ED BIO SORBONNE PARIS CITE Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2017-2018 Renseignements relatifs à l’Unité de Recherche : Label et intitulé : Unité de Génomique Virale et Vaccination Nom et prénom du Directeur : Frédéric Tangy Téléphone : 01 45 68 87 70 Télécopie : 01 40 61 31 67 Courriel: [email protected] Renseignements relatifs à l’Equipe : Nom de l’Equipe d’Accueil : Flavivirus pathogenesis Nom et prénom du responsable : Nolwenn Jouvenet Qualité du responsable : CR1 CNRS, Chef de groupe Institut Pasteur Téléphone : 01 40 61 34 92 Télécopie : 01 40 61 31 67 Courriel : [email protected] Renseignements relatifs au sujet de thèse : Nom et prénom du Directeur de thèse (HDR) : Nolwenn Jouvenet Qualité : CR1 CNRS, Chef de groupe Institut Pasteur Téléphone : 01 40 61 34 92 Télécopie : 01 40 61 31 67 Courriel : [email protected] Titre du sujet proposé : (En français) Identification et caractérisation des effecteurs de la réponse immunitaire innée contre le virus Zika (En anglais) Identifying and characterizing the effectors of the immune response against Zika Virus Département (cocher le département correspondant au sujet de thèse qui n’est pas obligatoirement le vôtre) : Biologie Cellulaire et moléculaire, Physiologie et Physiopathologie Immunologie Développement Génétique Neurobiologie et Vieillissement Infectiologie, Microbiologie Summary (5 lines maximum) : The immune response to virus infection is initiated by the recognition of viral genomes by cellular receptors. These interactions activate signaling complexes that subsequently induce the expression of Interferon (IFN). Secreted IFNs will then invoke a potent antiviral state in the cell, by leading to the up-regulation of 400 IFNstimulated genes (ISGs). The mechanisms of action of only a handful of ISGs are well defined. We propose to identify and characterize the ISGs that are inhibiting the replication of the emerging Zika virus. Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2017-2087 (L’ensemble de cette fiche ne doit pas dépasser 1 page) Nom, prénom du directeur de l'unité de recherche: Frédéric Tangy Numéro de l'unité de recherche (et établissement de rattachement) : Unité de Génomique Virale et Vaccination, UMR CNRS 3569, Institut Pasteur Nom, prénom du responsable de l'équipe d'accueil (EAD) : Nolwenn Jouvenet Nom, prénom du directeur de thèse : Nolwenn Jouvenet Titre du sujet de thèse proposé : Identification et caractérisation des effecteurs de la réponse immunitaire innée contre le virus Zika (en anglais) Identifying and characterizing the effectors of the immune response against Zika Virus Citer 5 mots clés (key words): Flavivirus, Zika virus, Innate immune response, Interferon-stimulated genes, High throughput fluorescence-based screening assays Candidat pressenti : OUI NON Contenu scientifique du programme de la thèse (en anglais) The immune response to virus infection is initiated by the recognition of viral genomes by cellular receptors. These interactions trigger the recruitment of signaling complexes able to activate transcription factors and subsequently induce the rapid expression of type I Interferon (IFN). Secreted IFNs will then invoke a potent antiviral state in the cell, leading to the up-regulation of around 400 of IFN-stimulated genes (ISGs). The mechanisms of action of only a handful of ISGs are well characterized. However, the contribution of most ISGs to the antiviral state remains poorly understood. Zika virus (ZikV) is an emerging mosquito-borne flavivirus that is sweeping through South and Central America. Because ZikV has received far less attention than other arboviruses so far, the interaction of ZikV with its host cell is illcharacterized. Type I IFN signaling is critical for ZikV replication and pathogenesis, and our preliminary data show that ZikV is a potent IFN inducer. We propose to identify and characterize the ISGs that are inhibiting ZikV replication. To do so, a siRNA library targeting around 400 individual human ISGs will be screened using high throughput fluorescence-based assays. The library has already been validated in the context of HIV-1 infection and the screen will be strongly facilitated by our in-house screening platform. ISGs of interest will be the ones that potently inhibit ZikV infection. Their effect on ZikV infection and spreading will be first validated using a panel of virological assays in relevant cells. We will then characterize their mode of action in detail. For instance, we will identify which step of the viral life cycle is affected by the selected ISGs using virological, biochemical and microscopic assays. Overall, we should identify and characterize the most potent effectors of the anti-ZikV immune response. This will increase our knowledge on ill-described ISGs and help to identify weakness points in the life cycle of ZikV. Indiquez les cinq meilleures publications récentes de l’équipe : Monel et al. Zika virus induces massive cytoplasmic vacuolization and paraptosis-like death in infected cells. EMBO J. 2017. Meertens L, et al. Axl mediates ZIKA virus entry in human glial cells and modulates innate immune responses. CELL REPORTS. 2017. Achard et al. Oncolytic measles virus induces Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated cytotoxicity by human myeloid and plasmacytoid dendritic cells. ONCOIMMUNOLOGY. 2016. Fernandez-Garcia MD et al. Vaccine and Wild-Type Strains of Yellow Fever Virus Engage Distinct Entry Mechanisms and Differentially Stimulate Antiviral Immune Responses. MBIO. 2016. Bruni D et al. Viral entry route determines how human plasmacytoid dendritic cells produce type I interferons. SCIENCE SIGNALING. 2015.