Henri Mondor

SELECTION DES PATIENTS
A LA GREFFE CARDIAQUE
Emmanuelle VERMES, Matthias KIRSCH
Service de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire
CNRS UPRES-A 7054, Association Claude Bernard
Hôpital Henri Mondor - Créteil
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Questions
• Quand a eu lieu la premiere greffe cardiaque dans
le monde et en France?
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
HISTORIQUE
DE LA TRANSPLANTATION
•
•
Chez l’homme: 3 décembre 1967
• Christian N Barnard
» Homme , 54 ans
» Survie du transplant mais
décés à J18 d’une pneumonie
à Pseudomonas
En France : 28 avril 1968 : Pr Cabrol
12 mai 1968 : Pr Cachera et Pr
Dubost
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
ENTHOUSIASME PUIS
DESENCHANTEMENT
• 100 patients greffés dans le monde dans l ’année
• Aucun survivant de plus de 18 mois
• Exception : un Français opéré le 27.11.1968 :
durée de vie 19 ans
• En 1974 : 1er bilan : 40 % survivant à 1 an,
20 % survivant à 5 ans
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
ENTHOUSIASME PUIS
DESENCHANTEMENT
• Qu’est-ce qui a bouleversé la transplantation
cardiaque et en quelle année?
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
VERITABLE ESSOR :
LA CICLOSPORINE
• Début 80 : médicament antirejet : la ciclosporine
• Biopsie endomyocardique
• Essor des greffes cardiaques par de nombreuses
équipes
• Henri Mondor : début 1979 initiée par Pr. Cachera
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Nombre de transplantations cardiaque à
Henri Mondor depuis 1979
Nombre de Transplantation Cardiaque à Henri Mondor
35
30
25
20
15
10
5
0
79 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06
19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 20 20
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Nombre de Transplantation Cardiaque en France
700
600
500
400
300
200
100
0
1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Agence de la biomédecine, rapport annuel 2005
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
REGISTRE DE L’ISHLT
4500
3500
3000
2500
2000
3980
3114
1500
2701
4346 4428 4409 4242
4144
3820
3536
3396 3345 3283
3187
2954
2145
1000
1179
500
0
3330
4148 4187
661
189
316
19
82
19
83
19
84
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
Number of Transplants
4000
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
LA TRANSPLANTATION CARDIAQUE
AUJOURD ’HUI
• Modalité thérapeutique validée de l ’I.C. sévère
• Prolonge et améliore la qualité de vie des patients
rigoureusement sélectionnés
- amélioration des techniques chirurgicales
- dépistage et traitement des rejets
- traitement des infections
Sélection des Patients
Henri Mondor
Pénurie d ’organes
Agence de la Biomédecine, rapport annuel 2005
Sélection des Patients
Henri Mondor
Pénurie d ’organes
• Quelles sont les causes de pénurie d’organes?
Sélection des Patients
Henri Mondor
Pénurie d ’organes
Agence de la Biomédecine, rapport annuel 2005
Sélection des Patients
Henri Mondor
DISPROPORTION
SELECTION
Nombre de patients
en attente
Nombre de patients
transplantés
Sélection des Patients
Henri Mondor
SELECTION DES PATIENTS
Pré-requis
• Age ≤ 60-65 ans
• Traitement médical optimal
• Patient symptomatique ( stade III-IV
NYHA)
• Eliminer facteur réversible
• Chirurgie alternative récusée
(remplacement valvulaire, pontages,
rèsèction ventriculaire)
Sélection des Patients
Henri Mondor
QUEL BILAN
• A t-il un traitement médical optimal?
→ Diurétiques si surcharge hydrosodée
→ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
→ Béta bloquants
→ Antialdosterone
→ Digitaliques si FA
Sélection des Patients
Henri Mondor
INSUFFISANCE CARDIAQUE
Auto Aggravation
Sélection des Patients
Henri Mondor
SIGNES FONCTIONNELS DE L ’I.C
CLASSIFICATION DE LA
NEW YORK HEART ASSOCIATION
(NYHA)
 Classe I : pas de limitation de l ’activité physique
ordinaire
 Classe II : discrète limitation : fatigue, dyspnée,
palpitation
 Classe III : limitation franche sans signe au repos
 Classe IV : limitation au repos
Sélection des Patients
Henri Mondor
EVALUATION DU PRONOSTIC
DE L ’INSUFFISANCE CARDIAQUE SEVERE
Classe fonctionnelle
– Impact de la classe fonctionnelle de NYHA est
limitée.
– Classe fct de NYHA n’est PAS le seul prérequis
pour une transplantation. Cependant les pts de
CF III-IV ont un pronostique plus sombre
comparativement à la CF I-II.
– Hospitalisation récente associée par un risque
plus élevé de décès.
Sélection des Patients
Henri Mondor
EVALUATION DU PRONOSTIC
DE L ’INSUFFISANCE CARDIAQUE SEVERE
Epreuve d’Effort avec mesure de la VO2
Sélection des Patients
Henri Mondor
EVALUATION DU PRONOSTIC
DE L ’INSUFFISANCE CARDIAQUE SEVERE
VO2
– Performance à l’exercice dépend de:
• Réserve inotropique et chronotropique cardiaque
• Fct musculaire & vasculaire périphérique
– VO2 calculée n’est pas fiable en IC sévère:
• Déconditionnement physique
Epreuve d’effort avec analyse d’échange gazeux permet une
mesure directe de la capacité fonctionnelle & doit être évaluée
chez TOUS patients considérés pour Tx cardiaque.
Sélection des Patients
Henri Mondor
PIC VO2
Group 1= candidats acceptés:
Vo2max<14ml/kg/min
Group 2=candidats rejetés
Vo2 max>14ml/kg/min
Group 3=candidats rejetés
cause non cardiaque
Mancini et al, Circulation 1991;83:778-786
Sélection des Patients
Henri Mondor
PIC VO2: avenement des beta bloquants
Peterson et al, J Heart Lung Transplant 2003
Sélection des Patients
Henri Mondor
PIC VO2: Recommandations récentes
Classe I
– Patients sous BB : VO2 max.  12 ml/kg/min
– Patients intolérants aux BB : VO2 max.  14
ml/kg/min
– Epreuve d’effort doit être maximale: quotient
respiratoire et seuil anaerobie atteints
Mehra et al, J Heart Lung Transplant 2006;25:1024-1042
Sélection des Patients
Henri Mondor
PIC VO2
Intérêt de la VO2, évolution des seuils
Corra, U. et al. Chest 2004;126:942-950
Sélection des Patients
Henri Mondor
PIC VO2: Recommandations récentes
Classe IIb
– Pente VE/Vco2> 35: principalement si test non
maximal
Mehra et al, J Heart Lung Transplant 2006;25:1024-1042
Sélection des Patients
Henri Mondor
BNP
R I SS
D
S
M
S
K
G
R
L
G
H
G
F
R
C
R
S
C S
K V L
G
K
P
M
S
V Q G S
Hormones sécrétée par les oreillettes
et ventricules
suite à toute augmentation
Des pressions intracavitaires
Sélection des Patients
Henri Mondor
EVALUATION DU PRONOSTIC
DE L ’INSUFFISANCE CARDIAQUE SEVERE
Neurohormones
• NE, ET-1, Big ET-1, ANP, BNP sont tous reliés
à un mauvais pronostic chez pts insuffisants
cardiaques.
• BNP la neurohormone la plus sensible
Aucun point de repaire particulier pour chacune des NH.
PAS de recommendation pour l’utilisation de routine
des neurohormones.
Sélection des Patients
Henri Mondor
BNP
Brain Natriuretic Peptide
Sensibilité de 88%
Specificité de75%
Aussi puissant que le score
pronostic
multivarié HFSS
Koglin et al, JACC 2001;38:1934-41
Indications Transplantation
Henri Mondor
INDICATIONS RECONNUES DE LA
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
• Acceptée
→ HFSS haut risque
→ Pic de VO2<10 ml/kg/mn
→ NYHA classe III/IV réfractaire
→ Ischémie myocardique sévère sans
revascularisation
→ Arythmie ventriculaire symptomatique,
récurrente, réfractaire
adaptée de Deng et al Heart 2002;87:177-184
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
INDICATIONS RECONNUES DE LA
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
• Probable
→ HFSS risque modéré
→ Pic de VO2<14 ml/kg/mn
→ Episodes d ’insuffisance cardiaque
→ Angor instable sans aucune possibilité de
revascularisation
adaptée de Deng et al Heart 2002;87:177-184
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
INDICATIONS RECONNUES DE LA
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
• Inadéquate
→ HFSS risque modéré
→ Pic de VO2>15-18 ml/kg/mn
→ Fraction d ’éjection ventriculaire <20 % isolée
→ Histoire de NYHA classe III ou IV isolée
→ Histoire d ’arythmie ventriculaire isolée
adaptée de Deng et al, Heart 2002;87:177-184
Indications Transplantation
Henri Mondor
Quel bilan pré greffe
KT droit pour mesures des resistances pulmonaires
PAPm-PCAP
RP =  exprimée en unités wood
DC
Si > 3 UW, faire dobu sur 24heures
Bilan biologique complet avec serologies: HIV, hépatites, toxo, EBV
Scanner pulmonaire si fumeur
FOGD et coloscopie
EFR
Indications Transplantation
Henri Mondor
CONTRE- INDICATIONS A LA
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
HTAP irréversible (>6 U wood, test de réversibilité 24 heures
ou gradient transpulmonaire: 16 à 20 mmhg)
BMI >30 kg/m2
Dysfonction hépatique chronique
Cancer récent
Maladie systémique
Diabète évolué: retinopathie proliférante
Intoxication par drogues, tabac, alcool, instabilité mentale
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
DIAGNOSTIQUE EN TRANSPLANTATION
CARDIAQUE ADULTE
Misc.
1%
CAD
46%
Valvular
4%
ReTX
2%
Myopathy
45%
Congenital
2%
Misc.
1%
ReTX
2%
Valvular
3%
Congenital
2%
Myopathy
47%
1/2000-6/2004
Myopathy
CAD
19
82
19
83
19
84
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
% of Cases
1982-1999
70
60
50
40
30
20
CAD
45%
J Heart Lung Transplant 2005;24: 945-982
Transplantation Cardiaque
Résultats de la
Transplantation cardiaque
Henri Mondor
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Résultats de la
Transplantation cardiaque
• Survie d’un transplanté cardiaque à 1an, 5 ans, 10
ans?
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE ISHLT (Transplantations du : 1/1982 – 6/2004 )
Survival (%)
.
100
Half-life = 9.9 years
Conditional Half-life = 13 years
80
60
N followed at longest
time point: 25,908
N=69,536
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Years
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE ISHLT (Transplantations du : 1/1982 – 6/2004 )
100
All comparisons significant at p < 0.0001
80
60
1982-1988 (N=9,071)
1989-1993 (N=17,685)
1994-1998 (N=18,758)
1999-6/2004 (N=16,227)
40
20
HALF-LIFE 1982-1988: 8.2 years; 1989-1993: 9.7 years; 1994-1998:
10.2 years
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Years
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE en FRANCE (1985-2003)
Agence de la biomédecine, rapport annuel 2005
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE Henri Mondor
(1983 à 2005)
Effectif
Survie à 1 mois
Survie à 1 an
Survie à 5 ans
Survie à 10 ans
Médiane
(mois)
Mondor
(349)
National
EFG-2002
(7500)
76.7%
(72.2% - 81.1%)
66%
( 61% - 71%)
55.3%
(49.9% - 60.7%)
42.7%
( 36.7% - 48.6% )
90.4
81.9%
( 81%-82.8)
71.2%
(70.2%-72.3%)
59.8%
(58.6%-60.9%)
43.9%
(42.6%-45.2%)
98.9
() : intervalle de confiance à 95%
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE ISHLT par groupe d’âge
(Transplantations du : 1/1982 – 6/2004 )
100
18-34 (N= 6,485)
50-59 (N=24,430)
65-69 (N= 3,036)
Survival (%)
.
80
35-49 (N=17,962)
60-64 (N=9,263)
70+ (N= 318)
60
All pair-wise comparisons are
statistically significant at p <
0.005 except 65-69 vs. 70+
40
20
HALF-LIFE 18-34: 12.0 years; 35-49: 10.7 years; 50-59: 9.6 years; 60-64: 8.7 years;
65-69: 8.0 years; 70+: 7.0 years
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Years
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE ISHLT par étiologie
(Transplantations du : 1/1982 – 6/2004 )
100
Survival (%)
90
Cardiomyopathy (N=8,399)
Coronary artery disease (N=8,197)
Congenital Diagnosis (N=383)
Retransplant (N=407)
Valvular (N=501)
Other (N=410)
80
70
60
All pair-wise comparisons with Cardiomyopathy are significant at p < 0.05;
Coronary Artery Disease vs. ReTX: p < 0.0001
50
0
1
2
3
4
5
6
7
Years
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE ISHLT (resistances pulmonaires)
(Transplantations du : 1/2000 – 6/2004 )
100
1-<3 Wood units (N= 2,421)
5+ Wood units (N= 266)
3-<5 Wood units (N= 719)
Survival (%)
90
80
70
1-<3 vs. 3-<5: p = 0.0002
60
50
0
1
2
3
Years
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Causes du décès (%)
CAUSES DE DÉCÈS (1982-2000)
100
80
CAV
CMV
1°Rejet Greffon
Lymphome
Rejet aigu
Néoplasie
Infection, Non-CMV
60
40
20
0
0-30 Jours
31 Jours - 1 an
>1 - 3 ans
>3 - 5 ans
Temps au Décès
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Rejet de greffe
• Réaction de défense immunologique du receveur
vis à vis de l ’organe greffé, étranger à l ’organisme
hôte
• Etape initiale : reconnaissance par les éléments du
système immunitaire des antigènes du donneur
portés par le greffon
 Destruction du greffon
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
La réponse immunitaire allogénique
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Grades de Rejet
•0= aucun rejet
•1a= infiltrat lymphocytaire interstitiel focal
•1b= infiltrat diffus sans nécrose
•2= infiltrat localisé agressif dans la cellule myocardique
•3a= infiltrat multifocal
•3b= infiltrat diffus avec nécrose
•4= infiltrat agressif avec hémorragie, nécrose, œdème
Billingham ME, JHLT 1990;9:587-593
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Grade 0
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Rejet grade 2
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Rejet grade 3 a
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Maladie coronaire du greffon et
insuffisance rénale (1996-2003)
% Free from CAV or Freedom from
Severe Renal Dysfunction
100
* Severe renal dysfunction = Creatinine > 2.5 mg/dl,
dialysis or renal transplant
90
80
70
60
50
40
30
20
Freedom from CAV
10
Freedom from Severe Renal Dysfunction
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Years
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Maladie coronaire du greffon
• Hyperplasie intimale artéres coronaire: proliferation
des cellules musculiares lisses dans l’intima
concentrique et diffus
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Maladie coronaire du greffon: affecte la
survie
100
CAV (N = 3,349)
No CAV (N = 9,946)
Survival (%)
90
80
70
60
p < 0.0001
50
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time after Report of CAV (Years)
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79
Transplantation Cardiaque
COROSCANNER
Henri Mondor
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Conclusion
• Importance de la seléction des patients
dans le contexte de pénurie de gréffon
• Résultats satisfaisants au prix d’un suivi
lourd
• Espoir des nouvelles molécules ( sirolimus
et évérolimus) dans le prevention de la
maladie coronaire du greffon
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
THORATEC® HMN
Survie après Transplantation (n=36) Henri Mondor
1 an 3 ans 5 ans
Thoratec HMN 79 % 73 % 73 %
EFG 95 - 99 74 % 69 % 65 %
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Facteurs de risque de mortalité à 1 an
Odds of 1 Year Mortality
Age du Receveur
2
1995-1998
1999-6/2002
1,5
1
0,5
p = 0.01
p < 0.0001
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Recipient Age
J. Heart Lung Transplant 2004;23:796
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Facteurs de risque de mortalité à 1 an
Odds of 1 Year Mortality
Age du Donneur
2
1995-1998
1999-6/2002
1,5
1
0,5
p < 0.0001
p < 0.0001
0
15
25
35
Donor Age
45
55
J. Heart Lung Transplant 2004;23:796
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Facteurs de risque de mortalité à 1 an
Continuous Factors
Recipient age
Cardiac output
Recipient height
PVR
Donor age
PA diastolic pressure
Donor weight
Bilirubin
Ischemia time
Serum creatinine
Transplant center volume
J. Heart Lung Transplant 2004;23:796
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Morbidité post greffe
Outcome
Within 1 Year
Hypertension
73.2% (N=15,305)
Renal Dysfunction
Abnormal Creatinine < 220 µmol /L
Creatinine > 220 µmol /L
Chronic Dialysis
Renal Transplant
26.2% (N=15,249)
16.2%
8.6%
1.3%
0.2%
Hyperlipidemia
52.0% (N=16,178)
Diabetes
25.0% (N=15,300)
CAV
7.9% (N=13,812)
J. Heart Lung Transplant 2004;23:796
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Morbidité post greffe
Outcome
Within 5 Years
Hypertension
94.2% (N = 5,172)
Renal Dysfunction
31.8% (N = 5,571)
Abnormal Creatinine < 220 µmol /L
Creatinine > 220 µmol /L
Chronic Dialysis
Renal Transplant
19.6%
9.4%
2.4%
0.4%
Hyperlipidemia
84.0% (N = 5,753)
Diabetes
32.8% (N = 5,128)
CAV
32.9% (N = 3,644)
J. Heart Lung Transplant 2004;23:796
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
SURVIE ISHLT (après assistance circulatoire)
(Transplantations du : 1/1999 – 6/2003 )
100
Heartmate/Novacor (N=1,055)
No LVAD (N=7,000)
Survival (%)
90
80
p = 0.022
70
Note: Only 32 transplants involving
continuous flow devices and 33 with
ECMO; too few to analyze.
60
50
0
1
2
3
4
5
Years
J Heart Lung Transplant 2005;24: 945-982
Transplantation Cardiaque
Henri Mondor
Maladie coronaire du greffon et
insuffisance rénale (1996-2003)
% Free from CAV or Freedom from
Severe Renal Dysfunction
100
* Severe renal dysfunction = Creatinine > 220 umol / L,
dialysis or renal transplant
90
80
70
60
50
40
30
20
Freedom from CAV
10
Freedom from Severe Renal Dysfunction
0
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
Years
J. Heart Lung Transplant 2004;23:796