certaine et de durée indéterminée (G6) - exposition inclassable (GX). Analyse statistique 3.4 En fonction de l’objectif recherché, les analyses statistiques ont pris en compte une variable (analyses sur l’âge et le tabagisme par exemple) ou plusieurs variables (analyse de la distribution des sujets par groupe d’exposition et par tranche de concentrations en CA par exemple). Pour étudier l’évolution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques au fil du temps dans le groupe A et dans le groupe B, nous avons préalablement déterminé des périodes d’études de 6 ans: 1982 à 1987, 1988 à 1993, 1994 à 1999 et 2000 à 2005. Compte tenu de l’éventail de dates plus restreint du groupe A, seules les périodes 1994 à 1999 et 2000 à 2005 sont communes aux deux groupes et la comparaison des concentrations en corps asbestosiques entre les deux n’a été possible que sur ces deux périodes. Pour l’étude de la distribution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques des sujets du groupe A et du groupe B dans leur ensemble ou dans leurs sous-groupes respectifs (sous groupes définis en fonction de la période d’étude, du type histologique de cancer broncho-pulmonaire, du groupe d’exposition, du secteur d’activité ou de la profession), nous avons défini trois classes de rétention pulmonaire en corps asbestosiques : inférieure à 1 000, de 1 000 à 4 999 et supérieure ou égale à 5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. Pour les analyses sur les types histologiques de cancer broncho-pulmonaire, nous avons regroupé tous les types histologiques autres que carcinomes épidermoïdes, adénocarcinomes ou carcinomes à grandes cellules dans un groupe appelé « autres ». 51 Pour étudier les valeurs d’index d’exposition cumulée, nous avons préalablement défini quatre tranches de valeurs différentes de zéro en fonction des quartiles d’index d’exposition cumulée non nuls croissants. Pour analyser la distribution des professions et comparer les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques entre les principaux types de profession observés, nous avons sélectionné les patients qui avaient occupé un seul type de profession durant leur carrière professionnelle ou plusieurs types de profession mais avec au plus, un seul exposant à l’amiante (d’après l’expertise des calendriers professionnels). Cette sélection a été réalisée en ne regardant que les trois premiers chiffres de la classification CITP pour pouvoir inclure un effectif suffisamment important de patients, soit 445 patients (19). Le code à trois chiffres de la classification CITP retenu a été celui du type de profession occupé pendant toute la carrière professionnelle pour les sujets ayant exercé un seul type de profession, celui du type de profession occupé le plus longtemps sur la carrière professionnelle pour les sujets ayant effectué plusieurs types de profession mais aucun exposant à l’amiante et celui du type de profession exposant à l’amiante pour les sujets avec un seul type de profession exposant à l’amiante durant leur carrière professionnelle. La même méthode de sélection des patients pour l’analyse de la distribution des secteurs d’activité et la comparaison des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques dans les principaux secteurs d’activité retrouvés a été appliquée mais en considérant l’ensemble des chiffres des codes de la classification CITI (4 chiffres) (26). Ainsi, 462 patients ont été sélectionnés pour la série d’analyses sur les secteurs d’activité. Les patients avec plusieurs emplois exposant à l’amiante ont été volontairement exclus, considérant que la concentration pulmonaire en corps asbestosiques observée pour chacun de ces patients ne pouvait pas être raisonnablement rattachée à un emploi exposant plus qu’un autre. En outre, dans le but d’étudier l’évolution de la distribution des types de profession et des secteurs d’activité sur la période d’étude de notre groupe A, nous avons regardé séparément celle des sujets prélevés entre 1994 et 1999, et celle des sujets prélevés entre 2000 et 2005. Nous avons utilisé le test de corrélation de Pearson (r) pour étudier l’association entre les variables quantitatives (concentration pulmonaire en corps asbestosiques, index d’exposition cumulée à l’amiante, délai depuis l’arrêt de l’exposition professionnelle à l’amiante) et le test du Chi 2 pour étudier les associations entre les variables qualitatives (classe de concentrations pulmonaires en corps asbestosiques, classe de valeurs d’index 52 d’exposition cumulée à l’amiante, groupe d’exposition professionnelle à l’amiante, type histologique de cancer broncho-pulmonaire). Pour comparer les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques observés dans chacun des deux groupes (A et B) et sur les différentes périodes définies pour l’étude, nous avons utilisé des tests non paramétriques (test de Wilcoxon ou test de Kruskal-Wallis en fonction du nombre de groupes comparés). 53 4 RESULTATS 4.1 Paramètres socio-démographiques et tabagisme 4.1.1 Age L’âge moyen retrouvé au moment du prélèvement est de 62,4 ±10,6 ans dans le groupe A et de 61 ±9,9 ans dans le groupe B. L’âge médian des sujets du groupe A est de 63 ans et celui des sujets du groupe B est de 62 ans. La distribution par tranche d’âge de 10 ans montre qu’environ un tiers des patients du groupe A (32%) se situe dans la tranche 60-69 ans, un quart (25,6%) dans la tranche 50-59 ans et un autre quart (25,9%) dans la tranche 70-79 ans (cf tableau 3, figure 2). La tranche d’âge prépondérante du groupe B est la même que celle du groupe A avec 37,6% des patients âgés de 60 à 69 ans. Le reste des patients du groupe B se répartit essentiellement entre les tranches d’âge allant de 50 à 59 ans et de 70 à 79 ans avec respectivement 28,3% et 19,6% des patients (cf tableau 3, figure 2). Tableau 3: Distribution des sujets du groupe A et du groupe B par tranche d'âge Groupe A Groupe B (n=769) (n=1 294) Age Effectif % Effectif % < 50 ans 100 13,0% 171 13,2% 50 à 59 ans 197 25,6% 366 28,3% 60 à 69 ans 246 32,0% 487 37,6% 70 à 79 ans 199 25,9% 254 19,6% ≥ 80 ans 27 3,5% 16 1,3% 54 Figure 2: Distribution des sujets du groupe A et du groupe B par tranche d'âge 50% 45% 40% % de sujets 35% 30% Groupe A 25% Groupe B 20% 15% 10% 5% 0% < 50 ans 50 à 59 ans 60 à 69 ans 70 à 79 ans ≥ 80 ans Tranche d'âge 4.1.2 Sexe La distribution par sexe des sujets montre une nette prédominance masculine dans les deux groupes: 84,7% des sujets du groupe A et 94,5% des sujets du groupe B sont des hommes (cf tableau 4, figure 3). Le sex ratio hommes/femmes est respectivement de 5,5 et 17,2 dans le groupe A et dans le groupe B. Tableau 4: Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction du sexe Sexe Groupe A (n=769) Effectif % Groupe B (n=1 294) Effectif % Femmes 118 15,3% 71 5,5% Hommes 651 84,7% 1 223 94,5% 55 Figure 3: Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction du sexe 100% 80% 60% % de sujets Hommes Femmes 40% 20% 0% Groupe A Groupe B Groupe 4.1.3 Tabagisme Dans le groupe A, les informations sur le statut de fumeur, ex-fumeur ou non-fumeur (n’ayant jamais fumé) ont été recueillies pour 98,2% des sujets. Parmi ces derniers, 93,6% sont des fumeurs ou ex-fumeurs et seulement 6,4% sont des nonfumeurs (cf tableau 5, figure 4). Pour 2% des sujets fumeurs ou ex-fumeurs du groupe A, le tabagisme cumulé en paquetsannées n’est pas connu. Un peu plus de la moitié (57,9%) des sujets fumeurs ou ex-fumeurs du groupe A dont le tabagisme cumulé est connu a fumé au moins 40 PA au moment du diagnostic de cancer broncho-pulmonaire (cf tableau 6, figure 5). Dans le groupe B, il manque des informations sur le statut de fumeur, ex-fumeur ou non-fumeur pour 12,4% des sujets et le nombre de paquets-années n’est pas connu pour 15,7% des fumeurs ou ex-fumeurs. Parmi les sujets dont le statut tabagique est connu, 92,2% sont fumeurs ou ex-fumeurs (cf tableau 5, figure 4). Le pourcentage de fumeurs ou ex-fumeurs ayant fumé au moins 40 PA au moment du diagnostic de cancer broncho-pulmonaire parmi les sujets fumeurs ou ex-fumeur dont le tabagisme cumulé est connu s’élève à 56,1% (cf tableau 6). Ce pourcentage est très voisin du pourcentage correspondant retrouvé pour le groupe A. 56 Tableau 5, Figure 4: Distribution des sujets du groupe A et du groupe B en fonction de leur statut tabagique Groupe A (n=755) Effectif % Groupe B (n=1 134) Effectif % Non fumeurs 48 6,4% 88 7,8% Fumeurs ou exfumeurs 707 93,6% 1 046 92,2% (information manquante pour respectivement 14 et 160 sujets du groupe A et du groupe B) 100% 80% 60% Fumeurs ou ex fumeurs %de sujets Non fumeurs 40% 20% 0% Groupe A Groupe B Groupe (information manquante pour respectivement 14 et 160 sujets du groupe A et du groupe B) Tableau 6: Distribution des sujets fumeurs/ex-fumeurs du groupe A et du groupe B en fonction de leur tabagisme cumulé Groupe A (n=693) Groupe B (n=882) Nombre de paquetsannées (PA) Effectif % Effectif % < 20 56 8,1% 92 10,4% 20-39 236 34,0% 295 33,5% ≥ 40 401 57,9% 495 56,1% (information manquante pour respectivement 14 et 164 sujets fumeurs ou exfumeurs du groupe A et du groupe B) 57 Figure 5: Distribution des sujets fumeurs/ex-fumeurs du groupe A et du groupe B en fonction de leur tabagisme cumulé 60% 50% 40% Groupe A % de sujets 30% Groupe B 20% 10% 0% <20 20-39 ≥ 40 Nombre de paquets-année (PA) (information manquante pour respectivement 14 et 164 sujets fumeurs ou exfumeurs du groupe A et du groupe B) Concentrations pulmonaires en corps asbestosiques (groupe A et groupe B) 4.2 4.2.1 Concentrations pulmonaires moyennes, concentrations pulmonaires médianes et distribution des sujets en fonction des classes de rétention pulmonaire en corps asbestosiques (groupe A et groupe B) La concentration moyenne en corps asbestosiques du groupe A est de 4 442 ±107 457 CA/g de tissu pulmonaire sec avec une concentration médiane de 128 CA/g de tissu pulmonaire sec. L’analyse des valeurs de concentration les plus élevées du groupe A montre que seuls quinze sujets ont une concentration pulmonaire en corps asbestosiques supérieure à 5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec, parmi lesquels un seul sujet présente une concentration supérieure à 30 000 CA/g de tissu pulmonaire sec, s’élevant à 2 980 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. Pour le groupe B, la concentration moyenne en corps asbestosiques s’élève à 20 474 ±150 128 CA/g de tissu pulmonaire sec avec une concentration médiane de 404 CA/g de tissu pulmonaire sec. La concentration maximale observée dans le groupe B est de 2 500 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. 58 Une différence significative des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques a été retrouvée entre le groupe A et le groupe B considérés sur l’ensemble de leur période d’étude (p<0,0001). Une rétention pulmonaire inférieure à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec a été observée pour 86,9% des sujets du groupe A et 63,8% des sujets du groupe B. Parmi les sujets du groupe A, 11,2 % ont présenté une rétention pulmonaire comprise entre 1 000 et 4 999 CA/g de tissu pulmonaire sec, soit presque deux fois moins que dans le groupe B (21,6%). Le pourcentage de sujets avec une concentration pulmonaire en corps asbestosiques très élevée, supérieure ou égale à 5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec est 7 à 8 fois plus élevé dans le groupe B que dans le groupe A: 14,6% contre 1,9% des sujets (cf tableau 7, figure 6) Tableau 7, Figure 6: Distribution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques des sujets du groupe A et du groupe B Groupe A (n=769) Groupe B (n=1 294) Niveau de rétention pulmonaire (CA/g poumon sec) Effectif % Effectif % < 1 000 668 86,9% 825 63,8% 1 000-4 999 86 11,2% 280 21,6% ≥ 5 000 15 1,9% 189 14,6% 100% 80% %de sujets 60% Groupe A 40% Groupe B 20% 0% < 1000 1000-4999 ≥ 5000 Niveau de rétention pulmonaire (CA/g de poumon sec) 59 4.2.2 Evolution des concentrations pulmonaires en corps asbestopsiques et de leur distribution au fil du temps Dans le groupe A, la concentration moyenne en corps asbestosiques semble avoir diminué au fil du temps: la concentration moyenne obtenue pour la période 1994-1999 est de 5 593 CA/g de tissu pulmonaire sec, celle obtenue pour la période 2000-2005 est de 715 CA/g de tissu pulmonaire sec. Toutefois, la concentration moyenne élevée observée sur la période 1994-1999 est expliquée par la rétention pulmonaire de 2 980 000 CA/g de tissu pulmonaire sec d’un sujet atypique (outlier) (la concentration pulmonaire moyenne calculée sur cette même période en excluant ce sujet outlier est de 526 CA/g de tissu pulmonaire sec) (cf tableau 8). La concentration médiane du même groupe semble stable voire modérément augmentée sur la deuxième période par rapport à la première période avec 196 CA/g de tissu pulmonaire sec sur 2000-2005 et 112 CA/g de tissu pulmonaire sec sur 1994-1999, ce que confirme la comparaison statistique des niveaux de rétention en utilisant un test non paramétrique (p=0,003) (cf tableau 8, figure 7). Les niveaux de rétention pulmonaires en corps asbestosiques du groupe B ont globalement diminué de 1982 à 2005 (p<0,0001) avec une concentration moyenne de 104 162 CA/g de tissu pulmonaire sec sur la période 1982-1987 et de 8 488 CA/g de tissu pulmonaire sec sur la période 2000-2005. En revanche, sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005, les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques de ce même groupe sont restés relativement stables (p=0.25) et la concentration moyenne est passée de 6 693 CA/g de tissu pulmonaire sec à 8 488 CA/g de tissu pulmonaire sec (cf tableau 8). La concentration médiane du groupe a suivi la même évolution. (cf tableau 8, figure 7). La comparaison des niveaux de rétention des deux groupes sur leurs périodes communes montre que ceux du groupe A sont inférieurs à ceux du groupe B sur la période 1994-1999 (p<0,0001) et sur la période 2000-2005 (p=0,0004). 60 Tableau 8: Evolution des concentrations pulmonaires moyennes et médianes en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B Groupe A (n=766) Groupe B (n=1 287) Période de Moyenne±écart Médiane Moyenne±écart Médiane prélèvement type (CA/g) (CA/g) type (CA/g) (CA/g) 1982-1987 1988-1993 104 162 ±400 808 25 243 ±170 555 3 640 440 1994-1999 5 593 ±122 886 112 6 693 ±39 032 253 2000-2005 715 ±1 703 196 8 488 ±45 570 335 (les résultats sont exprimés en CA/g de poumon sec) Figure 7: Evolution des concentrations pulmonaires médianes en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B 4000 3500 3000 Concentration 2500 médiane (CA/g de poumon 2000 sec) Groupe A 1500 Groupe B 1000 500 0 1982-1987 1988-1993 1994-1999 2000-2005 Période de prélèvement Par ailleurs, la distribution des sujets de chacun des deux groupes de l’étude dans les différentes classes de rétention pulmonaire définies précédemment et par période de six ans (1982-1987, 1988-1993, 1994-1999 et 2000-2005) montre que près de la moitié des sujets du groupe B prélevés sur la période 1982-1987 ont une concentration comprise entre 1 000 et 4 999 CA/g de tissu pulmonaire sec et que 40,8% de ces mêmes sujets ont une concentration très élevée, supérieure ou égale à 5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec (cf tableau 9, figure 8). 61 Sur les périodes communes aux deux groupes, 1994-1999 et 2000-2005, cette analyse met en évidence des différences de distribution des sujets de chacun des groupes dans les différentes tranches de concentrations (cf tableau 9, figure 8). Le pourcentage de sujets du groupe A présentant une concentration pulmonaire inférieure à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec est supérieur à 80% sur ces deux périodes alors qu’il ne dépasse pas 70% des sujets du groupe B pour les deux mêmes périodes. Inversement, le pourcentage de sujets du groupe B avec une concentration pulmonaire très élevée, supérieure ou égale à 5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec, est supérieur à celui des sujets du groupe A pour la même tranche de concentration et pour les mêmes périodes (11% et de 12,4% pour le groupe B contre 1,7% et 2,8% pour le groupe A) (cf tableau 9, figure 8). Tableau 9: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B Période Groupe Groupe A 1982-1987 Groupe B (n=76) Groupe A < 1 000 CA/g de poumon sec Effectif % 1 000-4 999 CA/g de poumon sec Effectif % ≥ 5 000 CA/g de poumon sec Effectif % - - - - - - 9 11,8% 36 47,4% 31 40,8% - - - - - - 290 65,1% 88 19,8% 67 15,1% 520 88,4% 58 9,9% 10 1,7% 241 68,1% 74 20,9% 39 11,0% 145 81,5% 28 15,7% 5 2,8% 280 67,9% 81 19,7% 51 12,4% 1988-1993 Groupe B (n=445) Groupe A 1994-1999 (n=588) Groupe B (n=354) Groupe A 2000-2005 (n=178) Groupe B (n=412) 62 Figure 8: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des périodes de prélèvement des sujets du groupe A et du groupe B 100% 80% 60% %de sujets ≥ 5000 CA/g de poumon sec 40% 1000-4999 CA/g de poumon sec 20% < 1000 CA/g de poumon sec 0% Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe A B A B A B A B 1982-1987 1988-1993 1994-1999 2000-2005 Période de prélèvement Analyses selon les types histologiques (groupe A) 4.3 4.3.1 Distribution des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires (groupe A) L’étude de la distribution des différents types histologiques de cancer bronchopulmonaire n’a été possible que pour le groupe A. Les deux types histologiques les plus fréquemment retrouvés sont le carcinome épidermoïde et l’adénocarcinome représentant respectivement 43,4% et 40% des sujets. Le troisième type histologique qui ressort dans cette distribution est le carcinome à grandes cellules qui représente 10,4% des sujets. L'ensemble des autres types histologiques ne représente que 6,2% des sujets (cf tableau 10, figure 9). Les carcinomes à petites cellules ne concernent qu’1,7% de l’ensemble des sujets du groupe A. 63 Tableau 10, Figure 9: Distribution des types histologiques des cancers bronchopulmonaires des sujets du groupe A (n=768) Type histologique Carcinome épidermoïde Effectif % 333 43,4% Adénocarcinome 307 40,0% Carcinome à grandes cellules 80 10,4% Autres 48 6,2% (information manquante pour 1 sujet) 6,2% 10,4% 43,4% Autres Grandes cellules Adénocarcinome Epidermoïde 40,0% (information manquante pour 1 sujet) 4.3.2 Rétention pulmonaire en corps asbestosiques et index d’exposition cumulée à l’amiante en fonction des types histologiques de cancer broncho-pulmonaire (groupe A) La concentration pulmonaire médiane en corps asbestosiques est de 156 CA/g de tissu pulmonaire sec pour les carcinomes épidermoïdes, de 95 CA/g de tissu pulmonaire sec pour les adénocarcinomes, de 155 CA/g de tissu pulmonaire sec pour les carcinomes à grandes cellules et de 132 CA/g de tissu pulmonaire sec pour l’ensemble des autres types histologiques (groupe « autres ») (cf tableau 11). Il n’a pas été mis en évidence de différence significative du niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction du type histologique de cancer bronchopulmonaire (p=0,76). 64 Tableau 11: Concentrations pulmonaires moyennes et médianes observées dans les principaux types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) Type histologique Concentration moyenne ± écart type (CA/g de poumon sec) Concentration médiane (CA/g de poumon sec) Epidermoïde 9 590 ±163 282 156 Adénocarcinome 477 ±1 423 95 Carcinome à grandes cellules 504 ±1 065 155 Autres 744 ±2 626 132 (information manquante pour 1 sujet) Par ailleurs, la distribution des niveaux de rétention en fonction des types histologiques montre un taux relativement constant de sujets avec une rétention supérieure ou égale à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec (de 12,5% à 13,7% des sujets selon le type histologique) (cf tableau 12, figure 10) et nos analyses n’ont pas retrouvé de différence significative de distribution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques en fonction du type histologique de cancer broncho-pulmonaire (p=0,67). Tableau 12: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) < 1 000 CA/g de poumon sec Effectif % Carcinome épidermoïde (n=333) Adénocarcinome (n=307) Carcinome à grandes cellules (n=80) Autres (n=48) 1 000-4 999 CA/g de poumon sec Effectif % ≥ 5 000 CA/g de poumon sec Effectif % 290 87,1% 34 10,2% 9 2,7% 266 86,6% 39 12,7% 2 0,7% 69 86,2% 9 11,3% 2 2,5% 42 87,5% 4 8,3% 2 4,2% (information manquante pour 1 sujet) 65 Figure 10: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=768) 100% 80% 60% %de sujets 40% ≥ 5000 CA/g de poumon sec 1000-4999 CA/g de poumon sec 20% < 1000 CA/g de poumon sec 0% Carcinome Adénocarcinome Carcinome à épidermoïde grandes cellules Autres Type histologique (information manquante pour 1 sujet) Enfin, l’étude des index d’exposition cumulée montre qu’il n’existe pas non plus de différence significative de distribution des index d’exposition cumulée en fonction du type histologique de cancer broncho-pulmonaire et ce, quelle que soit la méthode de calcul de l’index d’exposition cumulée (p=0,58 et p=0,92 respectivement pour la méthode « classique » et la méthode « maximaliste » de calcul de l’index d’exposition cumulée) (cf annexe 8, figure 11 et 12). 66 Figure 11: Index d’exposition cumulée selon la méthode de calcul « classique » et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=688) 100% 80% ≥ 0,76* 0,20-0,76* 60% %de sujets 0,03-0,20* 40% 0-0,03* 0* 20% 0% Carcinome Adénocarcinome Carcinome à épidermoïde grandes cellules Autres Type histologique * Index d'exposition cumulée exprimé en équivalents fibres/ml-années (information manquante concernant l'index d'exposition cumulée et le type histologique de cancer broncho-pulmonaire pour respectivement 80 et 1 sujets) Figure 12: Index d’exposition cumulée selon la méthode de calcul « maximaliste » et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=688) 100% 80% ≥ 21,6* 60% 5,1-21,5* % de sujets 1,6-5* 40% 0,1-1,5* 0* 20% 0% Carcinome épidermoïde Adénocarcinome Carcinome à grandes cellules Autres Type histologique * Index d'exposition cumulée exprimé en équivalents fibres/ml-années (information manquante concernant l'index d'exposition cumulée et le type histologique de cancer broncho-pulmonaire pour respectivement 80 et 1 sujets) 67 4.4 Corrélation entre l’index d’exposition cumulée et la concentration pulmonaire en corps asbestosiques (groupe A) Il existe une corrélation entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et l’index d’exposition cumulée calculé selon la méthode « classique » (r=0,79, p<0,0001) ou la méthode « maximaliste » (r=0,42, p<0,0001) (cf figure 13). Cette corrélation persiste lorsqu’elle est recherchée en excluant le sujet « outlier » (qui présente une concentration à 2 980 000 CA/g de tissu pulmonaire sec) mais avec un coefficient de corrélation inférieur (r=0,25, p<0,0001 avec la méthode de calcul « classique » de l’index d’exposition cumulée; r=0,13, p=0,0007 avec la méthode de calcul « maximaliste » de l’index d’exposition cumulée) Figure 13 : Index d’exposition cumulée et niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques des sujets du groupe A (n=689) Niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques (CA/g de poumon sec) 10000000 y = 4991,1x 2 R = 0,621 1000000 100000 10000 1000 100 10 1 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 0,1 Log (Index d'exposition cumulée) * Index d’exposition cumulée selon la méthode de calcul « classique » (information manquante concernant l’index d’exposition cumulée pour 80 sujets) 68 1000 Corrélation entre le délai écoulé depuis la fin de la dernière exposition 4.5 professionnelle à l’amiante et la concentration pulmonaire en corps asbestosiques (groupe A) Il n'a pas été retrouvé de corrélation entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et le délai écoulé depuis la fin de la dernière exposition professionnelle à l'amiante (p=0,96). Concentrations 4.6 pulmonaires en corps asbestosiques et expositions professionnelles 4.6.1 Expositions professionnelles des sujets du groupe A - Analyses selon les secteurs d’activité ( pour les sujets ayant fréquenté un seul secteur d’activité sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l’amiante) Distribution des sujets par secteur d’activité Pour interpréter l’analyse de la distribution des secteurs d’activité du sous-groupe de sujets du groupe A sélectionnés selon la méthode choisie (cf supra 3.4), nous avons regroupé les secteurs d’activité en ne considérant que les deux premiers chiffres de la classification CITI. Les cinq secteurs les plus fréquents sur l’ensemble de la période d’étude du groupe A sont le secteur du bâtiment et des travaux publics (14,7%), celui de la fabrication d’ouvrages en métaux, de machines et de matériel (12,1%), celui des services sociaux et des services connexes fournis à la collectivité (10,4%), celui de l’administration publique et de la défense nationale (9,5%) et celui des transports et des entrepôts (6,5%). (cf annexe 9 et figure14) 69 Figure 14 : Distribution des sujets du groupe A en fonction des secteurs d'activité (CITI 2 chiffres; n=462) 5,2% Services fournis aux particuliers et aux ménages 6,5% Transports et entrepôts 9,5% Administration publique et défense nationale 41,6% 10,4% Services sociaux et services connexes fournis à la collectivité Fabrication d'ouvrages en métaux, de machines et de matériel Bâtiment et travaux publics 12,1% Autres 14,7% (Seuls les sujets ayant fréquenté un seul secteur d’activité sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l'amiante ont été pris en compte) Distribution des niveaux de rétention pulmonaire dans les principaux secteurs d’activité L’étude des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques dans les principaux secteurs d’activité (n≥30) précédemment cités révèle que 19,1% des sujets du bâtiment et des travaux publics, 8,9% des sujets de la fabrication d’ouvrages en métaux, de machines et de matériel, 6,2% des sujets des services sociaux et services connexes fournis à la collectivité, 13,6% des sujets de l’administration publique et de la défense nationale, et 16,7% des sujets des transports et entrepôts ont une concentration pulmonaire supérieure ou égale à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec (cf tableau 13 et figure 15). 70 Tableau 13, Figure 15: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A (CITI 2 chiffres) < 1 000 CA/g de poumon sec 1 000-4 999 CA/g de poumon sec ≥ 5 000 CA/g de poumon sec CITI Effectif % Effectif % Effectif Secteur d'activité (2 chiffres) 50 Bâtiment et travaux publics 55 80,9% 13 19,1% 0 (n=68) Fabrication d'ouvrages en métaux, de 38 51 91,1% 3 5,3% 2 machines et de matériel (n=56) Services sociaux et services connexes 93 45 93,8% 3 6,2% 0 fournis à la collectivité (n=48) Administration publique et défense 91 38 86,4% 5 11,4% 1 nationale (n=44) 71 Transports et entrepôts 25 83,3% 3 10,0% 2 (n=30) % 0,0% 3,6% 0,0% 2,2% 6,7% (Seuls les sujets ayant fréquenté un seul secteur d’activité sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l'amiante ont été pris en compte) 100% 80% 60% ≥ 5000 CA/g de poumon sec % de sujets 1000-4999 CA/g de poumon sec 40% < 1000 CA/g de poumon sec 20% 0% Bâtiment et travaux publics Fabrication d'ouvrages en métaux, de machines et de matériel Services sociaux et Administration services connexes publique et défense fournis à la nationale collectivité Transports et entrepôts Secteur d'activité (Seuls les sujets ayant fréquenté un seul secteur d'activité ou au plus un seul secteur d'activité exposant à l'amiante ont été pris en compte) Evolution de la distribution des secteurs d’activité Les cinq secteurs les plus fréquents dans la distribution des secteurs d’activité des sujets prélevés sur la période 1994-1999 d’une part et sur la période 2000-2005 d’autre part, sont les mêmes que ceux qui sont retrouvés dans la distribution des secteurs pour 71 l’ensemble du groupe: secteur du bâtiment et des travaux publics, secteur de la fabrication d’ouvrages en métaux, de machines et de matériel, secteur des services sociaux et services connexes fournis à la collectivité, secteur de l’administration publique et de la défense nationale, et secteur des transports et entrepôts (cf tableau 14, figure 16). Cependant, les pourcentages de patients exclus sur chacune des deux périodes lors de la sélection des patients pour les analyses sur les secteurs d'activité selon la méthode choisie étant significativement différents (p=0,055), aucun test statistique n'a été réalisé pour rechercher une différence significative de distribution des secteurs d'activité entre ces deux périodes. Tableau 14: Evolution de la distribution des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (CITI 2 chiffres; n=460) 1994-1999 (n=369) CITI (2 chiffres) 38 50 71 91 93 Autres Secteur d'activité Fabrication d'ouvrages en métaux, de machines et de matériel Bâtiment et travaux publics Transports et entrepôts Administration publique et défense nationale Services sociaux et services connexes fournis à la collectivité Autres 2000-2005 (n=91) Effectif % Effectif % 44 11,9% 12 13,2% 49 24 13,3% 6,5% 19 6 20,9% 6,6% 35 9,5% 8 8,8% 39 10,6% 9 9,9% 178 48,2% 37 40,6% (Seuls les sujets ayant fréquenté un seul secteur d’activité sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l'amiante ont été pris en compte; 2 sujets prélevés en 1993 n'ont par ailleurs pas été pris en compte) 72 Figure 16: Evolution de la distribution des principaux secteurs d'activité des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (CITI 2 chiffres; n=460 ) 60% 50% 40% % de sujets 30% 1994-1999 2000-2005 20% 10% 0% Fabrication Bâtiment et d'ouvrages en travaux publics métaux, de machines et de matériel Transports et entrepôts Administration publique et défense nationale Secteur d'activité Services sociaux et services connexes fournis à la collectivité Autres (Seuls les sujets ayant fréquenté un seul secteur d’activité sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l'amiante ont été pris en compte; 2 sujets prélevés en 1993 n'ont par ailleurs pas été pris en compte) - Analyses selon les professions (pour les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l’amiante) Distribution des sujets par type de profession En ne considérant que les deux premiers chiffres de la classification CITP pour l’interprétation des résultats, les sujets du groupe A sont répartis dans 64 types de profession différents, représentant chacun moins de 10% de l’effectif total. Les cinq types de profession les plus fréquents sont ceux des maçons, charpentiers et autres travailleurs de la construction (7%), des directeurs et cadres dirigeants (5,8%), des plombiers, soudeurs, tôliers-chaudronniers, monteurs de charpentes et de structures métalliques (5,6%), des ajusteurs-monteurs, installateurs de machines et mécaniciens de précision (5,2%), et des électriciens, électroniciens et travailleurs assimilés (4%) (cf annexe 10). En ne regardant que le premier chiffre de la classification CITP (regroupement de plusieurs types de profession), 43,4% des sujets ont été ouvriers ou manœuvres non agricoles, ou conducteurs d’engins de transport, 17,1% ont exercé une profession scientifique, technique, libérale ou assimilée, et environ un dixième des sujets ont 73 respectivement été personnel administratif ou assimilé (11,9%) et travailleur spécialisé dans les services (10,1%). Les directeurs et cadres administratifs supérieurs représentent 6,3% de l’ensemble des sujets. (cf tableau 15, figure 17) Tableau 15, Figure 17: Distribution des sujets du groupe A en fonction du type de profession (CITP 1 chiffre; n=445) CITP 1 chiffre 0/1 2 3 4 5 6 7/8/9 Type de profession Personnel des professions scientifiques, techniques, libérales et assimilées Directeurs et cadres administratifs supérieurs Personnel administratif et travailleurs assimilés Personnel commercial et vendeurs Travailleurs spécialisés dans les services Agriculteurs, éleveurs, forestiers, pêcheurs et chasseurs Ouvriers et manœuvres non agricoles et conducteurs d'engins de transport Effectif % 76 17,1% 28 6,3% 53 11,9% 28 45 6,3% 10,1% 22 4,9% 193 43,4% (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l'amiante ont été pris en compte) 17,1% 6,3% 43,4% Personnel des professions scientifiques, techniques, libérales et assimilées Directeurs et cadres administratifs supérieurs 11,9% Personnel administratif et travailleurs assimilés Personnel commercial et vendeurs Travailleurs spécialisés dans les services 6,3% 4,9% Agriculteurs, éleveurs, forestiers, pêcheurs et chasseurs Ouvriers et manœuvres non agricoles et conducteurs d'engins de transport 10,1% (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l'amiante ont été pris en compte) 74 Distribution des niveaux de rétention pulmonaire dans les principaux types de profession Deux points forts ressortent de l’analyse des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques dans les cinq principaux types de profession de notre groupe A (n>15) (cf tableau 16, figure 18). Premièrement, environ trois quart ou plus des sujets de chacun des types de profession ont des concentrations qui restent inférieures à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. Deuxièmement, environ un quart des maçons, charpentiers et autres travailleurs de la construction ont des concentrations entre 1 000 et 4 999 CA/g de tissu pulmonaire sec. Ils représentent le type de profession pour lequel le pourcentage de sujets avec une concentration entre 1 000 et 4 999 CA/ g de tissu pulmonaire sec est le plus élevé. Tableau 16 : Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux types de profession des sujets du groupe A (CITP 2 chiffres) < 1 000 CA/g de poumon sec CITP (2 chiffres) 2-1 (n=26) 8-4 (n=23) 8-5 (n=18) 8-7 (n=25) 9-5 (n=31) Type de profession Directeurs et cadres dirigeants Ajusteurs-monteurs, installateurs de machines, et mécaniciens de précision (électriciens exceptés) Electriciens, électroniciens et travailleurs assimilés Plombiers, soudeurs, tôliers-chaudronniers, monteurs de charpentes et de structures métalliques Maçons, charpentiers et autres travailleurs de la construction 1 000-4 999 CA/g de poumon sec ≥ 5 000 CA/g de poumon sec Effectif % Effectif % Effectif % 25 96,2% 0 0,0% 1 3,8% 23 100,0% 0 0,0% 0 0,0% 17 94,4% 1 5,6% 0 0,0% 21 84,0% 4 16,0% 0 0,0% 24 77,4% 7 22,6% 0 0,0% (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l'amiante ont été pris en compte) 75 Figure 18: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des principaux types de profession des sujets du groupe A (CITP 2 chiffres) 100% 80% 60% %de sujets ≥ 5000 CA/g de poumon sec 40% 1000-4999 CA/g de poumon sec < 1000 CA/g de poumon sec 20% 0% Directeurs et cadres dirigeants Ajusteurs-monteurs, installateurs de machines, et mécaniciens de précision (électriciens excepté) Electriciens, électroniciens et travailleurs assimilés Plombiers, soudeurs, Maçons, charpentiers, tôliers-chaudronniers, et autres travailleurs de monteurs de la construction charpentes et de structures métalliques Profession (CITP 2 chiffres) (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l'amiante ont été pris en compte) Evolution de la distribution des types de profession Le classement des principaux types de profession en terme de proportion de sujets qu’ils représentent et en ne regardant que le premier chiffre de la classification CITP, est peu différent sur les deux périodes étudiées, 1994-1999 et 2000-2005 (cf tableau 17, figure 19). Les quatre principaux types de profession sont les mêmes et correspondent aux quatre principaux types de profession qui ont été retrouvés pour l’ensemble du groupe A, à savoir les ouvriers ou manœuvres non agricoles, ou conducteurs d’engins de transport, les professions scientifiques, techniques, libérales ou assimilées, le personnel administratif ou assimilé, et les travailleurs spécialisés dans les services. Cependant, comme pour les secteurs d'activité, du fait des pourcentages de patients exclus significativement différents entre les deux périodes pour l'analyse des professions (p=0,0085), aucun test statistique n'a été réalisé pour regarder s'il existait une différence significative de la distribution des professions entre ces deux mêmes périodes. 76 Tableau 17, Figure 19 : Evolution de la distribution des principaux types de profession des sujets du groupe A prélevés sur les périodes 1994-1999 et 2000-2005 (CITP 2 chiffres; n=444) 1994-1999 (n=356) CITP (1 chiffre) 0/1 2 3 4 5 6 7/8/9 Type de profession Personnel des professions scientifiques, techniques, libérales et assimilées Directeurs et cadres administratifs supérieurs Personnel administratif et travailleurs assimilés Personnel commercial et vendeurs Travailleurs spécialisés dans les services Agriculteurs, éleveurs, forestiers, pêcheurs et chasseurs Ouvriers et manœuvres non agricoles et conducteurs d'engins de transport 2000-2005 (n=88) Effectif % Effectif % 53 14,9% 23 26,1% 25 7,0% 3 3,4% 45 12,6% 8 9,1% 23 6,5% 5 5,7% 37 10,4% 7 8,0% 21 5,9% 1 1,1% 152 42,7% 41 46,6% (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l'amiante ont été pris en compte; 1 sujet prélevé en 1993 n’a par ailleurs pas été pris en compte) 50% 45% 40% 35% 30% 1994-1999 %de sujets 25% 2000-2005 20% 15% 10% 5% 0% Personnel des Directeurs et Personnel Personnel professions cadres administratif et commercial et scientifiques, administratifs travailleurs vendeurs techniques, supérieurs assimilés libérales et assimilées Travailleurs spécialisés dans les services Agriculteurs, Ouvriers et éleveurs, manœuvres forestiers, non agricoles pêcheurs et et conducteurs chasseurs d'engins de transport Profession (CITP 1 chiffre) (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l'amiante ont été pris en compte; 1 sujet prélevé en 1993 n’a par ailleurs pas été pris en compte) 77 4.6.2 Expositions professionnelles des sujets du groupe B Les données concernant la distribution des sujets du groupe B dans les différentes catégories d’exposition cumulée à l’amiante sur la carrière professionnelle définies préalablement sont réunies dans le tableau 18 et la figure 20. Pour 12,8% des sujets, les informations disponibles sur l’exposition professionnelle n’ont pas permis de classer cette dernière dans une de ces catégories d’exposition. Tableau 18, figure 20: Distribution des sujets du groupe B en fonction des groupes d'exposition à l'amiante (n=1 294) Groupe d'exposition Exposition peu probable (G0) Exposition incertaine de durée inférieure à 10 ans (G1) Exposition incertaine de durée supérieure ou égale à 10 ans (G2) Exposition incertaine de durée indéterminée (G3) Exposition certaine de durée inférieure à 10 ans (G4) Exposition certaine de durée supérieure ou égale à 10 ans (G5) Exposition certaine de durée indéterminée (G6) Exposition inclassable (GX) Effectif 319 61 197 216 47 179 109 166 % 24,7% 4,7% 15,3% 16,7% 3,6% 13,8% 8,4% 12,8% 12,8% 24,7% G0 8,4% G1 G2 G3 4,7% 13,8% G4 G5 G6 3,6% 15,3% GX 16,7% G0: exposition peu probable G1: exposition incertaine de durée inférieure à 10 ans G2: exposition incertaine de durée supérieure ou égale à 10 ans G3: exposition incertaine de durée indéterminée G4: exposition certaine de durée inférieure à 10 ans G5: exposition certaine de durée supérieure ou égale à 10 ans G6: exposition certaine de durée indéterminée GX: exposition inclassable 78 Par ailleurs, le tableau 19 et la figure 21 présentent les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des groupes d’exposition (G0 à G6, GX). Nous remarquons qu’environ 50% à 60% des sujets des groupes G4, G5 et G6 présentent des concentrations en corps asbestosiques supérieures à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec avec environ un tiers des concentrations des patients du groupe G4 et du groupe G5 supérieures ou égales à 5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. Un lien net a été observé entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et le groupe d’exposition des sujets du groupe B (p<0,0001). Tableau 19: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des groupes d’exposition à l’amiante des sujets du groupe B (n=1 294) Groupe d'exposition G0 (n=319) G1 (n=61) G2 (n=197) G3 (n=216) G4 (n=47) G5 (n=179) G6 (n=109) GX (n=166) < 1 000 CA/g de poumon sec 1 000-4 999 ≥ 5 000 CA/g de poumon CA/g de poumon sec sec Effectif % Effectif % Effectif % 245 76,8% 59 18,5% 15 4,7% 43 70,5% 12 19,7% 6 9,8% 137 69,5% 35 17,8% 25 12,7% 137 63,4% 50 23,2% 29 13,4% 20 42,6% 11 23,4% 16 34,0% 72 40,2% 51 28,5% 56 31,3% 55 50,4% 33 30,3% 21 19,3% 116 69,9% 29 17,5% 21 12,6% G0: exposition peu probable G1: exposition incertaine de durée inférieure à 10 ans G2: exposition incertaine de durée supérieure ou égale à 10 ans G3: exposition incertaine de durée indéterminée G4: exposition certaine de durée inférieure à 10 ans G5: exposition certaine de durée supérieure ou égale à 10 ans G6: exposition certaine de durée indéterminée GX: exposition inclassable 79 Figure 21: Distribution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en fonction des groupes d’exposition à l’amiante des sujets du groupe B (n=1 294) GX G6 G5 G4 < 1000 CA/g de poumon sec 1000-4999 CA/g de poumon sec ≥ 5000 CA/g de poumon sec Groupe d'exposition G3 G2 G1 G0 0% 20% 40% 60% 80% 100% %de sujets G0: exposition peu probable G1: exposition incertaine de durée inférieure à 10 ans G2: exposition incertaine de durée supérieure ou égale à 10 ans G3: exposition incertaine de durée indéterminée G4: exposition certaine de durée inférieure à 10 ans G5: exposition certaine de durée supérieure ou égale à 10 ans G6: exposition certaine de durée indéterminée GX: exposition inclassable 80 5 DISCUSSION Aspects méthodologiques 5.1 5.1.1 Populations étudiées Notre population d’étude comprend 2 063 sujets. De telles séries sont peu fréquentes dans la littérature dans le cadre des études sur l’amiante et encore moins dans le cadre des études biométrologiques sur l’amiante. Un tel effectif de sujets permet d’avoir une puissance statistique satisfaisante pour l’analyse de nombreuses variables. - Inclusion de deux sous-populations distinctes La comparaison de données minéralogiques entre une population de patients initialement choisis pour des protocoles de recherche (groupe A), bien caractérisée, à une population de patients que nous pourrions appeler « tout venant » (groupe B) fait partie de l’originalité de notre étude (cf supra 3.1). La deuxième population (groupe B) a essentiellement été choisie et incluse dans l’étude pour son effectif plus grand de sujets et son éventail de dates plus large qui sont deux paramètres intéressants pour le sujet de notre étude. - Points forts et limites du groupe A Localisation géographique des centres de recrutement Un biais de recrutement des sujets du groupe A a possiblement été introduit par leur sélection qui s’est principalement faite sur des centres hospitaliers de l’Ile-de-France. En effet, différentes études épidémiologiques et de recensement de la population française montrent des variations inter-régionales concernant sa distribution par sexe et par âge (101) mais aussi concernant le tabagisme (58) et les taux d’incidence du cancer du poumon par sexe (28). Par ailleurs, sur le plan biométrologique, certains auteurs ont montré que les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques chez des sujets sélectionnés en zone urbaine et/ou industrielle étaient plus élevées que celles de sujets sélectionnés en zone rurale (143). 81 Précision des informations recueillies Un des points forts de notre échantillon de patients inclus dans le groupe A est la précision des informations recueillies, notamment sur le diagnostic (recueil du type histologique du cancer broncho-pulmonaire sur un compte rendu anatomopathologique) et sur les expositions professionnelles (calendriers professionnels détaillés et les plus complets possibles). - Points forts et limites du groupe B Modalités de sélection des sujets Le diagnostic de cancer broncho-pulmonaire des sujets du groupe B a été retenu sur sa simple notification sur la demande d’examen minéralogique adressée au LEPI ou sur un élément du dossier l’accompagnant. Un compte-rendu anatomopathologique n’a pas été systématiquement demandé pour vérifier l’exactitude du diagnostic. Par conséquent, l’inclusion de patients sans cancer broncho-pulmonaire dans ce groupe ne peut être exclue de façon formelle avec les seules données disponibles et utilisées pour notre étude. Origine géographique des sujets Les premiers prélèvements de notre série de patients hors protocole (groupe B) remontent aux années 70-80, période à laquelle seul le LEPI effectuait en France les recherches de corps asbestosiques sur échantillons pulmonaires adressés par différents cliniciens. Par conséquent, le LEPI recevait des prélèvements en provenance de toute la France. Ce phénomène a perduré pendant de nombreuses années, même s’il a du s’atténuer avec l’inscription sur la nomenclature des actes biologiques en 1999 de la « numération des corps asbestosiques » au microscope optique sur échantillons biologiques (parenchyme pulmonaire, liquide de lavage broncho-alvéolaire, expectorations) (Journal officiel du 2 juillet 1999). Jusqu’en 1999, la population hors protocole de notre étude est donc a priori représentative de l’ensemble des sujets français atteints de cancer broncho-pulmonaire et pour qui une recherche de corps asbestosiques sur prélèvement pulmonaire a été demandée. Motif de la demande d’examen minéralogique avec numération de corps asbestosiques Contrairement aux numérations de corps asbestosiques sur tissu pulmonaire qui ont été systématiquement réalisées devant le diagnostic d’un cancer broncho-pulmonaire pour les sujets de notre groupe protocole (groupe A), celles du groupe hors protocole (groupe B) ont 82 été demandées selon l’appréciation du clinicien. Nous pouvons supposer que l’analyse minéralogique de ce dernier groupe a donc été réalisée lorsque le clinicien a suspecté l’existence d’une exposition professionnelle à l’amiante d’après des données d’interrogatoire, cliniques ou radiologiques (plaques pleurales, fibrose interstitielle). Cette différence de modalité de demande d’examen minéralogique entre nos deux souspopulations peut avoir introduit un biais de sélection des sujets du groupe B. - Maladie associée Lors de notre recueil de données, nous ne nous sommes pas intéressés à l’existence d’une éventuelle pathologie associée telle que l’asbestose qui aurait peut-être pu intervenir sur la clairance pulmonaire des fibres ou des corps asbestosiques et donc influencer les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques (145). 5.1.2 Prélèvements et analyses minéralogiques Toutes les analyses minéralogiques reprises dans notre étude ayant été réalisées au LEPI, la comparaison des résultats entre les différents sujets et entre les deux sous-populations (protocole/hors protocole) est possible. Nos résultats ne sont pas sujets aux éventuelles variations interlaboratoires qui peuvent exister et qui ont été décrites dans la littérature (32, 76). - Prélèvements réalisés sur parenchyme pulmonaire donc a priori chez des sujets opérables pour la plupart Comme l’ont mentionné certains auteurs, la fréquence des différents types histologiques diffère en fonction du type de prélèvement étudié (biopsies sous bronchoscopie, prélèvements chirurgicaux, nécropsies) qui est donc à prendre en considération lors de l’interprétation des résultats sur le type histologique des cancers du poumon (110). Dans notre étude, les pourcentages de carcinomes épidermoïdes et d’adénocarcinomes observés dans le groupe A sont proches de ceux de la distribution des types histologiques des cancers broncho-pulmonaires de la population générale (cf supra 1.2.2.1) et le faible pourcentage de carcinomes à petites cellules retrouvé s’explique par l’inclusion dans l’étude de sujets a priori opérables (patients ayant bénéficié d’un prélèvement de type biopsie de parenchyme pulmonaire pour numération de corps asbestosiques). 83 - Un seul prélèvement analysé par sujet Même si elles n’ont pas été retrouvées dans tous les travaux qui les ont recherchées (162, 181), des variations topographiques de concentrations en corps asbestosiques (ou ferrugineux) ou en fibres nues d’amiante (ou totales) ont été décrites au sein d’un même poumon et en fonction du degré de distension pulmonaire (29, 30, 35, 37, 53, 72, 118, 144, 177, 190). D’après les recommandations proposées au sein de la Société Européenne de Pneumologie, l’analyse des fibres d’amiante sur tissu pulmonaire devrait idéalement se faire sur trois prélèvements venant de trois sites pulmonaires différents (cf supra 1.3.2.3) (49). Ces différentes données montrent une des limites de notre étude qui ne s’est intéressée qu’à un seul prélèvement de parenchyme pulmonaire par sujet. Cependant, le parenchyme pulmonaire étant considéré par les spécialistes comme le milieu de référence pour la quantification des corps asbestosiques, le choix d’étudier les concentrations obtenues sur ce type de prélèvement est un point fort de notre étude, même s’il ne considère qu’un prélèvement par sujet. - Analyse limitée à la recherche des corps asbestosiques en microscopie optique Les données de la littérature montrent qu’il existe une corrélation inconstante entre les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques et les concentrations pulmonaires en fibres d’amiante nues ou totales, avec des ratios très variables (4, 8, 55, 56, 74, 116, 117, 161, 192, 193). La capacité des fibres à former des corps asbestosiques (35, 122, 126), leur clairance (16, 38, 166, 194) mais aussi leur toxicité (13, 69, 85, 148, 179, 188) dépendent de leur nature et de leurs dimensions. Néanmoins, notre étude s’est limitée aux analyses réalisées en microscopie optique qui, de part sa capacité de résolution, ne permet ni la détection des fibres les plus courtes, ni la quantification des fibres nues, ni l’identification de la nature des particules centrales des corps asbestosiques (et donc des fibres qui en sont à l’origine). Pour cela, il aurait fallu compléter nos analyses par des analyses en microscopie électronique, plus longues et plus coûteuses. 5.1.3 Evaluation des expositions - Expositions des sujets du groupe A Les modalités d’évaluation et d’expertise des expositions professionnelles des patients de notre groupe A incluant un recueil le plus exhaustif possible des informations par du 84 personnel formé en santé en travail, une expertise par des experts en santé au travail et le calcul d’un index d’exposition cumulée à l’amiante pour chaque calendrier professionnel établi constituent un point fort de l’étude. Cependant, deux points inévitables du fait de la méthode d’évaluation choisie peuvent être soulignés. D’une part, les enquêtes professionnelles ont été réalisées par des personnes différentes en fonction de la période et du centre de recrutement. Ce phénomène a pu induire des différences dans le recueil des expositions professionnelles mais il est à considérer comme a priori non ou peu significatif étant donné que les enquêteurs avaient, de part leur formation, tous les connaissances nécessaires pour recueillir le même type d’informations, quel que soit le centre ou la période de recrutement. D’autre part, certaines des personnes interrogées souffraient probablement, du fait de leur âge, de troubles de la mémoire ayant pu conduire à l’oubli de certains détails concernant leurs expositions sur certaines périodes d’activité, notamment sur les matériaux utilisés et les tâches effectuées. - Expositions des sujets du groupe B Les informations sur les expositions professionnelles des sujets de notre groupe B ont été recueillies par des médecins non spécialisés en santé en travail et ont été le plus souvent sommaires. Des détails sur les matériaux utilisés ou les tâches effectuées ont rarement été précisés et des expositions méconnues des cliniciens manquent probablement. Par conséquent, les « expertises grossières » qui ont pu être faites à partir de ces informations sont à interpréter avec prudence et aucune comparaison de ces informations sur les expositions professionnelles du groupe B ne peut être faite avec celles de notre groupe A. Résultats observés 5.2 5.2.1 Résultats concernant les deux groupes de l’étude, A et B - Age D’après les données épidémiologiques disponibles en France en 1995 (date comprise dans la première moitié de la période d’étude de notre groupe A et dans la deuxième moitié de la période d’étude de notre groupe B), le risque de cancer du poumon a augmenté avec l’âge 85 avec un pic d'incidence situé entre 70 et 74 ans chez les hommes, et entre 75 et 79 ans chez les femmes (51). L’analyse des taux de mortalité spécifiques et standardisés par cancer du poumon pour 100 000 hommes en France de 1985 à 1999 a montré que ceux-ci étaient les plus élevés pour les tranches d’âges comprises entre 75 et 89 ans. Les prévisions pour 20002004 ont retrouvé les mêmes résultats (105). L’âge médian de survenue de cancer du poumon en France retenu en 2000 était de 62 à 65 ans (51, 158). L'âge médian retrouvé dans nos deux groupes d'étude, soit 63 ans dans le groupe A et 62 ans dans le groupe B, est en accord avec ce dernier. En revanche, la tranche d'âge pour laquelle nous avons retrouvé le pourcentage de sujets le plus élevé pour les deux groupes qui est la tranche de 60-69 ans ne correspond pas aux tranches d'âge du pic d'incidence retrouvé au niveau national en 1995 et aux données sur les taux de mortalité spécifiques par cancer du poumon retrouvés sur la période 1985-1999. Pour le groupe B, il existe un probable biais de sélection, avec une surreprésentation des sujets ayant une suspiscion d’exposition professionnelle à l'amiante. L'étude de la distribution des sujets par groupe d'exposition en fonction de la probabilité (et de la durée) d'exposition a en effet conclu à une exposition professionnelle à l’amiante peu probable pour seulement 24,7% des sujets (cf tableau 18, figure 20). La majorité des sujets du groupe B a donc probablement été exposée aux deux carcinogènes, le tabac (cf tableau 5) et l’amiante, qui interagissent de façon synergique sur le risque de cancer du poumon. De cette interaction peut résulter une survenue de cancer broncho-pulmonaire à un âge plus précoce qui expliquerait le pic d’incidence de notre groupe B compris dans une tranche d'âge plus jeune que celle décrite pour l'ensemble des cancers du poumon en France. Pour le groupe A, il existe un biais de sélection géographique des sujets avec une grande majorité d'entre eux en provenance de la région parisienne. D'après les données récentes de la Direction de la Recherche, des Etudes, de l'Evaluation et des Statistiques (DREES), l'Ile-deFrance ne présente pas un pourcentage de fumeurs réguliers entre 15 et 75 ans, ni un taux standardisé de mortalité par cancer du poumon, des bronches et de la trachée chez les hommes particulièrement élevés (58). En revanche, les données du recensement de la population française de 1999 ont conclu que l’Ile-de-France était la région française qui comportait le moins de personnes âgées (100). Par conséquent, l’hypothèse selon laquelle les sujets atteints de cancer broncho-pulmonaire en Ile-de-France seraient de ce fait également plus jeunes que ceux des autres régions françaises est envisageable et pourrait en partie expliquer nos résultats 86 concernant la tanche d’âge dans laquelle se situe le pourcentage le plus élevé de nos sujets du groupe protocole. Enfin, pour les deux groupes, A et B, les résultats observés sur l’âge doivent tenir compte d’un des principaux critères de sélection de notre étude qui a été l’existence d’une numération en corps asbestosiques sur biopsie pulmonaire et qui a donc conduit à inclure des sujets a priori opérables. L’âge faisant partie des critères d’opérabilité, ce critère de sélection peut avoir été à l’origine, au moins partiellement, de la différence observée dans notre étude par rapport aux observations nationales concernant l’âge des sujets atteints de cancer bronchopulmonaire. - Sexe Le sex ratio hommes/femmes du groupe A, calculé à 5,5, est proche du sex ratio retrouvé dans les enquêtes épidémiologiques françaises récentes sur les cancers du poumon : sex ratio hommes/femmes entre 6 et 9 en 2000 (51, 158), sex-ratio entre 3 et 9 en fonction de la région considérée d’après les affections longues durées enregistrées en France pour les nouveaux cas de cancer broncho-pulmonaire de 1997 à 2002 (28). En revanche, le sex ratio hommes/femmes du groupe B, calculé à 17,2, est particulièrement élevé par rapport à celui de ces mêmes données épidémiologiques. Il peut s’expliquer par le biais de sélection présumé des sujets de ce groupe qui auraient été prélevés pour une numération de corps asbestosiques devant une suspicion d’exposition professionnelle à l’amiante. Celle-ci étant essentiellement connue pour des professions masculines (professions du bâtiment, de la construction navale…), il n’est en effet pas surprenant que la supériorité masculine dans notre série de cancers broncho-pulmonaires du groupe B soit renforcée par ce biais de recrutement. - Tabagisme Le tabac est reconnu comme étant le facteur de risque le plus important de cancer broncho-pulmonaire. En 2000, les données épidémiologiques publiées ont conclu qu’il était responsable de 85% des cancers broncho-pulmonaires (51, 158). Dans notre étude, les pourcentages très élevés de fumeurs ou ex-fumeurs atteignant des valeurs comprises entre 90 et 95% des sujets du groupe A et du groupe B pour lesquels l’information a été renseignée suggèrent à eux seuls son rôle majeur dans la génèse des cancers du poumon, seul ou en interaction avec d’autres cancérogènes. 87 - Concentration pulmonaire moyenne en corps asbestosiques du groupe A et du groupe B sur toute la période d’étude de chacun des groupes La nette supériorité de la valeur de la concentration moyenne du groupe B (20 474 CA/g de tissu pulmonaire sec) par rapport à celle du groupe A (4 442 CA/g de tissu pulmonaire sec) conforte notre hypothèse du biais de sélection des sujets du groupe B pour qui le clinicien a très probablement demandé un examen minéralogique devant la notion d’un emploi potentiellement exposant à l’amiante. - Evolution de la concentration moyenne et de la concentration médiane en corps asbestosiques au fil du temps Un des points qui ressort de nos résultats est la diminution des niveaux de rétention pulmonaires en corps asbestosiques du groupe B considéré sur l’ensemble de sa période d’étude. A partir de 1994, la diminution constatée est beaucoup moins évidente qu’en début de période d’étude et la concentration médiane en corps asbestosiques observe même une légère réascension sur 2000-2005 par rapport à 1994-1999 dans les deux groupes, A et B (augmentation significative dans le groupe A) (cf tableau 8, figure 7). Cette évolution de la concentration médiane en fin de période d’étude, qui reste inférieure à 1000 CA/g de tissu pulmonaire sec, traduit très probablement une persistance des expositions faibles à l’amiante. Reflet de l’évolution des connaissances, de la législation et de la consommation en amiante ? La diminution de la concentration moyenne observée dans le groupe B s'explique probablement, du moins en partie, par l'évolution des connaissances sur la toxicité de l’amiante et le renforcement progressif de la législation visant à limiter son utilisation depuis les années 70 (cf annexe 3). La diminution des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques observée est par ailleurs concordante avec la diminution de la consommation d’amiante qui a commencé en France à partir de 1975. Comparaison avec d’autres études Dans une étude française ayant repris 11 études cas-témoins dans le but d’analyser l’évolution de la fréquence et des niveaux d’exposition à l’amiante en France depuis plusieurs 88 décennies, les auteurs ont montré que c’est durant les années 60-70, période d’expansion de l’économie française et de l’utilisation de l’amiante, que les niveaux d’exposition à l’amiante ont été les plus élevés et que la plus grande proportion des hommes a été exposée à l’amiante (73). Les résultats de notre étude sont cohérents avec ces résultats puisque les concentrations moyennes maximales sont observées en début de période d’étude du groupe B. En revanche, dans une étude belge, Dumortier et al ont analysé l'évolution de la concentration en corps asbestosiques sur 4 772 lavages broncho-alvéolaires de 1983 à 2000 et face à une diminution significative mais faible de la concentration moyenne en corps asbestosiques au fil des années, ils ont conclu que les effets de la législation visant à diminuer les niveaux d’exposition professionnelle à l’amiante et la diminution de la consommation d’amiante depuis les années 70 avaient eu un impact mais faible, sur les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques en Belgique de 1983 à 2000 (61). D'autres auteurs se sont également interrogés sur l'évolution des concentrations en corps asbestosiques présentes dans les poumons sur des périodes bien antérieures à la nôtre et pendant lesquelles la consommation en amiante était plutôt croissante (168, 182). Les résultats de ces études montrant notamment que le pourcentage de patients avec des corps asbestosiques a augmenté entre 1936 et 1966, renforçent l'hypothèse selon laquelle l'analyse des résultats d'une série d'analyses minéralogiques couvrant une période suffisamment prolongée peut refléter l'évolution de la consommation en amiante d'un pays donné (182). Quelques remarques sur des paramètres qui ont pu influencer les concentrations moyennes en corps asbestosiques observées Lien entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et le risque de cancer broncho-pulmonaire Plusieurs études recherchant une association entre les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques ou en fibres nues et le risque de cancer broncho-pulmonaire (ou de mortalité secondaire) ont été menées et rapportées dans la littérature. Certaines d’entre elles n’ont pas montré de lien entre le risque de cancer bronchopulmonaire et la concentration pulmonaire en corps asbestosiques (151, 160, 161). Dans un de ses travaux, Nizze n’a pas non plus mis en évidence de lien entre le nombre de corps ferrugineux et la présence de cancer broncho-pulmonaire dans une série de 46 patients aux antécédents d’exposition professionnelle à l’amiante (147). 89 Dans une autre étude comparant 100 sujets atteints de cancer broncho-pulmonaire de la population générale à des sujets contrôles appariés pour l'âge, le sexe, le tabagisme et la profession, les auteurs n’ont pas observé de différence significative de concentration pulmonaire en corps asbestosiques entre les deux groupes (40). Dans des groupes de cancers broncho-pulmonaires, Whitwell et al d’une part, et Gaudichet et al d’autre part, n’ont pas retrouvé de concentrations pulmonaires en corps asbestosiques significativement plus élevées par comparaison à des groupes de sujets sans cancer bronchopulmonaire primitif (atteints de métastases pulmonaires ou d’une maladie cardiovasculaire dans la série des seconds auteurs) (71, 196). L’interprétation des résultats de ces études doit cependant tenir compte de leurs effectifs relativement faibles. A l’inverse, Karjalainen est l’un des premiers à avoir mis en évidence une augmentation du risque de cancer broncho-pulmonaire corrélée à la concentration pulmonaire en fibres d’amiante, indépendamment du tabagisme et de l’existence d’une asbestose (115). Par la suite, plusieurs autres travaux ont montré que les patients atteints de cancer bronchopulmonaire avaient des niveaux de rétention en corps asbestosiques ou en fibres plus élevés, par rapport à des groupes de sujets contrôles (48, 83, 113, 191). Evolution du sex ratio au fil du temps L’interprétation des résultats concernant les concentrations moyennes en corps asbestosiques et leur évolution dans le temps doivent tenir compte du fait que les femmes actives sont relativement plus nombreuses au fil du temps sur la période étudiée et que les expositions à l’amiante se rencontraient surtout dans le cadre des professions masculines (102, 103). Le tabagisme croissant de la population féminine est par ailleurs responsable d’une augmentation du nombre de cancers broncho-pulmonaires chez les femmes. Ces différents éléments peuvent avoir influencé l’évolution de la concentration moyenne en corps asbestosiques au fil du temps (groupe B). Rôle du tabac sur la formation des corps asbestosiques et la clairance des fibres d’amiante ou des corps asbestosiques D’après plusieurs auteurs, le tabagisme pourrait avoir une influence sur la formation, la pénétration ou la clairance des fibres d’amiante ou des corps asbestosiques (5, 33, 36, 42, 84, 134) qui n’est cependant pas retrouvée dans certains travaux (118, 175). 90 5.2.2 Résultats concernant uniquement le groupe A - Types histologiques de cancer broncho-pulmonaire et niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et/ou niveaux d’exposition cumulée à l’amiante élevés D’après les connaissances actuelles sur les cancers broncho-pulmonaires, tous ses principaux types histologiques ont une incidence augmentée chez les travailleurs exposés à l'amiante (45, 138, 139, 164, 187, 189) et l’un des objectifs de notre étude a été de rechercher si un type histologique de cancer broncho-pulmonaire survient préférentiellement aux niveaux d’exposition élevés ou lorsque des niveaux de rétention pulmonaire élevés en corps asbestosiques sont constatés. D’après nos résultats, aucune association ne peut être retenue entre un (ou certains) type(s) histologique(s) de cancer broncho-pulmonaire et des niveaux de rétention pulmonaire élevés en corps asbestosiques d’une part, et des niveaux d’exposition cumulée élevés d’autre part. Ces résultats sont en accord avec les résultats de la plupart des autres travaux rapportés dans la littérature scientifique sur le sujet, comme celui de Roggli et al. sur l’analyse des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques dans certaines pathologies liées à l’amiante (161) ou ceux d’autres auteurs menés sur des séries de cancers broncho-pulmonaires ou dans une population de mineurs et d’ouvriers des moulins d’amiante exposés à l'amiante qui n’ont pas retrouvé de lien entre les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et le type histologique de cancer broncho-pulmonaire (59, 192). A l'inverse, certains auteurs ont montré que les cancers broncho-pulmonaires de type adénocarcinome étaient les cancers broncho-pulmonaires les plus fréquents lorsque les niveaux de rétention pulmonaire en amiante ou les niveaux d’exposition à l’amiante étaient élevés (44, 94, 141, 184, 195, 196). La diversité des résultats traitant du même sujet peut probablement s'expliquer, du moins en partie, par la diversité des critères utilisés pour définir les cas et les témoins dans les études cas-témoins (cas chirurgicaux, autopsies, prélèvements sous bronchoscopie). Par ailleurs, bien que les résultats successifs de Vainio et Boffetta sur l'interaction entre le tabagisme et l'amiante dans la survenue préférentielle de certains types histologiques ne soient pas concluants du fait de leur inconstance d'une étude à l'autre, il n'est pas exclu que le tabagisme intervienne également comme facteur de confusion dans ce type d'étude (88, 183, 184). De même, certains auteurs ont mentionné que l'existence préalable d'une fibrose 91 pulmonaire telle que l'asbestose favoriserait l'apparition des cancers broncho-pulmonaires de type adénocarcinome suggérant que celle-ci peut également intervenir comme facteur de confusion dans les études recherchant une corrélation entre les données minéralogiques et certains types histologiques de cancer du poumon (45, 119, 170). - Corrélation entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et l’index d’exposition cumulée Comparaison de nos résultats avec quelques données de la littérature Plusieurs travaux ont déjà tenté de mettre en évidence une corrélation entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques (ou en fibres d’amiante) et des paramètres d’exposition tels que l’intensité d’exposition, la durée d’exposition ou l’index d’exposition cumulée à l’amiante qui nous intéresse davantage dans ce chapitre (46, 48, 159, 178, 181). En mettant en évidence une corrélation positive entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et l’index d’exposition cumulée, nos analyses sont en accord avec les résultats d’autres auteurs qui retrouvent une corrélation entre l’exposition cumulée (en fibres/ml-années) et les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques ou en fibres nues et/ou totales (46, 111, 199). En revanche, dans une grande étude belge ayant repris toutes les demandes de reconnaissance d’un cancer broncho-pulmonaire en maladie professionnelle adressées au Fonds des Maladies Professionnelles 5 ans avant et 5 ans après la modification de leurs critères de reconnaissance en 1999 et comprenant notamment des critères biométrologiques (concentration pulmonaire en corps asbestosiques >5 000 CA/g de tissu pulmonaire sec) ou d’exposition cumulée (index d’exposition cumulée >25 fibres/ml-années), les auteurs n’ont pas retrouvé de corrélation entre les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques et l’index d’exposition cumulée (60). L‘absence de corrélation entre l’index d’exposition cumulée à l’amiante et les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques dans différents travaux peut s’expliquer dans certains cas par le fait que l’index d’exposition cumulée reflète l’exposition cumulée à tous les types de fibres d’amiante (y compris de chrysotile) alors que la concentration en corps asbestosiques reflète principalement l’exposition aux fibres longues de type amphibole. Il en découle par ailleurs que l’index d’exposition cumulée est probablement un meilleur indicateur d’exposition cumulée à l’amiante que le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques, du moins dans le cadre des expositions aux fibres de type chrysotile ou mixtes. 92 Commentaires sur les critères d’Helsinki Les critères d’Helsinki sont des critères qui ont notamment été élaborés pour guider l’attribution d’un cancer broncho-pulmonaire à une exposition antérieure à l’amiante et qui prennent en considération la dose d’exposition cumulée à celle-ci ou la concentration pulmonaire en corps asbestosiques (ou en fibres) (180). Ils se basent sur le fait que ces deux paramètres sont le reflet de l’exposition cumulée à l’amiante. La valeur retenue dans ces critères est de 25 fibres/ml-années pour la dose d’exposition cumulée et de 5 000 à 15 000 CA/g de tissu pulmonaire sec pour la concentration pulmonaire en corps asbestosiques par gramme de tissu pulmonaire sec. Cependant, compte tenu de la formation des corps asbestosiques qui se fait surtout sur les fibres longues de type amphibole, la concentration en corps asbestosiques correspondant à une dose cumulée de 25 fibres/ml-années dépend de la proportion des fibres d’amphibole inhalée et donc contenue dans les matériaux en amiante manipulés. D'après différentes bases de données nationales européennes sur la consommation des différents types d'amiante et la composition de différents matériaux en amiante, le chrysotile a représenté au moins 94-95% de la consommation d'amiante et les amphiboles pas plus de 5% (108, 201). En revanche, les travaux dans certaines industries comme l'industrie de fabrication de masques à gaz à Nottingham (112) et celle d’ouvriers de moulins et de mines d’amiante de Wittenoon en Australie occidentale (46) ont généré des expositions proportionnellement beaucoup plus élevées aux fibres de type amphibole. Dans une étude ayant porté sur la population de mineurs et d’ouvriers de moulins de Wittenoon et dans laquelle une forte corrélation a été retrouvée entre l’exposition cumulée à l’amiante et la charge pulmonaire en fibres d’amiante, les concentrations correspondant à une exposition de 25 fibres-années ont été de 21 000 CA/g de tissu pulmonaire sec (et 220 millions fibres d'amphibole/gramme de tissu pulmonaire sec de longueur>0,4 micromètres) (146). Ces concentrations sont 20 à 45 fois supérieures à celles qui sont proposées dans les critères d'Helsinki et renforcent l’idée que la connaissance de la proportion en fibres de type amphibole utilisée sur les lieux de travail est souhaitable si l'évaluation de l'exposition cumulée à l'amiante se base sur les résultats des concentrations pulmonaires en corps asbestosiques. 93 - Corrélation entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et le délai écoulé depuis la fin de la dernière exposition professionnelle à l’amiante Les différentes études ayant recherché si une corrélation pouvait être mise en évidence entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques ou en fibres nues d’amiante et le délai écoulé entre l’arrêt de l’exposition professionnelle à l’amiante et le prélèvement analysé suggèrent des hypothèses très divergentes. L’absence de corrélation retrouvée entre le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et le délai écoulé depuis la fin de la dernière exposition à l’amiante de nos sujets du groupe A est en accord avec les résultats d’une étude canadienne menée sur une petite série de cancers broncho-pulmonaires (42 sujets) qui n’ont pas montré de corrélation entre ce délai et le niveau de rétention pulmonaire en fibres quantifié en microscopie électronique (175). Les résultats d’analyses menées par une équipe française chez des soudeurs n’ont pas non plus retrouvé de lien entre le délai écoulé depuis la fin des activités de soudure et le niveau de rétention en corps asbestosiques (151). Cette absence de corrélation entre les deux paramètres renforce l’hypothèse soutenue par plusieurs auteurs selon laquelle les corps asbestosiques, comme les fibres d’amphibole, persistent longtemps dans les poumons, de nombreuses années après l’exposition (46, 50, 70). D’après ces différentes données, l’analyse de prélèvements de parenchyme pulmonaire à la recherche de corps asbestosiques comme indicateur d’exposition antérieure à l’amiante se justifie même si le prélèvement est réalisé à distance de l’exposition. A l’inverse, une association entre le niveau de rétention pulmonaire en fibres de chrysotile et le délai écoulé depuis la fin de l’exposition à ce type de fibres a pu être mise en évidence chez des mineurs et broyeurs de chrysotile, ainsi que chez des travailleurs du chrysotile dans le secteur du textile (166). De façon comparable, mais sur des prélèvements de liquide de lavage broncho-alvéolaire, une corrélation négative a été retrouvée entre la concentration en corps asbestosiques de sujets exposés à l’amiante et le délai écoulé depuis la fin de l’exposition (48, 114). Certains pensent même que les corps asbestosiques s’éliminent des poumons selon un modèle exponentiel de clairance comme décrit pour les fibres (18). Ainsi, il serait possible de ne pas retrouver de corps asbestosiques sur les prélèvements de parenchyme pulmonaire réalisés plusieurs années après une exposition à l’amiante responsable d’une rétention pulmonaire en corps asbestosiques initialement faible ou modérée. La réalisation d’analyses minéralogiques à la recherche de corps asbestosiques 94 sur prélèvements pulmonaires ne se justifierait que dans un certain délai après l’exposition à l’amiante, défini en fonction de l’intensité présumée de l’exposition. Cette dernière hypothèse remet par ailleurs en question la pertinence des valeurs seuils utilisées pour caractériser une exposition antérieure à l’amiante qui devraient alors évoluer avec le temps écoulé depuis la fin de l’exposition (cf supra 1.3.2.3). Tous ces résultats non concluants de part leurs divergences suggèrent l’influence d’autres paramètres que le délai écoulé depuis la fin de l’exposition professionnelle à l’amiante sur les résultats des numérations en corps asbestosiques, comme la nature des fibres à l’origine. - Distribution des sujets du groupe A par type de profession et par secteur d’activité Comparaison de nos résultats aux résultats de l'étude COSMOP (COhorte pour la Surveillance de la MOrtalité par Profession) et à quelques données de la littérature Distribution des sujets du groupe A par secteur d’activité Une enquête récemment publiée par l'InVS sur la mortalité par secteur d'activité de 1968 à 1999 en France, appelée COSMOP, montre que les risques relatifs de mortalité par cancer de la trachée, des bronches ou du poumon ajustés sur l'âge et la période d'observation, seraient les plus élevés dans l'industrie du verre (RR=2,29), dans la production et première transformation des métaux ferreux (RR=1,74), dans la production de combustibles minéraux solides et la cokéfaction (RR=1,52). Les secteurs de la production de matériaux de construction et de minéraux ainsi que l'industrie du bâtiment et des travaux publics présenteraient des risques relatifs de décès par cancer respiratoire un peu moins élevés que les précédents mais toujours supérieurs à 1 (respectivement à 1,44 et 1,28) (106). Les principaux secteurs d’activité retrouvés dans notre série de cancers bronchopulmonaires du groupe A sont différents de ceux qui ont les risques relatifs de mortalité par cancer de la trachée, des bronches ou du poumon les plus élevés selon les résultats de l’étude COSMOP (cf annexe 9, figure 14). Cependant, nos résultats doivent être regardés avec beaucoup de prudence puisque seule une fraction des sujets de notre groupe A a été retenue pour l’étude des secteurs d’activité (patients avec un seul secteur d’activité sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l’amiante). En outre, le recrutement de l’étude COSMOP 95 concerne un échantillon de population représentatif de l’ensemble du territoire national alors que les sujets du groupe A proviennent essentiellement de l’Ile-de-France. Distribution des sujets du groupe A par type de profession L’enquête COSMOP montre que les catégories socio-professionnelles présentant les risques relatifs les plus élevés de décès par cancer du poumon ajustés sur l'âge et la période d'observation sont les ouvriers (RR=2,06), les employés (RR=1,72), les professions intermédiaires (RR=1,41) puis les artisans ou chefs d'entreprises (RR=1,39) (106). Nos résultats qui retrouvent que le groupe des ouvriers et manœuvres non agricoles, ou transporteurs d’engins est le groupe de professions qui représente le plus de sujets dans notre série A de cancers broncho-pulmonaires sont donc en accord avec ceux de l’étude COSMOP pour cette catégorie de sujets. Commentaires sur les concentrations pulmonaires en corps asbestosiques observées dans les principaux secteurs d’activité et dans les principaux types de profession des sujets du groupe A L’interprétation des résultats minéralogiques dans les différents secteurs d’activité et leur comparaison d’un secteur à l’autre doivent tenir compte de deux points. Le premier concerne le risque de maladie liée à l’amiante qui n’est pas toujours identique pour une même estimation de niveau d’exposition à l’amiante d’un milieu industriel à un autre (132). Dans certains secteurs d’activité, l’exposition à l’amiante peut être associée à d’autres expositions modulant le risque de cancer broncho-pulmonaire. Le deuxième point concerne les dimensions des fibres qui influent sur la formation des corps asbestosiques et qui diffèrent d’un secteur à l’autre de l’industrie, en fonction des process utilisés. Certaines concentrations pulmonaires en corps asbestosiques mesurées chez des patients ayant pourtant travaillé dans des secteurs exposant à l’amiante peuvent ainsi ne pas avoir été retrouvées à des valeurs supérieures à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec du fait des dimensions des fibres nues générées par l’activité du secteur. Les résultats des analyses de notre étude sur les concentrations pulmonaires dans les principaux types de profession et dans les principaux secteurs d’activité observés montrant qu’environ un cinquième des travailleurs du bâtiment et des travaux publics ont des concentrations pulmonaires comprises entre 1 000 et 4 999 CA/g de tissu pulmonaire sec vont dans le sens des résultats de plusieurs travaux qui retrouvent le secteur du bâtiment et 96 de la construction parmi les principaux secteurs à l’origine de concentrations élevées en corps asbestosiques sur des séries de liquides de lavage broncho-alvéolaire (61, 114). Nos résultats peuvent également être comparés à des données françaises recueillies auprès de sujets retraités tirés au sort dans 6 CPAM et qui ont conclu que 28% des sujets antérieurement exposés à l’amiante ont travaillé dans le bâtiment et les travaux publics (93). En Belgique, dans l’étude précédemment citée et reprenant une série de sujets ayant demandé la reconnaissance d’un cancer broncho-pulmonaire en maladie professionnelle au Fonds des Maladies Professionnelles de 1994 à 2003, les auteurs ont montré que le secteur de la construction était un des principaux secteurs d'activité occupés par ces sujets (60). Enfin, dans une étude finlandaise réalisée sur une série de 65 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire, les auteurs ont montré que la plupart de ceux qui avaient été exposés à l'amiante avaient travaillé dans la construction (113). D'après ces différentes données, le secteur du bâtiment apparaît comme un des principaux secteurs à l'origine d'expositions professionnelles à l'amiante. Ce phénomène s'explique par l'utilisation massive et variée de l'amiante dans ce secteur (flocage, isolation, faux-plafonds, fibro-ciment...). 5.2.3 Résultats concernant uniquement le groupe B - Corrélation entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et le groupe d’exposition des sujets (G0 à G6) L’observation dans notre étude d’une liaison forte entre la concentration pulmonaire en corps asbestosiques et le groupe d’exposition tel que défini sommairement dans notre étude laisse supposer que les expositions professionnelles à l’amiante peuvent être repérées avec des outils assez simples (nombre limité de professions et de secteurs d’activité). 97 CONCLUSION Cette étude centrée sur l’analyse des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques sur plus de 2000 sujets opérés pour leur cancer broncho-pulmonaire a concerné deux séries de patients: l’une majoritairement recrutée en Ile-de France et sans sélection sur l’exposition a priori (série A), l’autre provenant de multiples centres hospitaliers et avec une probable surreprésentation des sujets exposés à l’amiante (série B). Il a été retrouvé une diminution des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques sur la période 1982-2005 avec une relative stabilité sur la période 1994-2005 dans la série B. Un des principaux résultats observés dans la série A est le pourcentage de 13,1% de sujets avec des concentrations pulmonaires supérieures ou égales à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec. Par ailleurs, les analyses n’ont pas mis en évidence d’association entre les niveaux d’exposition cumulée à l’amiante ou les niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques et un type histologique particulier de cancer broncho-pulmonaire. En revanche, une corrélation a été retrouvée entre l’index d’exposition cumulée à l’amiante et le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques. Au total, l’évolution globale des niveaux de rétention pulmonaire en corps asbestosiques au fil du temps traduit probablement une tendance à la diminution des expositions à l’amiante, secondaire au renforcement de la législation sur l’amiante en France. Les concentrations pulmonaires supérieures ou égales à 1 000 CA/g de tissu pulmonaire sec observées sur la période 1994-2005 sont certainement le reflet d’expositions professionnelles anciennes aux fibres. Le type histologique de cancer broncho-pulmonaire ne peut pas être retenu comme un élément d’orientation vers un antécédent d’exposition professionnelle à l’amiante. Enfin, d’après la corrélation retrouvée entre l’index d’exposition cumulée et le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques, ce dernier semble être un bon marqueur d’une exposition antérieure à l’amiante et ce, malgré ses limites (risque de faux négatifs). Il mériterait d’être utilisé de façon plus systématique qu’il ne l’est de nos jours pour repérer les expositions antérieures à l’amiante susceptibles d’ouvrir droit à des avantages sociaux (déclaration en maladie professionnelle, indemnisations par le FIVA). 98 BIBLIOGRAPHIE 1. AL JARAD N, STRICKLAND B, PEARSON MC, RUBENS MB, RUDD RM. High resolution computed tomographic assessment of asbestosis and cryptogenic fibrosing alveolitis: a comparative study. Thorax 1992: 47(8): 645-50 2. ALBIN M, HORSTMANN V, JAKOBSSON K, WELINDER H. Survival in cohorts of asbestos cement workers and controls. Occup Environ Med. 1996: 53(2): 87-93 3. ALBIN M, JAKOBSSON K, ATTEWELL R, JOHANSSON L, WELINDER H. Mortality and cancer morbidity in cohorts of asbestos cement workers and referents. Br J Ind Med. 1990: 47(9): 602-10 4. ALBIN M, JOHANSSON L, POOLEY FD, JAKOBSSON K, ATTEWELL R, MITHA R. Mineral fibres, fibrosis, and asbestos bodies in lung tissue from deceased asbestos cement workers. 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Geneva: World Trade Organization, 2000 (page consultée le 23/01/2007). http://www.wto.org 112 ANNEXE 1 Tableaux des maladies professionnelles du régime général de la Sécurité Sociale concernant les « affections professionnelles consécutives à l’inhalation de poussières d’amiante » et le «cancer broncho-pulmonaire provoqué par l’inhalation de poussières d’amiante » (d’après le Guide électronique des tableaux des maladies professionnelles, INRS) (98) RÉGIME GÉNÉRAL Tableau 30 Affections professionnelles consécutives à l'inhalation de poussières d'amiante Date de création : décret du 31 août 1950* Dernière mise à jour : décret du 14 avril 2000 Désignation des maladies Délai de prise en charge A. Asbestose : fibrose pulmonaire diagnostiquée sur des signes radiologiques spécifiques, qu'il y ait ou non des modifications des explorations fonctionnelles respiratoires. Complications : insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance ventriculaire droite. 35 ans (sous réserve Travaux exposant à l'inhalation de poussières d'une durée d'amiante, notamment : d'exposition de 2 ans) - extraction, manipulation et traitement de minerais et roches amiantifères. B. Lésions pleurales bénignes avec ou sans modifications des explorations fonctionnelles respiratoires : - plaques calcifiées ou non péricardiques ou pleurales, unilatérales ou bilatérales, lorsqu'elles sont confirmées par un examen tomodensitométrique ; - pleurésie exsudative ; - épaississement de la plèvre viscérale, soit diffus soit localisé lorsqu'il est associé à des bandes parenchymateuses ou à une atélectasie par enroulement. Ces anomalies devront être confirmées par un examen tomodensitométrique. C. Dégénérescence maligne bronchopulmonaire compliquant les lésions parenchymateuses et pleurales bénignes cidessus mentionnées. 40 ans Liste indicative des principaux travaux susceptibles de provoquer ces maladies Cette liste est commune à l'ensemble des affections désignées aux paragraphes A,B,C,D et E Manipulation et utilisation de l'amiante brut dans les opérations de fabrication suivantes : - amiante-ciment ; amiante-plastique ; amiante-textile ; amiante-caoutchouc ; carton, papier et feutre d'amiante enduit ; feuilles et joints en amiante ; garnitures de friction contenant de l'amiante ; produits moulés ou en matériaux à base d'amiante et isolants ; Travaux de cardage, filage, tissage d'amiante et confection de produits contenant de l'amiante. 35 ans (sous réserve Application, destruction et élimination de d'une durée d'exposition de 5 ans) produits à base d'amiante : - amiante projeté ; calorifugeage au moyen de produits contenant de l'amiante ; 35 ans (sous réserve démolition d'appareils et de matériaux contenant de l'amiante, déflocage. d'une durée d'exposition de 5 ans) Travaux de pose et de dépose de calorifugeage contenant de l'amiante. Travaux d'équipement, d'entretien ou de 35 ans (sous réserve maintenance effectués sur des matériels ou d'une durée dans des locaux et annexes revêtus ou d'exposition de 5 ans) contenant des matériaux à base d'amiante. Conduite de four. D. Mésothéliome malin primitif de la plèvre, du péritoine, du péricarde. E. Autres tumeurs pleurales primitives. 40 ans Travaux nécessitant le port habituel de vêtements contenant de l'amiante. 40 ans (sous réserve d'une durée d'exposition de 5 ans) * Le tableau 30 a été créé le 31 août 1950. Il est cependant issu d'une modification du tableau 25 qui, antérieurement à cette création, rassemblait les maladies consécutives à l'inhalation de poussières siliceuses et amiantifères. Ainsi, certaines affections figurant au tableau 30 sont prises en compte depuis le 3 août 1945. 113 RÉGIME GÉNÉRAL Tableau 30 bis Cancer broncho-pulmonaire provoqué par l'inhalation de poussières d'amiante Date de création : 25 mai 1996 (décret du 22 mai 1996) Désignation de la maladie Cancer broncho-pulmonaire primitif. Dernière mise à jour : 21 avril 2000 (décret du 14 avril 2000) Délai de prise en charge Liste limitative des travaux susceptibles de provoquer cette maladie 40 ans (sous réserve d'une durée d'exposition de 10 ans). Travaux directement associés à la production des matériaux contenant de l'amiante. Travaux nécessitant l'utilisation d'amiante en vrac. Travaux d'isolation utilisant des matériaux contenant de l'amiante. Travaux de retrait d'amiante. Travaux de pose et de dépose de matériaux isolants à base d'amiante. Travaux de construction et de réparation navale. Travaux d'usinage, de découpe et de ponçage de matériaux contenant de l'amiante. Fabrication de matériels de friction contenant de l'amiante. Travaux d'entretien ou de maintenance effectués sur des équipements contenant des matériaux à base d'amiante. 114 ANNEXE 2 Classification du CIRC des agents, mélanges et circonstances d’exposition selon leur degré de risque de cancérogénicité pour l’homme (d’après le Préambule aux monographies du CIRC, CIRC) (90) Groupe 1 : L’agent (le mélange) est cancérogène pour l’homme. Les circonstances d’exposition donnent lieu à des expositions qui sont cancérogènes pour l’homme. Groupe 2A : L’agent (le mélange) est probablement cancérogène pour l’homme. Les circonstances d’exposition donnent lieu à des expositions qui sont probablement cancérogènes pour l’homme. Groupe 2B : L’agent (le mélange) est peut-être cancérogène pour l’homme. Les circonstances d’exposition donnent lieu à des expositions qui sont peut-être cancérogènes pour l’homme. Groupe 3 : L’agent (le mélange, les circonstances d’exposition) ne peut pas être classé quant à sa cancérogénicité pour l’homme. Groupe 4 : L’agent (le mélange) n’est probablement pas cancérogène pour l’homme. 115 ANNEXE 3 Principales dates dans l’évolution des connaissances et de la prévention des risques liés à l’amiante (d’apres Amiante: l’essentiel, INRS) (96) 1906 : Découverte de fibroses chez les ouvriers des filatures 1913 : Aspiration à la source des poussières dangereuses 1927 : Fibrose de l'amiante = asbestose 1935 : Découverte du lien entre asbestose et risque de cancer du poumon 1945 : L'asbestose est introduite au tableau n°25 des maladies professionnelles 1949 : Port de protections respiratoires en cas d'exposition aux poussières dangereuses 1950 : Création du tableau n°30 des maladies professionnelles pour prendre en charge les pathologies spécifiques à l'amiante 1960 : Observation de mésothéliomes chez des travailleurs de l'amiante (Afrique du Sud) 1973 : Le Centre International de Recherche sur le Cancer ( CIRC ) classe les amphiboles parmi les substances cancérogènes Mise au point de méthodes de prélèvement et de comptage des fibres 1975 : Interdiction aux travailleurs de moins de 18 ans de travailler l'amiante 1976 : Le cancer broncho-pulmonaire et le mésothéliome sont pris en charge au titre du tableau n°30 1977 : Toutes les variétés d'amiante sont classées cancérogènes par le CIRC Premières valeurs limites d'exposition Suivi médical pour les travailleurs exposés 1978 : Interdiction du flocage 1987 : Abaissement des valeurs limites d’exposition 1988 : Interdiction de l'amiante (excepté le chrysotile) 1992 : Abaissement des valeurs limites d’exposition 1996 : Expertise collective de l'Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM) Interdiction totale de l'amiante (à partir du premier janvier 1997) Abaissement des valeurs limites d’exposition 116 ANNEXE 4 Classification des lésions de fibrose en fonction de leur sévérité et de leur étendue (College of American Pathologists, NIOSH, 1982) (43) Grade 0 : absence de fibrose péribronchiolaire Grade 1 : fibrose limitée aux parois d’au moins une bronchiole respiratoire et à la rangée des alvéoles immédiatement adjacentes Grade 2 : fibrose s’étendant aux canaux alvéolaires et aux alvéoles situées au-delà de la première rangée contiguë, tout en laissant persister des zones alvéolaires intactes entre deux bronchioles adjacentes Grade 3 : épaississement fibreux de toutes les alvéoles situées entre deux bronchioles adjacentes. Grade 4 : fibrose ajoutant au grade 3 la formation de cavités parenchymateuses de diamètre supérieur à celui des alvéoles et réalisant l’aspect macroscopique et radiologique en « rayons de miel ». En fonction de la proportion de bronchioles respiratoires atteintes, on distingue aussi trois degrés d’extension : Degré A : atteinte bronchiolaire sporadique Degré B : atteinte bronchiolaire fréquente mais concernant moins de 50% des bronchioles Degré C : atteinte de plus de 50 % des bronchioles 117 ANNEXE 5 Classification histologique internationale des tumeurs pleuro-pulmonaires (OMS, 2004) Groupe 1 Squamous cell carcinoma (carcinomes épidermoïdes) Papillary Clear cell Small cell Basaloid Groupe 2 Small cell carcinoma (carcinomes à petites cellules) Combined small cell carcinoma Groupe 3 Adenocarcinoma (adénocarcinomes) Adenocarcinoma mixed type Acinar adenocarcinoma Papillary adenocarcinoma Bronchioloalveolar carcinoma (non mucinous, mucinous, mixed mucinous and non mucinous or indeterminate) Solid adenocarcinoma with mucin production (fetal adenocarcinoma, mucinous (“colloid carcinoma”), mucinous cystadenocarcinoma, signet ring cell adenocarcinoma, clear cell adenocarcinoma) Groupe 4 Large cell carcinoma (carcinomes à grandes cellules) Large cell neuroendocrine carcinoma (combined large cell neuroendocrine carcinoma) Basaloid carcinoma Lymphoepithelioma-like carcinoma Clear cell carcinoma Large cell carcinoma with rhabdoid features Groupe 5 Adenosquamous carcinoma (carcinomes adénosquameux) Groupe 6 Sarcomatoid carcinoma (carcinomes sarcomatoïdes) Pleomorphic carcinoma (spindle cell carcinoma, giant cell carcinoma, carcinosarcoma, pulmonary blastoma) Groupe 7 Carcinoid tumours (tumeurs carcinoïdes) Typical Atypical 118 Groupe 8 Salivary gland Tumours (tumeurs de type glandes salivaires) Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cystic carcinoma Epithelial-myoepithelial carcinoma Groupe 9 Preinvasive lesions (lésions préinvasives) Squamous cell carcinoma Atypical adenomatous hyperplasia Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia Groupe 10 Mesenchymal tumours (tumeurs mésenchymateuses) Epithelioid hemangioentholioma (angiosarcoma, pleuropulmonary blastoma, chondroma, congenital peribronchiolar myofibroblastoma, diffuse lymphangiomatosis, inflammatory myofibroblastic tumours, lymphangioleiomyomatosis, synovial sarcoma monophasic/biphasic, pulmonary artery sarcoma, pulmonary vein sarcoma) Groupe 11 Benign epithelial tumours Papillomas (squamous cell papilloma exophytic/inverted, glandular adenoma, mixed squamous cell and glandular papilloma) Adenomas (alveolar adenoma, papillary adenoma, adenoma of the salivary gland type (mucous gland adenoma, pleomorphic adenoma, others)) Mucinous Groupe 12 Lymphoproliferative tumours (tumeurs lymphoprolifératives) Marginal zone lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Lymphomatoid granulomatosis Langerhans cell histiocytosis Groupe 13 Miscellanous (divers) Hamartoma Sclerosing hemangioma Clear cell tumour Germ cell tumour (teratoma, immature, others) Intrapulmonary thymoma Melanoma Groupe 14 Metastatic tumours (tumeurs métastatiques) 119 ANNEXE 6 Classification TNM des cancers du poumon T: Tumeur primitive TX Tumeur primitive ne pouvant être évaluée ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les crachats ou les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visibles aux examens radiologiques et endoscopiques T0 Pas de tumeur primitive retrouvée Tis Carcinome in situ T1 Tumeur de 3 cm ou moins dans son plus grand diamètre, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans envahissement au-delà d'une bronche lobaire T2 Tumeur ayant l'une des caractéristiques de taille ou d’extension suivantes : -plus de 3 cm dans son plus grand diamètre -atteinte de la bronche souche, à 2 cm ou plus de distance de la carène -envahissement de la plèvre viscérale -associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive qui s’étend à la région hilaire mais pas à l’ensemble du poumon T3 Tumeur de n'importe quelle taille avec extension directe à la paroi thoracique (y compris les tumeurs de l’apex), au diaphragme, à la plèvre médiastinale ou au feuillet pariétal du péricarde Tumeur de la bronche souche située à moins de 2 cm de la carène sans l’envahir Tumeur associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive intéressant l’ensemble du poumon T4 Tumeur de n'importe quelle taille envahissant le médiastin, le coeur, les gros vaisseaux, la trachée, l’oesophage, le corps vertébral ou la carène Nodule(s) satellite(s) séparé(s) dans le même lobe Tumeur associée à un épanchement pleural malin N: Ganglions lymphatiques régionaux NX Atteinte ganglionnaire régionale ne pouvant être établie N0 Aucune atteinte métastatique des ganglions régionaux N1 Métastases aux ganglions péribronchiques ou hilaires homolatéraux, y compris par extension directe N2 Métastases aux ganglions médiastinaux homolatéraux ou sous-carénaires N3 Métastases dans les ganglions médiastinaux controlatéraux, les ganglions hilaires controlatéraux ou les ganglions sus-claviculaires 120 M: Métastases à distance MX Atteinte métastatique ne pouvant être établie M0 Aucune métastase à distance M1 Métastases à distance 121 ANNEXE 7 Critères de reconnaissance du cancer du poumon dans différents pays européens (d’après Les maladies professionnelles liées à l’amiante en Europe. Reconnaissance – Chiffres - Dispositifs spécifiques, EUROGIP) (65) Pays Critères médicaux Allemagne Asbestose ou modifications étendues de la plèvre induites par l’amiante associées Condition alternative : voir « critère d’exposition » Asbestose ou modifications étendues de la plèvre induites par l’amiante associées Condition alternative : voir « critère d’exposition » Asbestose ou épaississements pleuraux bilatéraux diffus dus à l’amiante associés Ou Concentration en microscopie optique supérieure ou égale à 5 000 corps asbestosiques par gramme de tissu pulmonaire sec ou supérieure ou égale à 5 corps asbestosiques par ml de lavage bronchoalvéolaire. Confirmation de la présence d’amiante en microscopie électronique en cas de doute sur la nature des corps asbestosiques ou Concentration en microscopie électronique d’au moins 5 millions de fibres d’amiante de longueur supérieure à 1 µm par gramme de tissu pulmonaire sec ou d’au moins 2 millions de fibres de type amphibole de longueur supérieure à 5 µm par gramme de tissu pulmonaire sec Ou voir « critères d’exposition » Autriche Belgique Critères d’exposition aux Période de poussières d’amiante latence 25 fibres/ml-années (condition alternative au critère médical) 10 ans 25 fibres/ml-années (condition alternative au critère médical) - Exposition de 25 fibres/ml-années Ou Liste limitative de travaux Ou Critères médicaux équivalant à une exposition supérieure ou égale à 25 fibres/mlannées 10 ans 122 Danemark Espagne Finlande France Diagnostic en microscopie ou, à défaut, en fonction du tableau clinique et de l’évolution de la maladie Asbestose associée ou, à défaut, examen en microscopie du liquide de lavage broncho-alvéolaire ou de biopsie Diagnostic de néoplasme malin des bronches ou du poumon par un pathologiste Reconnaissance automatique si asbestose associée Diagnostic sur examen histologique ou, à défaut, en fonction de l’évolution clinique et des éléments d’imagerie Italie Diagnostic sur des éléments d’imagerie, de spirométrie, d’examens sanguins, d’électrocardiogramme et/ou d’examen cytologique Norvège Diagnostic en microscopie Ou, à défaut, en fonction du tableau clinique et de l’évolution Diagnostic sur des éléments d’imagerie, de bronchoscopie et/ou de biopsie Diagnostic sur des éléments biopsiques ou cytologiques et radiologiques Asbestose associée ou voir « critères d’exposition » Portugal Suède Critères d’Helsinki - 10 ans (sauf si cancer associé à une asbestose) 10 à 20 ans Critère d’Helsinki (si absence d’asbestose) 10 ans (si absence d’asbestose) 10 ans et liste limitative des travaux ou 5 ans et liste indicative des travaux si lésions parenchymateuses et pleurales bénignes Délai de prise en charge: 40 ans maximum après la fin de l’exposition Ou 35 ans si lésions parenchymateuses et pleurales bénignes - (Réalité de l’exposition examinée pour chaque demande de reconnaissance en fonction des données de la littérature scientique et d’éventuels risques extraprofessionnels) Critères d’Helsinki 15 ans Liste indicative des travaux 10 ans 15-20 ans d’exposition certaine au minimum ou dose cumulée vie entière d’environ 10 fibres/mlannées 15 ans 123 Suisse Diagnostic sur des éléments radiologiques, bronchoscopiques et/ou histologiques Reconnaissance si asbestose ou modifications de la plèvre induites par l’amiante associées ou « critères d’exposition » 25 fibres /ml-années (condition alternative au critère médical) 124 - ANNEXE 8 Index d’exposition cumulée à l’amiante et types histologiques des cancers bronchopulmonaires des sujets du groupe A Index d'exposition cumulée à l'amiante selon la méthode de calcul « classique » et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=688) 0* Effectif % 0,0003-0,033* Effectif % 0,0337-0,197* Effectif % 0,1975-0,756* Effectif % ≥ 0,7567* Effectif % Carcinome épidermoïde (n=306) 135 44,1% 41 13,4% 40 13,1% 44 14,4% 46 15,0% Adénocarcinome (n=267) 133 49,8% 38 14,2% 31 11,6% 30 11,3% 35 13,1% Carcinome à grandes cellules (n=73) 36 49,3% 9 12,3% 12 16,4% 8 11,0% 8 11,0% Autres (n=42) 19 45,2% 3 7,1% 8 19,1% 9 21,4% 3 7,2% *Index d'exposition cumulée exprimé en équivalents f/ml-années (information manquante concernant l'index d'exposition cumulée et le type histologique de cancer bronchopulmonaire pour respectivement 80 et 1 sujets) Index d'exposition cumulée à l'amiante selon la méthode de calcul "maximaliste" et types histologiques des cancers broncho-pulmonaires des sujets du groupe A (n=688) 0* Effectif Carcinome épidermoïde (n=306) Adénocarcinome (n=267) % 0,1-1,5* Effectif % 1,6-5* Effectif % 5,1-21,5* Effectif % ≥ 21,6* Effectif % 135 44,1% 44 14,4% 41 13,4% 38 12,4% 48 15,7% 133 49,8% 33 12,4% 37 13,8% 35 13,1% 29 10,9% Carcinome à grandes cellules (n=73) 36 49,3% 11 15% 8 11% 10 13,7% 8 11% Autres (n=42) 19 45,2% 4 9,5% 6 14,3% 7 16,7% 6 14,3% *Index d'exposition cumulée exprimé en équivalents f/ml-années (information manquante concernant l'index d'exposition cumulée et le type histologique de cancer bronchopulmonaire pour respectivement 80 et 1 sujets) 125 ANNEXE 9 Distribution des sujets du groupe A en fonction des secteurs d'activité (CITI 2 chiffres; n=462) 11 13 22 23 31 32 33 34 35 36 37 38 41 42 50 61 62 63 71 72 81 82 83 91 92 93 94 95 Secteur d'activité Effectif % Agriculture et chasse Pêche Production de pétrole brut et de gaz naturel Extraction des minerais métalliques Fabrication de produits alimentaires, boissons et tabacs 21 3 1 1 4,5% 0,7% 0,2% 0,2% 13 2,8% Industrie des textiles, de l'habillement et du cuir 7 1,5% 3 0,7% 19 4,1% 6 1,3% 5 5 1,1% 1,1% 56 4 12,1% 0,9% 2 68 15 18 12 30 7 13 8 0,5% 14,7% 3,2% 3,9% 2,6% 6,5% 1,5% 2,8% 1,7% 18 44 3 3,9% 9,5% 0,7% 48 8 24 10,4% 1,7% 5,2% Industrie du bois et fabrication d'ouvrages en bois, y compris les meubles Fabrication de papier et d'articles en papiers; imprimerie et édition Industrie chimique et fabrication de produits chimiques, de dérivés du pétrole et du charbon et d'ouvrages en caoutchouc et en matière plastique Fabrication de produits minéraux non métalliques à l'exclusion des dérivés du pétrole et du charbon Industrie métallurgique de base Fabrication d'ouvrages en métaux, de machines et de matériel Electricité, gaz et vapeur Installations de distribution d'eau et distribution publique de l'eau Bâtiment et travaux publics Commerce de gros Commerce de détail Restaurant et hotels Transports et entrepôts Communications Etablissements financiers Assurances Affaires immobilières et services fournis aux entreprises Administration publique et défense nationale Services sanitaires et services analogues Services sociaux et services connexes fournis à la collectivité Services récréatifs et services culturels Services fournis aux particuliers et aux ménages (Seuls les sujets ayant fréquenté un seul secteur d’activité ou au plus un seul secteur d’activité exposant à l’amiante ont été pris en compte) 126 ANNEXE 10 Distribution des sujets du groupe A en fonction du type de profession (CITP 2 chiffres; n=445) CITP ( 2 chiffres) 0-2 0-3 0-4 0-5 0-6 0-7 0-8 0-9 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-9 2-0 2-1 3-0 3-1 3-2 3-3 3-4 3-7 3-8 3-9 4-0 4-1 4-2 4-3 Type de profession Effectif % Architectes, ingénieurs, et techniciens assimilés Architectes, ingénieurs, et techniciens assimilés Pilotes, officiers de pont et officiers mécaniciens (marine et aviation) Biologistes, agronomes et techniciens assimilés Médecins, dentistes, vétérinaires et travailleurs assimilés Médecins, dentistes, vétérinaires et travailleurs assimilés Statisticiens, mathématiciens, analystes de systèmes et techniciens assimilés Economistes Comptables Juristes Personnel enseignant Membres du clergé et assimilés Auteurs, journalistes et écrivains assimilés Sculpteurs, peintres, photographes et artistes créateurs assimilés Musiciens, acteurs, danseurs et artistes assimilés Personnel des professions scientifiques, techniques, libérales et assimilés non classé ailleurs Membres des corps législatifs et cadres supérieurs de l'administration publique Directeurs et cadres dirigeants Chefs de groupe d'employés de bureau Agents administratifs Sténographes, dactylographes, et opérateurs sur machines perforatrices de cartes et de rubans Employés de comptabilité, caissiers, et travailleurs assimilés Opérateurs sur machines à traiter l'information Facteurs et messagers Opérateurs des téléphones et des télégraphes Personnel administratif et travailleurs assimilés non classés ailleurs Directeurs (commerces de gros et de détail) Propriétaires-gérants de commerces de gros et de détail Chefs des ventes et acheteurs Agents commerciaux techniciens et voyageurs de commerce 13 7 2,9% 1,6% 5 1,1% 2 0,4% 10 2,2% 6 1,3% 2 0,4% 1 2 1 10 1 5 0,2% 0,4% 0,2% 2,2% 0,2% 1,1% 4 0,9% 4 0,9% 3 0,7% 2 0,4% 26 4 4 5,8% 0,9% 0,9% 8 1,8% 14 3,1% 2 4 3 0,4% 0,9% 0,7% 14 3,1% 4 0,9% 3 0,7% 6 1,3% 6 1,3% 127 4-4 4-5 5-0 5-1 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8 5-9 6-1 6-2 6-4 7-0 7-2 7-4 7-7 7-9 8-0 8-3 8-4 8-5 8-6 8-7 8-9 9-0 9-1 9-2 9-3 9-4 9-5 9-6 Agents d'assurances, agents immobiliers, courtiers en valeurs, agents de vente de services aux entreprises et vendeurs aux enchères Commis vendeurs, employés de commerce et travailleurs assimilés Directeurs d'hôtels, de cafés ou de restaurants Propriétaires-gérants d'hôtels, de cafés ou de restaurants Cuisiniers, serveurs, barmen et travailleurs assimilés Employés de maison et travailleurs assimilés non classés ailleurs Gardiens d'immeubles, nettoyeurs et travailleurs assimilés Blanchisseurs, dégraisseurs, et presseurs Coiffeurs, spécialistes des soins de beauté et travailleurs assimilés Personnel des services de protection et de sécurité Travailleurs spécialisés dans les services non classés ailleurs Exploitants agricoles Travailleurs agricoles Pêcheurs, chasseurs, et travailleurs assimilés Agents de maîtrise et assimilés Ouvriers de la production et du traitement des métaux Conducteurs de fours et d'appareils chimiques Ouvriers de l'alimentation et des boissons Tailleurs, couturiers, couseurs, tapissiers et ouvriers assimilés Bottiers, ouvriers de la chaussure et du cuir Ouvriers du façonnage et de l'usinage des métaux Ajusteurs-monteurs, nstallateurs de machines, et mécaniciens de précision (électriciens exceptés) Electriciens, élecrtoniciens et travailleurs assimilés Opérateurs de stations d'émissions de radio et de télévision, opérateurs d'appareils de sonorisation et projectionnistes de cinéma Plombiers, soudeurs, tôliers-chaudronniers, monteurs de charpentes et de structures métalliques Verriers, potiers, et travailleurs assimilés Ouvriers de la fabrication d'articles en caoutchouc et en matières plastiques Confectionneurs d'articles en papier et en carton Compositeurs typographes et travailleurs assimilés Peintres Ouvriers à la production et assimilés non classés ailleurs Maçons, charpentiers, et autres travailleurs de la construction Conducteurs de machines et d'installations fixes 128 2 0,4% 7 1,6% 2 0,4% 1 0,2% 9 2,0% 2 0,4% 9 2,0% 5 1,1% 3 0,7% 10 2,2% 4 0,9% 5 14 3 3 3 1 12 1,1% 3,1% 0,7% 0,7% 0,7% 0,2% 2,7% 7 1,6% 1 8 0,2% 1,8% 23 5,2% 18 4,0% 1 0,2% 25 5,6% 2 0,4% 1 0,2% 1 6 6 0,2% 1,3% 1,3% 2 0,4% 31 7,0% 4 0,9% 9-7 9-8 9-9 Conducteurs d'engins de manutention et de terrassement, dockers et manutentionnaires Conducteurs d'engins de transport Manœuvres non classés ailleurs 11 2,5% 15 12 3,4% 2,7% (Seuls les sujets ayant occupé un seul type de profession sur leur carrière professionnelle ou au plus un seul type de profession exposant à l’amiante ont été pris en compte) 129 ANNEE: 2007 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR: Anne-Laure DUFET PRESIDENT ET DIRECTEUR DE THESE: Professeur Jean-Claude PAIRON TITRE ET RESUME DE LA THESE: Etude de la concentration pulmonaire en corps asbestosiques dans deux séries de patients atteints de cancer broncho-pulmonaire L’évaluation des expositions professionnelles antérieures à l’amiante est une étape importante de l’enquête étiologique des cancers broncho-pulmonaires et peut s’appuyer notamment sur la réalisation de questionnaires professionnels ou sur des données biométrologiques. L’objectif principal de ce travail est d’évaluer le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques (en microscopie optique) chez des sujets atteints de cancer bronchopulmonaire. Deux séries de patients opérés pour leur cancer broncho-pulmonaire ont été étudiées: l’une concerne des patients recrutés entre 1992 et 2005 chez lesquels l’analyse minéralogique a été réalisée de façon systématique (groupe A, n=769); dans l’autre série, l’analyse minéralogique a été effectuée sur la demande du clinicien ayant pris en charge des patients recrutés principalement entre 1982 et 2005 (groupe B, n=1294). Pour les sujets du groupe A, des informations précises sur le tabagisme, le type histologique et les expositions professionnelles ont été recueillies. Les résultats montrent que 13,1% des sujets du groupe A ont un niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques élevé (supérieur à 1000 CA/g de poumon sec) contre 36,2% des sujets du groupe B. Les niveaux de rétention pulmonaire moyens enregistrés au cours des 10 dernières années sont inférieurs à ceux des années 80. Aucun lien entre le type histologique des cancers broncho-pulmonaires et le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques n’est mis en évidence. En revanche, une corrélation est retrouvée entre le niveau d’exposition cumulée à l’amiante et le niveau de rétention pulmonaire en corps asbestosiques chez les sujets du groupe A (r=0,79; p<0,0001). Cette étude illustre l’intérêt de la quantification des corps asbestosiques dans le parenchyme pulmonaire chez les patients atteints de cancer broncho-pulmonaire. Cette analyse devrait probablement être demandée de façon plus systématique qu’actuellement pour repérer les cancers broncho-pulmonaires liés à l’amiante, du fait des conséquences médicosociales importantes pour les patients. MOTS-CLES :- amiante - amiante, analyse - tumeur poumon - exposition professionnelle ADRESSE DE L’U.F.R : 8, rue du Général Sarrail 94010 CRETEIL 130
