Contrôle immunitaire des cellules souches leucémiques

ACTUEL 419
Lauréats du Prix Otto Naegeli 2016
Contrôle immunitaire des cellules
souches leucémiques
Adrian F. Ochsenbein
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universität Bern
Notre système immunitaire est capable de reconnaître
spéciquement des cellules cancéreuses exprimant un
antigène. Pour cette raison, des immunothérapies qui
activent spéciquement le système immunitaire contre
les cellules cancéreuses sont testées depuis de nom-
breuses années. Bon nombre de ces immunothérapies
ont certes entraîné une activation mesurable du sys-
tème immunitaire, mais un eet clinique, au sens d’une
réduction de la tumeur, a rarement été obtenu. Grâce au
perfectionnement des méthodes moléculaires et à une
meilleure compréhension des mécanismes moléculaires
entre les cellules T et les cellules tumorales, de nouvelles
immunothérapies ont été développées au cours de ces
dernières années. La cellule T reconnaît la cellule présen-
tatrice d’antigène au moyen de son récepteur (récepteur
des cellules T). En outre, les deux cellules interagissent
par le biais de diérents couples ligand/récepteur im-
muno-activateurs et immunosuppresseurs
(points de
contrôle immunitaires ou immune checkpoints).
Les voies
de signalisation qui inhibent les cellules T peuvent être
bloquées de manière ciblée par des anticorps mono-
clonaux (inhibition de points de contrôle immunitai-
res). Les premières études ont été réalisées avec des anti-
corps anti-CTLA- dans le cadre des mélanomes. Le
bloca g e du CTLA- entraîne une activation accrue de cel-
lules T. Par rapport à la chimiothérapie standard, l’im-
munothérapie a entraîné un allongement considérable
de la survie globale. Des études supplémentaires ont
évalué l’ecacité d’un blocage de l’interaction entre la
molécule PD- (exprimée sur les cellules T) et son ligan d
PD-L (exprimé sur les cellules tumorales). Les anti corps
anti-PD- et anti-PD-L montrent une bonne ecacité
dans diérents cancers, tels que le mélanome, les can-
cers bronchiques non à petites cellules, les carcinomes à
cellules rénales, etc. Typiquement, les patients chez les-
quels une réduction de la tumeur est obtenue en re-
tirent des bénéces à long terme, avec une évolution
sans récidive sur une période allant jusqu’à ans chez
les patients avec mélanomes métastatiques.
Cellules souches cancéreuses
Le concept selon lequel le cancer émane d’une diéren-
ciation hiérarchique de cellules souches cancéreuses a
été initialement documenté pour les leucémies et il est
désormais également accepté pour diérentes tumeurs
solides. Les cellules souches cancéreuses sont capables
de s’auto-renouveler. D’une part, elles peuvent se divi-
ser de façon symétrique en deux nouvelles cellules
souches; d’autre part, elles peuvent se diviser de façon
asymétrique en une cellule souche et en une cellule
cancéreuse diérenciée (g. ). D’un point de vue cli-
nique, les cellules souches cancéreuses présentent un
intérêt car elles sont résistantes à la plupart des traite-
ments disponibles, tels que les chimiothérapies, la
radiothérapie ou les médicaments ciblés tels que les
inhibiteurs de tyrosine kinase. Le fait que les immuno-
thérapies puissent entraîner une stabilisation à long
terme voire une guérison chez les patients atteints de
mélanomes métastatiques laisse supposer que le sys-
tème immunitaire est capable d’éliminer les cellules
souches cancéreuses chez une partie des patients. La
compréhension des interactions moléculaires entre les
cellules souches cancéreuses et les cellules T cyto-
toxiques peut dès lors aboutir à de nouvelles approches
thérapeutiques ciblées contre les cellules souches can-
céreuses.
La leucémie est un exemple paradigmatique de cancer
déclenché par des cellules souches. Au même titre
queles cellules souches hématopoïétiques, les cellules
souches leucémiques se trouvent au début de la dié-
renciation hiérarchique. Il est admis que les altérations
Adrian F. Ochsenbein
Prix Otto Naegeli pour la recherche
médicale
Le «Prix Otto Naegeli pour la recherche médicale»
fut crée 1960 en l’honneur et au souvenir du
grand scientifique et enseignant de médecine
interne à l’Université de Zurich, le Professeur
Otto Naegeli.
Le prix est considéré comme un des prix scienti-
fiques les plus prestigieux en Suisse et sur le
plan international.
Le «Prix Otto Naegeli» a pour but la promotion de la recherche
médicale et biomédicale. Il est décerné tous les deux ans à des
chercheurs travaillant en Suisse. La somme du prix est actuel-
lement à 200 000 CHF. Un des buts du prix vise à encourager de
jeunes chercheurs dans leur parcours.
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génétiques qui conduisent à la leucémie surviennent
au niveau des cellules souches hématopoïétiques, qui
se transforment alors en cellules souches leucémiques.
Les cellules souches leucémiques se situent dans la
moelle osseuse, dans un environnement spécialisé
(mi-
cro-environnement)
appelé «niche de cellules souches».
De nombreuses fonctions des cellules souches leucé-
miques, telles que la quiescence (phase de repos), la
prolifération ou la diérenciation (division cellulaire
asymétrique vs symétrique, g. ), sont régulées par in-
teraction avec la niche. Les résultats obtenus par dié-
rents groupes de chercheurs au cours de ces dernières
années montrent que les cellules souches leucémiques
et hématopoïétiques utilisent des mécanismes simi-
laires pour interagir avec la niche. Les cellules souches
se situent dans la moelle osseuse, dans la zone de l’os
trabéculaire, à proximité immédiate des sinusoïdes et
d’autres vaisseaux sanguins. Les cellules endothéliales et
les cellules périvasculaires produisent des chimiokines
et des facteurs de cellules souches, qui sont responsables
du maintien et de la régulation des cellules souches. En
outre, les cellules souches leucémiques et hématopoïé-
tiques sont régulées par le système nerveux sympa-
thique, par les adipocytes et par les macrophages.
Les cellules immunitaires en tant que
composante de la niche
Outre sa fonction d’organe hématopoïétique, la moelle
osseuse constitue également un organe lymphoïde pri-
maire et secondaire. Dès lors, la moelle osseuse abrite
un nombre substantiel de cellules T et B diérenciées,
de plasmocytes, de cellules dendritiques, de neutro-
philes et de macrophages. Ces cellules immunitaires
Cellule leucémique
différenciée
Cellule souche
leucémique
Cellule souche
leucémique
Cellule T
cytotoxique
Cellule souche
leucémique
Cellule souche
leucémique
CD70
CD27
Division cellulaire asymétrique
Division cellulaire symétrique
Phénotype différencié
Maladie moins agressive
Pronostic plus favorable
Phénotype indifférencié
Maladie agressive
Pronostic défavorable
Figure 1: Division cellulaire symétrique vs asymétrique d’une cellule souche leucémique. En raison de l’orientation variable du
fuseau mitotique durant la division cellulaire, les molécules associées à la différenciation des cellules (cell fate determinants)
sont distribuées de manière variable sur les cellules filles. Le rapport entre division cellulaire symétrique vs asymétrique d’une
cellule souche leucémique détermine dès lors la différenciation de la leucémie, ainsi que son agressivité.
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font ainsi partie de la niche de cellules souches et for-
ment une sorte de «niche immunitaire». Les lympho-
cytes représentent la majeure partie des cellules mo-
nonucléaires dans la moelle osseuse. Ils sont répartis
dans l’ensemble du parenchyme médullaire et forment
en partie des agrégats lymphoïdes organisés. Des don-
nées cliniques et expérimentales indiquent que les
cellules T CD+ jouent un rôle majeur dans la régula-
tion de l’hématopoïèse. Ces cellules produisent des
cytokines qui sont essentielles à la régulation de l’hé-
matopoïèse, telles que l’interleukine- et le GM-CSF. Les
cellules T régulatrices CD+CD+ représentent un tiers
de l’ensemble des cellules T CD+ dans la moelle os-
seuse, une proportion qui est nettement plus élevée
que par ex. dans d’autres organes lymphoïdes comme
les ganglions lymphatiques ou la rate. Des données ex-
périmentales montrent que les cellules T régulatrices
participent à la quiescence des cellules souches héma-
topoïétiques et inhibent la diérenciation myéloïde.
Ila pu être montré par microscopie
in vivo
que les cel-
lules T régulatrices entouraient les cellules souches
hématopoïétiques. Il est dès lors admis que ces cel-
lulesT régulatrices forment une niche immunoprivi-
légiée dans la moelle osseuse, qui protège les cellules
souches hématopoïétiques d’une destruction par les
cellules immunitaires. Cette niche peut également être
utilisée par les cellules souches leucémiques pour
échapper à l’élimination par les cellules du système
immunitaire.
La régulation des cellules souches et
précurseurs hématopoïétiques durant
une activation immunitaire
La moelle osseuse doit non seulement assurer le re-
nouvellement continu des cellules sanguines durant
l’hémostase, mais elle doit également réagir à un
besoin accru durant une situation de stress, par ex.
durant une infection ou une chimiothérapie («héma to-
poïèse d’urgence»). La gestion de ce besoin accru en cel-
lules immunitaires au cours d’infections s’eectue par
reconnaissance de produits microbiens conservés au
moyen des récepteurs Toll-like et de facteurs solubles
tels que les interférons (IFN) de type I et de type II ou
lefacteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). En outre,
les interactions cellule-cellule entre les cellules
souches hématopoïétiques et les cellules immunitaires
jouent un rôle dans la régulation de l’hématopoïèse
d’urgence. La molécule CD, qui est un membre de la
superfamille des récepteurs du facteur de nécrose
tumorale (TNFR), est exprimée sur les lymphocytes et
les cellules souches hématopoïétiques. Le CD, le seul
ligand connu du CD, est exprimé par les cellules lym-
phatiques activées. L’interaction entre le CD et le
CD sur les cellules souches hématopoïétiques durant
une infection induit la diérenciation accrue des cellules
souches, se traduisant par une production de cellules
immunitaires adaptée aux besoins.
Plusieurs des mécanismes immunitaires qui contrôlent
les cellules souches hématopoïétiques durant une
hématopoïèse adaptée aux besoins ont également une
inuence sur les cellules souches leucémiques. Bien que
ces mécanismes se soient mis en place avec l’évolution
an de répondre au besoin accru de cellules immuni-
taires en cas d’infection aiguë, ces mêmes mécanismes
peuvent être à l’origine d’une progression de la mala-
die en cas de leucémie. L’IFNα provoque l’activation des
cellules souches hématopoïétiques au repos, ainsi que
leur prolifération et leur mobilisation. Le même eet
CD
A
CMH-I/RCT
PD-L1/PD1
IFN!
CD70/CD27
TNF-"
Cellule souche
leucémique
Cellule T
cytotoxique
B
Figure 2: Interactions des cellules T cytotoxiques avec les cellules souches leucémiques.
Par le biais de son récepteur (récepteur des cellules T), la cellule T cytotoxique peut
reconnaître la cellule souche présentatrice d’antigène et l’éliminer (A). Une cellule T
cytotoxique activée sécrète l’interféron gamma (IFNγ) (B) et le facteur de nécrose tumo-
rale alpha (TNF-α) (C). Les deux cytokines entraînent une prolifération des cellules
souches leucémiques. L’IFNγ provoque en outre une expression accrue de PD-L1 sur
lescellules souches leucémiques et ainsi, une inhibition des cellules T cytotoxiques.
L’inter action du CD70 avec le CD27 sur les cellules souches leucémiques provoque éga-
lement une prolifération et elle est responsable d’une proportion accrue de cellules
soumis e s à une division cellulaire symétrique (D).
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s’observe sur les cellules souches leucémiques impli-
quées dans la leucémie myéloïde chronique. L’IFNα a
été utilisé durant des décennies pour le traitement de
la leucémie myéloïde chronique, avant l’introduction
des inhibiteurs de tyrosine kinase. Des eets simi-
laires ont également été documentés pour l’inter féron
gamma (IFNγ), une cytokine eectrice produite par les
cellules T (g. ). L’IFNγ peut être à l’origine d’une pro-
lifération accrue aussi bien dans les cellules souches
hématopoïétiques que leucémiques, et il peut être res-
ponsable d’une progression de la maladie en cas de leu-
cémie. En outre, l’IFNγ entraîne une régulation à la
hausse de la molécule immunosuppressive PD-L sur
les cellules souches leucémiques, évitant ainsi à ces
dernières d’être éliminées par les cellules T cytotoxi-
ques. Le TNF-α induit également une prolifé ration
accr u e et une expansion des cellules souches héma to -
poïétiques et leucémiques, ce qui est à l’origine d’une
progression de la maladie en cas de leucémie.
Les interactions cellule-cellule entre les cellules T et les
cellules souches leucémiques, qui peuvent être blo-
quées à des ns thérapeutiques, présentent un intérêt
particulier. Nous sommes récemment parvenus à dé-
montrer que l’interaction entre le CD et le CD en-
traînait une multiplication des cellules souches leucé-
miques dans la leucémie myéloïde chronique et aiguë.
La multiplication est induite par une division cellulaire
accrue et avant tout par une division cellulaire symé-
trique augmentée (g. ). Il en résulte une proportion
accrue de cellules leucémiques indiérenciées présen-
tant une forte agressivité. Les cellules souches leucé-
miques de la leucémie myéloïde chronique expriment
le CD, mais pas son ligand CD. La voie de signali-
sation du CD est déclenchée par interaction avec le
CD, qui est exprimé sur les cellules T activées. Il est
intéressant de constater que les cellules souches agres-
sives de la leucémie myéloïde aiguë expriment à la fois
le CD et le CD. Cela signie que les cellules souches
de la leucémie myéloïde aiguë peuvent directement
maintenir leur malignité par une prolifération accrue
et une division cellulaire symétrique. Dans des modèles
murins précliniques, l’interaction CD/CD a pu être
bloquée par des anticorps monoclonaux, se traduisant
par un développement retardé de la maladie et par un
allongement de la survie.
Conclusions et perspectives
Les mécanismes immunitaires qui ont progressive-
ment vu le jour an de contrôler les cellules souches
hématopoïétiques durant une infection donnent nais-
sance, en cas de transformation maligne de ces cellules
souches hématopoïétiques, à des cellules souches leu-
cémiques, et entraînent leur expansion, ainsi que la
progression de la maladie. Plusieurs de ces interactions
peuvent être ciblées thérapeutiquement an d’élimi-
ner les cellules souches leucémiques. Bien que la leu-
cémie soit considérée comme le parfait exemple de
cance r induit par les cellules souches, l’hypothèse des
cellules souches cancéreuses est désormais également
acceptée pour diérentes tumeurs solides. La dé ni-
tion des interactions moléculaires entre le système
immu nitaire et les cellules souches cancéreuses per-
mettra dès lors de développer de nouvelles options
thérapeutiques ciblant directement la cancérogenèse à
ses origines.
Remerciements
Je remercie le Fonds national suisse, la Ligue suisse contre le cancer,
laLigue bernoise contre le cancer, ainsi que la Fondation Werner und
Hedy Berger-Janser pour le soutien apporté aux projets décrits dans
cet article durant de nombreuses années. Par ailleurs, je remercie
Carsten Riether pour sa participation à la rédaction de cet article.
Disclosure statement
L’auteur ne déclare aucun conit d’intérêts nancier ou personnel
enrapport avec cet article.
Portrait
© KEYSTONE | Alessandro della Valle
Correspondance:
Prof. Adrian Ochsenbein
Chefarzt
INSELSPITAL
Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für
Medizinische Onkologie
Freiburgstrasse 
CH- Bern
adrian.ochsenbein
[at]insel.ch
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