Les formes familiales de cancer du pancréas Dr David Malka Oncologie, Oncogénétique & Endoscopie Digestives Causes ? Tabac (RR : 2-3, RA : 30-40%) PC acquise : <1% (RR : 5-27, RC : 1%) PC héréditaire : <1% (RR : 40-87, RC : 40%) Autres prédispositions familiales : 5% • syndromiques • non syndromiques (gènes ?) sporadique : 95% prévention, dépistage, diagnostic précoce impossibles Pronostic Sporadique (95%) Tardif (80% : > 60 ans) Biologiquement agressif 85% inopérables : survie : • localement avancé : 6-10 mois • métastatique : 3-6 mois Mortalité opératoire : 5% Opérés survivants : • Survie médiane : 12-18 mois • 75% : récidive (généralement < 2 ans) Mortalité non spécifique (âgés) Survie à 5 ans : < 1% (spécifique : 3%) “Familles à K pancréas” : cas index généralement décédé Incidence (US) 31860 Mortalité (US) 31270 Oncogenèse Normal PanIN-1A,B HER2 EGFR Oncogène Suppresseur de tumeur LOH Moskaluk Cancer Res 1997 Yamano Am J Pathol 2000 Luttges Am J Pathol 2001 Wilentz Cancer Res 2000 KRAS PanIN-2 PanIN-3 Adénocarcinome CDKN2A (INK4A) 9q TP53 17p BRCA2 SMAD4/DPC4 18q Télomérase Cubilla Cancer Res Heinmoller Am J Pathol Klein Mod Pathol Bardeesy Nat Rev Cancer 1976 2000 2002 2002 Oncogenèse Normal PanIN-1A,B PanIN-2 PanIN-3 Adénocarcinome K-RAS 0-3 30-44 73 87 90 INK4A 0 27-33 55 71 90-100 TP53 0 0(-35) 9-20 57 47-87 DPC4 0 0 0 31-33 55-66 Terhune Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998 Biankin Cancer Res 2001 Moskaluk Cancer Res 1997 Wilentz Cancer Res 1998 Boschman Am J Pathol Apple Hum Pathol DiGiuseppe Am J Clin Pathol Wilentz Cancer Res 1994 1999 1994 2000 K pancréas familiaux Définition (non consensuelle) : KPc chez 2 apparentés au 1er degré Arguments 1. Observations d’agrégations familiales (H. Lynch, 1967) 2. Études épidémiologiques (cas-témoins, cohortes, registres) 3. Analyses de ségrégation Löwenfels JNCI 1997 Coggins J Surg Oncol 2000 Lynch Am J Gastroenterol 2002 Études cas-témoins ATCD familiaux de KPc (%) Cas Témoins OR/RR Schenk 2001 10,0 5,0 2,5 (1,3-4,7) Fernandez 1994 3,9 1,1 2,8 (1,3-6,3) Silverman 1990 4,8 1,5 3,2 (1,8-5,6) Falk 1988 5,5 0,7 5,3 (2,1-13,2) Ghaderian 1991 7,8 0,6 13,0 (p < 0,001) Études de cohorte RR : 2,33 (IC90 : 1,83-2,96) SIR = 1,88 3,5% des KPc (n = 479) Amundadottier PloS Medicine 2004 McWilliams Cancer 2005 Bartsch Int J Cancer 2004 Études de registre (1) • NFPTR : registre multinational (1994, Johns Hopkins, Baltimore) • 1371 familles : – 821 sans agrégation familiale – 550 avec 2 apparentés au 1er degré avec K pancréas : 46 18 129 357 2 3 4 5 ou + http://pathology.jhu.edu Études de registre (2) NFPTR : KPc incidents (n = 30) : • Apparentés : 28 (conjoints : 2) • 29/30 : métastatiques au diagnostic • 1/30 : découverte fortuite à un stade localisé (exploration d’un calcul urinaire) Klein Cancer Res 2004 Études de registre (3) Apparentés atteints (n) Suivi (personnes -années) KPc observés KPc attendus SIR IC95 1 3384 2 0,44 4,6 0,6-16 2 1598 4 0,63 6,4 1,8-16 3 287 5 0,16 32 10-75 Klein Cancer Res 2004 Familial Distribution (Europe) FPC? >2 cases 10 families 34 cases FPC >2 cases 38 families 139 cases FPC? 2 cases 35 families 70 cases FPC 2 cases 46 families 92 cases With Gastric 10 families 27 cases BRCA2 FPC 8 families 22 cases Other (2 or more cases) 21 families 54 cases Analyses de ségrégation 287 cas de KPc : • • • • Implication d’un « gène majeur » Transmission autosomique dominante Allèle rare 0,4% à 0,7% de la population Klein Genet Epidemiol 2002 K pancréas familiaux Deux différences notables avec autres K familiaux : 1. Pas de différence clinique/Rx/histo avec KPc sporadique, notamment âge de survenue peu différent 2. Pénétrance faible (< 10%) Mutations germinales incriminées : rôle dans la progression plutôt que dans l’initiation de lésions précancéreuses ? Ainsi : mutations BRCA2 et CDKN2A : rares dans PanIN-1/2 K pancréas familiaux K pancréas familiaux : anticipation Expansion de triplets nucléotidiques ? Télomères ? Syndromes génétiques Syndromes • • • • • Syndrome K sein-ovaire familiaux FAMMM Syndrome de Peutz-Jeghers Pancréatite chronique héréditaire Syndrome de Lynch / HNPCC • • • • Syndrome de Li Fraumeni PAF Von Hippel Lindau Anémie de Fanconi Gènes (position) BRCA2 (13q12) CDKN2A (p16) (9p21) STK11/LKB1 (19q13) PRSS1 (7q35) MLH1 (3p25), MSH2 (2p15), PMS2 (7p1), MSH6 (2p16) TP53 (17p13) APC (5q21) VHL (3p25) FANCC (9q22), FANCG (9p13) Polypose juvénile (SMAD4/DPC4), mutations germinales K-ras : risque KPc peu augmenté ! Syndrome K sein-ovaire • Autosomique dominant • BRCA2 (chromosome 13) • Risque K chez les porteurs de mutation BRCA2 : – Sein : 80% – Ovaire : 10-15% (BRCA1 : 40%) – KPc : 7% (BRCA1 : < 5%) • Ashkenazes (1% : mutation BRCA2 6174delT) : RR KPc 10 • Généralement : histoire familiale évocatrice (K sein, parfois K ovaire) • Fréquence des mutations germinales BRCA2 : – KPc « sporadiques » : – 2 apparentés avec KPc : – 3 apparentés avec KPc : Lal Cancer Res 2000 Aretini Breast Cancer Res Treat 2003 Goggins Cancer Res 1996 7% 12% 17% = mutations les plus fréquentes !! Schutte PNAS 1995 Murphy Cancer Res 2002 Hahn JNCI 2003 Locus CDKN2A (9p21) : • p16 INK4A : inhibe phosphorylation de RB médiée par CDK4/CDK6 bloque entrée en S • p14 ARF : stabilise p53 en inhibant sa protéolyse médiée par MDM2 Tsao NEJM 2004 FAMMM • Familial Atypical Multiple Mole Melanoma • Nævi ± atypiques, mélanomes multiples (60%) • Mutations germinales : – CDKN2A (9p21) : • p16 INK4A (MTS1) : ± KPc • p14 ARF : rares ou absentes – CDK4 : pas de KPc • RR KPc : 13 (9-38) 10-15% • Pas de relation génotype-phénotype Pénétrance modulée par environnement Bartsch Ann Surg 2002 Goldstein NEJM 1995 Borg JNCI 2000 Lal Genes Chromosom Cancer 2000 Lynch Cancer 2002 Familles CDKN2A : risque de KPc Mutation Personnes -années KPc observés RR IC95 Absente 2138 0 0 - Présente 1500 4 38 10-97 Mélanome 811 4 52 13-132 Pas de mélanome 689 0 0 - Mélanome : 49 (22 patients, 14 décès) prédominant en morbidité/mortalité Goldstein J Med Genet 2004 Syndrome de Peutz-Jeghers • Autosomique dominant (STK11/LKB1) • Lentiginose (lèvres, bouche, doigts,…) • Polypes digestifs hamartomateux NEJM 1949 Hemminki Nature 1998 • Cancers : – Ovaire (granulosa) – Pancréas (36% à 60 ans) • 6 études (n = 210) : RR KPc = 132 Giardiello Gastroenterology 2000 Syndrome de Lynch (HNPCC) • • • • Autosomique dominant Risque de cancer : 80% (e.p. CCR et K endomètre) Phénotype MSI (IHC/RER) Mutations germinales gènes MMR (e.p. MLH1, MSH2, MSH6) • 82 KPc : 3 (3,7%) RER+ • Histologie particulière (3/3) (peu différenciés, « syncitiaux »,…) • Pronostic meilleur ? Ghimenti Br J Cancer 1999 Yamamoto Cancer Res 2001 Lynch Br J Cancer 1985 Goggins Am J Pathol 1998 Aarnio Int J Cancer 1995 Wilentz Am J Pathol 2000 Syndrome de Li-Fraumeni • Mutations germinales de TP53 • 28 familles (501 sujets, GB) : RR cancer site-spécifique : – Élevé : sein, cerveau, sarcomes des tissus mous, ostéosarcomes, corticosurrénale, tumeur de Wilms, tumeurs phyllodes – Modéré : KPc – Faible : leucémies, neuroblastome Birch Oncogene 2001 Pancréatite chronique héréditaire (1) • • • • • Autosomique dominante PRSS1 (7q35) (trypsinogène cationique) SPINK1 (PSTI), CFTR : RR KPc non Pancréatites aiguës précoces Insuffisance pancréatique exo/endocrine Whitcomb Nat Genet 1996 246 PCH : – Âge moyen début : 14 ans (K pancréas : 57 ans) – KPc observés : 8 (attendus : 0,15) SIR = 53, risque cumulé 40% à 70 ans – Facteurs de risque : tabac, transmission paternelle Lowenfels JNCI 1997 Pancréatite chronique héréditaire (2) Sporadic FIP or no info. 280 Families – 365 affected individuals R122H: 69 Families – 316 affected individuals Neg all HP: 31 Families – 107 affected individuals N29I: 29 Families – 138 affected individuals A16V: 7 Families – 18 affected individuals Pancréatite chronique héréditaire (3) • Cohorte nationale française (84% des HGE & pédiatres) • Mutés PRSS1 ou PC idiopathique familiale ( 2 de degré 1 ou 3 de degré 2) • 78 familles, 200 patients (H : 53%, 30 ans [1-84], suivi médian > 30 ans) • Dès l’enfance, retard au diagnostic +++, sévérité < PC alcoolique • Mutation PRSS1 (68% ; pénétrance : 93%) : – – Pas de relation génotype-phénotype, mais + précoce si transmission maternelle Pas d’influence des mutations SPINK1 (13%) ou CFTR (2%) • KPc : 10 (5%) (attendus : 0,11) SIR : 87 (42-114) (H : 69 – F : 142) • 8 (42%) des 19 décès 1re cause de décès (âge médian : 54 ans) • Facteurs favorisants : – – Sexe, type & origine parentale de la mutation PRSS1 : NS Tabac, absence de PA, début tardif, diabète Rebours JFPD 2006 Pancréatite chronique héréditaire (4) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Age fumeurs smokers non fumeurs Rebours JFPD 2006 KPc familiaux : facteurs de risque associés • Tabac : • Âge au diagnostic + précoce d’environ 10 ans • Effet-dose, e.p. hommes < 50 ans • • N apparentés au 1er degré atteints, e.p. < 50 ans NS : sexe, alcool, diabète Ghadirian Int J Pancreatol Rulyak Gastroenterology Lowenfels JAMA Schenk JNCI 1991 2003 2001 2001 La plupart des patients avec des ATCD familiaux de K pancréas ne s’intègrent pas dans un syndrome de prédisposition caractérisé Gène(s) en cause non encore identifiés K pancréas familiaux isolés • • • • Une famille (20 K pancréas sur 4 générations, âge moyen : 43 ans) Autosomique dominant, pénétrance 80%, locus : 4q32-34 Pas d’autre K, pas de pancréatite chronique Insuffisance pancréatique exo/endocrine précoce Risque de K pancréas ATCD RR À 50 ans (%) À 70 ans (%) 0 1 0,05 0,5 HNPCC ? ? <5 BRCA2 3,5-10 0,5 5 32 1,6 16 FAMMM 9-38 1-2 10-17 PCH 53-87 2,5 50 Peutz-Jeghers 75-132 3,6 36 (à 60 ans) K pancréas familiaux (n = 3) Tests génétiques KPc « familial » ( 2 apparentés au 1er ou 2e degré atteints) « syndromique » (sein, ovaire, mélanome,…) ou PCH Recherche mutations gène(s) correspondant(s) isolé Ashkénaze Autre Recherche mutations (spécifiques) BRCA1 et BRCA2 Recherche mutations CDKN2A puis BRCA2 Dépistage & diagnostic précoce • • • • • • • QUOI surveiller ? Apparition de Pan-IN ? Ou TIPMP ? POURQUOI surveiller ? Pancréatectomie si Pan-IN : totale ? QUI surveiller ? Sujets opérables à risque 15% ? QUAND commencer ? 10 ans avant cas familial le plus précoce ? A QUEL RYTHME continuer ? /12-24 mois (/ 6-12 mois si anomalies) ? COMMENT surveiller ? CPRM ? EE ? BM suc Pc (K-ras, p53, p16) ? COMBIEN ça coûte ? 16885$/AVG (si dysplasie = 20%, fiabilité = 90%) ? A ce jour, aucune stratégie ne fait l’objet d’un consensus 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pre-Test p53 K-Ras p16 Brat Am J Surg Pathol Davis Clin North Am Brentnall Med Clin North Am Brentnall Pancreatology Rulyak Gastrointest Endosc Canto Clin Gastroenterol Hepatol Yan Gastroenterology Canto Clin Gastroenterol Hepatol 1998 2000 2000 2001 2003 2004 2005 2006 Conclusions • 3 situations : 1. PCH 2. KPc familiaux « syndromiques » 3. KPc familiaux isolés • Poser l’indication des tests génétiques à bon escient • Conseiller l’arrêt du tabac • Probable intérêt d’un dépistage, qui reste à définir • Créer un registre français des KPc familiaux : « CaPaFa »