Epidémiologie et causes des malformations I. Définitions A. Malformations C'est une anomalie de formation d'une structure., différente d'une anomalie fonctionnelle, de métabolisme..qui sont des maladies. Les anomalies fonctionnelles, maladies congénitales ou génétiques sont beaucoup + fréquentes que les malformations. 1. Les malformations mineures Ce sont des anomalies qui n'ont pas de conséquences sur la santé, elles posent éventuellement des problèmes esthétiques. On peut donner 2 exemples : ● chez les africains, on observe fréquemment une polydactylie : la présence d'un 6ème doigt. C'est une anomalie de forme. ● Le rein en forme de fer-à-cheval. Les 2 reins ont fusionné par leur pôle inférieur mais ceci n'a aucune incidence sur la physiologie, elle peut passer totalement inaperçue. 2. Les malformations majeures Elles impliquent une prise en charge thérapeutique ou une intervention chirurgicale et ont une incidence sur la santé ou la vie. Elles sont découvertes à la naissance ou plus tard et peuvent être létales cad qu'elles entraînent la mort in utéro ou à la naissance. B. Les malformations congénitales Ce sont des malformations avec lesquelles on naît, qui se sont constituées au cours du développement, que l'on observe à la naissance. Par exemple le rein en fer-à-cheval. C. Les malformations héréditaires Ce sont des malformations transmises à la descendances par les lois génétiques. D. Les ensembles malformatifs = olysmorphologistes 1. Les syndromes polymalformatifs Ce sont des malformations liées à la même cause. On sait que l'on peut rapporter ces malformations à cette cause. Exemple : la trisomie 21 qui provoque un dysmorphisme facial, cardiaque, et une sténose digestive (M1,M2 et M3) : c'est le syndrome de Down. 2. Les séquences malformatives Ce sont plusieurs malformations qui découlent d'une cause commune mais en cascade cad que le développement de l'une dépend du développement de l'autre. Exemple : agénésie renale bilatérale qui provoque une séquence de malformations. En effet, l'absence de rein entraîne un anamios qui entraîne une hypoplasie pulmonaire, un blocage articulaire donc une arthrogrypose et une dysmorphie générale. 3. Association malformative Ce sont plusieurs malformations dont on ne connait la cause mais qui apparaissent en général ensemble. Peut-être ont-elles un gène commun? Exemple : l'association VACTERL qui associe les malformations des vertèbres, de l'anus, du coeur, de la trachée et de l'oesophage, du rein et des lombaires. II. Fréquence Elle dépend de beaucoup de facteurs. Par exemple, si la malformation est létale ou liée à la vie particulière d'un individu.. A la naissance, ● la fréquence des majeures est de 3% mais elles ne comprennent que celles que l'on peut prendre en charge. La fréquence varie aussi selon les pays (exemple : la polydactylie, les transmission familiale, les spenamifidas = anomalies de fermeture du tube neural s'observent beaucoup plus chez les celtes et peu en Amérique du Sud). ● La fréquence des mineures est d'environ 15% mais on ne peut avoir d'idées précises car certaines passent inaperçues... III. Causes Elles peuvent être (3A) : ● génétiques, elles appartiennent au patrimoine génétique et épigénétiques (les empreintes...) ● environnementales ● multifactorielles. Exemple : les anomalies de fermeture du tube neural car même si elle est + observée chez les celtes, il existe aussi un facteur environnemental qui est l'acide folique. Si les femmes enceintes en prennent, elles diminuent le risque de cette anomalie. A. Les causes génétiques Ce sont des modifications du patrimoine génétique qui entrainent des malformations.3B 1. Anomalies chromosomiques Elles sont visibles à l'échelle du chromosome et correspondent à 50% des conceptions. En effet, soit elles sont éliminées très tôt (avant la grossesse) soit elles entraînent des fausses couches précoces ( arrêt du développement à 3-4 semaines ). 80% des fausses couches précoces s'effectuent sur des oeufs porteurs d'anomalie chromosomique. Donc, au final, 6 naissances pour 1000 présentent des anomalies chromosomiques. Ces anomalies peuvent être des anomalies chromosomiques de nombre ou de structure. a) Anomalies de nombre Ce sont, par exemple les triploïdes, les trisomies (21, 18, 13...) qui sont pour la plupart létales, les monosomie X (45X) ou les monosomie d'autosomes qui sont létales. b) Anomalies de structure Elles sont très variées, ce peut être : ● une cassure de chromosome qui donne une inversion péricentrique peut ne pas entraîner de malformations car tout le programme génétique reste présent. ● Une translocation réciproque entre 2 chromosomes n'entraîne pas de modifications sur l'individu mais il transmet des gamètes deséquilibrées qui pourront donner un enfant malformé. ● Une anomalie intra-caryotique qui est un micro-remaniement chromosomique. 2. Les pathologies géniques Elles se font à une échelle plus petite, à l'échelle moléculaires et correspondent à 10% des malformations sévères à la naissance. Elles peuvent être : ● monogéniques (pour la plupart). La mutation se fait alors sur 1 seul gène et la transmission se fait donc selon la dominance et la récessivité. ● Polygéniques. Il y a alors des mutations multiples (pour induire des phénotypes pathologiques) sur plusieurs gènes différents multiallèliques. B. Causes exogènes : environnementales Elles sont les causes des malformations acquises au cours de la grossesse, extrinsèques (≠ intrinsèque = génétique). Ces malformations sont provoquées par des facteurs tératogènes qui vont agir sur l'oeuf au cours du développement et vont perturber le développement ce qui va entraîner une ou plusieurs malformations. Ces facteurs interviennent à des moments différents et donc entraîner des conséquences différentes. ● ● ● Avant la conception, ils interviennent sur les gamètes des futurs parents. Exemple : traitement anti-mitotique qui agit sur les gamètes ou le LSD qui est un tératogène thérapeutique qui entraîne des malformations. Pendant la vie embryonnaire, ils provoquent des atteintes polytopiques (à plusieurs endroits) et donc de multiples malformations qui sont des embryopathies cad des malformations ubiquitaires et sévères sur divers organes. Pendant la vie foetale, ils ont une action sur les organes déjà en place (SN fermé, reins...) mais qui sont encore en différenciation. Les facteurs tératogènes vont donc entraîner une descruction de ces organes ou perturber l'histogénèse. Ces anomalies sont des foetopathies caractérisées par la destruction tissulaire. Exemple : atrésie et anomalie de l'histogénèse. 1. Exemple 1 : les agents infectieux Le risque varie selon la période de la grossesse. Si l'agent est petit, il passe lors de la vie embryonnaire et provoque donc une embryopathie. S'il est gros, il passe plus tard et peut donc se heurter à une défense. Exemple : ● ● ● La rubéolique, la première malformation due à un agent infectieux décrite. C'est une sorte de syndrome : microcéphalie, cataracte... qui apparait si la mère fait une primoinfection au virus de la rubéole au début de la grossesse (1er semestre). Désormais, les mères sont vaccinées. CMV = cytomegalovirus. Normalement l'immunisation contre ce virus est spontanée, cependant, il existe quelques femmes qui ne s'immunisent pas ce qui provoque un risque de calcification du cerveau (cerveau nécrosé, perte de substances cérébrales) chez l'embryon qui montre alors un gros retard mental. Toxoplasme. C'est un parasite provenant des défections du chats et qui passe la barrière placentaire tard. Si la mère fait une primoinfection après 4mois, il y a un risque. 2. Exemple 2 : les médicaments Cette catégories montre aussi plusieurs exemples de tératogènes. ● ● ● ● ● Le thalidomide. Il était prescrit aux femmes enceintes pour atténuer les nausées. Il est la cause d'anomalies majeures comme l'absence de membres. Depuis, des tests doivent être executés sur 2 espèces animales mais les placentas restent toujours différent du placenta humain. Le distilbène. C'est un stéroïde (oestrogène) de synthèse prescrit au femme enceintes pour éviter les fausses couches précoces qu'on croyait dues à une déficience hormonale. Puis on a observé plusieurs cas de femmes mourant du cancer du vagin jusqu'ici plutôt rare et on a découvert qu'elles étaient des filles de femme ayant pris du distilbène. Il intervient donc dans la différenciation sexuelle et provoquerait des malformations utérines ou une stérilité chez les garçons. Le roaccutane. C'est du rétinol, utilisé pour traiter l'acné. L'acide rétinoïque fait s'exprimer les gènes HOX. Le rétinol perturbe les gènes HOX et entraîne des malformations. C'est un tératogène qui persiste dans les tissus. Les antibiotiques Les anti-épileptiques. Ils sont tous tératogènes. La solution pour les épileptiques peut être d'arrêter le traitement pendant la grossesse ou de prendre le médicament le moins tératogène. Ils peuvent provoquer le spénamifida, l'anomalie de fermeture du tube neural. 3. Exemple 3 : les facteurs physiques ● ● L'hyperthermie provoque des troubles de fermeture du tube neural. Les éléments ionisants tels que les radiations, les éléments radioactifs (des traitements radioactifs peuvent être donnés aux femmes en enceintes ou les radiographies en grande quantité), les rayons X, la radiothérapie (sur l'abdomen, il y a beaucoup de risque, éventuellement sur le thorax en fin de grossesse)... 4. Exemple 4 : Les facteurs métaboliques et nutritionnels ● ● L'alcool peut provoquer des malformations sur les organes qui se développent au moment de l'ingestion. C'est une embryopathie. Mais l'intoxication à l'alcool peut aussi agir sur l'histogénèse du SNC et entraîner des troubles du comportement, une dysmorphie faciale : c'est une foetopathie alcoolique. Ces enfants sont le plus souvent hyperactifs, ont un front haut... Le diabète multiplie par 3 le risque de malformations variées (de la segmentation par exemple) 5. Exemple 5 : Les facteurs mécaniques Ils sont liés à l'entourage du placenta, la CA... Ce sont des facteurs externes, environnementaux. Exemple : une séquence malformative due à une rupture amniotique : c'est une maladie amniotique. La rupture de la CA fait que l'amnios et la somatopleure se plaque sur la plaque choriale du placenta et l'embryon sort dans le coelum. Ce mésenchyme au contact du liquide amniotique va former des brides par les mouvements du foetus. Ces brides sont des fils qui s'enroulent autour des membres et provoquent une striction vasculaire et donc une amputation. De plus, l'enserrement de 2 doigts empêche leur décollement : c'est une syndactylie. 5B. Ce cours ainsi que tous les documents nécessaires à la P1 sont disponibles gratuitement à l'adresse suivante : http://www.coursP1bichat-lariboisiere.weebly.com