Médicaments des troubles de l`humeur Introduction

Médicaments des troubles de l’humeur
Introduction - Généralités
Deux grandes catégories de médicaments des troubles de l’humeur :
- Antidépresseurs : pour la depressions principalement mais aussi pour son utilisation
anxyolitique pour le sommeil ou la relaxation musculaire.
- Normothymisuqes : pour stabiliser l’humeur dans les troubles cycliques de l’humeur
principalement
Les médicaments sont utilisés pour une utilisation principale mais on les utilise aussi dans
d’autres cas
Exple : benzodiazepine aussi utilisé pour le TTT des convulsions et la relaxation musculaire
Antidepresseurs
Antidepresseur ne devrait etre utilisé que dans les dépressions classiques pour agir en élevant
une humeur déprimée
Objectif: ramener une humeur triste vers une humeur normale (euthymique) sans aboutir à
une euphorie de l’humeur (manie ou hypomanie)
Risque d’inversion de l’humeur
Indications: dépression
Normothymiques
Médicaments stabilisateurs de l’humeur
Agissent en élevant une humeur déprimée ou en abaissant une humeur euphorique pour la
ramener dans un état de base
Triple action: antidépressive (si humeur basse), antimaniaque (si humeur expansive,
euphorique, maniaque), maintien de l’euthymie (action préventive des rechutes)
Indications: troubles bipolaires
Pourquoi les antid ne remplacent pas les normothymiques ?
Les normothymiques fonctionnent tres bien pour baisser une humeur exaltée, mais moins bien
pour soigner une humeur dépressive et le delais d’action est plus long
Dans certaines formes de depression resistante, apres pls antidepresseurs
I – les antidepresseurs (AD)
1 – généralités
Famille des psychoanaleptiques (stimulent le psychique)
Initialement constitués de 2 familles :
- Les Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : très difficiles à manier
- Les Antidépresseurs tricycliques (ATC) : les plus efficaces, AD de référence. Ils
touchent pls syst de neuromédiateurs qui peuvent etre positifs ou négatifs
(intolérance, risques…)
Principalement prescrits par les psychiatres
Plus Récemment :
- Les Inhibiteurs Spécifiques de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)
- Les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Noradrénaline (IRN)
- Les Inhibiteurs de la Recapture de la Noradrénaline et de la Dopamine (IRND)
Plus faciles à utiliser, plus facilement prescrits par les généralistes
Les Derniers antidépresseurs, les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la
Noradrénaline (IRSN) et les Antidépresseurs Sérotoninergiques Spécifiques et
Noradrénergiques (NaSSA), agoniste mélatoninergique
Médicaments des troubles de l’humeur
2 – Pharmacologie : action antidepressive
Plusieurs théories
- induction d’un second messager via le génome
- action pharmaco immédiate (au niv de synapse)
Une classification utilisée : établie à partir des actions pharmacologiques immédiates
(inhibition de recapture d’une certaine molecule, etc…)
Nombreux mécanismes d’action
La plupart bloquent directement ou indirectement:
- la recapture d’une monoamine (Noradrénaline++, Sérotonine++, Dopamine)
- les récepteurs 2 adrénergiques
- l’enzyme mono amine oxydase
Objectif : Augmenter les taux de neurotransmetteurs monoaminergiques dans la fente
synaptique ++++ (= favoriser la transmission d’un neurone à l’autre)
Schéma explicatif du mécanisme de soin de la dépression en augmentant le nb de NT et
désensibilisation des recepteurs
déprime : bcp de R postsynaptiques(hypersensibles), peu de NT, mauvaise transmission
AD : plus de NT, désensibilisation des R, amélioration de humeur
21 - Hypothèse de l’action des antidépresseurs via les récepteurs des neurotransmetteurs (NT)
Dépression = Fonctionnement anormal du récepteur des neurotransmetteurs
Dépression = Déplétion(=moins) de NT  hypersensibilisation des récepteurs postsynaptiques (Up regulation = sensibilisation = multiplication des R)
AD  Augmentation du NT  Désensibilisation des récepteurs post-synaptiques (Down
regulation = désensibilisation)
Svt AD  Blocage de la pompe de recapture  Augmentation du NT dans la synapse
Médicaments des troubles de l’humeur
Arrivée de l’info
Légende :
: Neurotransmetteurs
les NT sont en faible quantité
Les R sont en grande quantité
ont est dans un cas de type dépressif
But de cette méthode : Bloquer la recapture, empecher dégradation ou augmenter la quantité
de NT pour revenir à un fonctionnement plus normal
Le retour à l’etat d’equilibre prend du temps. Début d’action rssenti svt au bout de trois-quatre
semaines, pour traiter dépression svt 4-6mois. Quand la dépression est soignée
(=assymptomatique), il faut 2-3mois de stabilisation.
22 - Hypothèse monoaminergique de l’action des antidépresseurs sur l’expression génique
Dépression = fonctionnement anormal de l’expression génique induite par les NT
Dépression = atrophie des neurones cruciaux de l’hippocampe par diminution de la synthèse
de facteurs neurotrophiques (=qui stimulent la croissance de) appelés Brain-Derived
Neurotrophic Factor
AD = activation des gènes responsables de la synthèse de facteurs neurotrophiques (BDNF)
Médicaments des troubles de l’humeur
Fixation des NT sur le R
action modulée par une activité génique.
23 – Autres théories
Il existe d’autres théories, qui agissent à diff niveaux.
Il n’y a pas de théorie meilleure qu’une autre
3 – Pharmacocinétique générale (pas de question sur cette partie à l’examen)
Action de l’organisme sur le médicament (Absorption-Distribution-Métabolisme-Excrétion)
Administration généralement orale
Nb : dans des depressions sévères, on peut utiliser des injections ou des perf IV pour
transmission sanguine (ultra-rapide) de AD
Métabolisme réalisé au niveau du foie et de l’intestin par le système enzymatique cytochrome
P450 (CYP 450)
Élimination essentiellement urinaire
Possibilité de faire des dosages plasmatiques pour mesurer le taux d’AD du patient. Effectué
dans les cas de
- dépression résistante,
- d’effets indésirables graves,
- de recherche de toxiques dans les T.S
4 – Types d’antidépresseurs
41 - IMAO
= Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase
Les plus anciens (années 50-60)
Peu, voire plus utilisés actuellement : difficiles à manier, pas ou peu d’action et interaction
avec les aliments
La mono amine oxydase dégrade les monoamines neuromédiatrices, il en existe 2 sous-types
A et B
Médicaments des troubles de l’humeur
les IMAO classiques, inhibent les 2 sous-types:
- non sélectifs (inhibition irréversible) : inhibent tout
- sélectifs du sous-type A, inhibent spécifiquement les monoamines incriminées dans
la dépression (Sérotonine, noradrénaline)
 explique certaines des contre-indications des IMAO classiques (non sélectifs) :
- HTA / AVC
- Phéochromocytome ( tumeur secrétant de la noradrénaline)
- Alimentation riche en tyramine et tryptophane = précurseur des monoamines :
fromages, hareng, caviar, fruits et légumes trop murs, chocolat
- Associations médicamenteuses (2 mimétiques, vasoconstricteurs locaux,
anesthésiques généraux)
Risque moindre à nul avec les IMAO sélectifs
42 – ATC
Tricyclique = structure chimique à trois noyaux (trois cycles de benzène)
Ce sont les AD les plus efficaces pour soigner D
Mécanisme : blocage plus ou moins complet de la recapture de la Sérotonine et de la
Noradrénaline (et à un moindre degré de la Dopamine)
Blocage de la recapture = augmentation des monoamines dans la fente synaptique
Action stimulante sur la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique
Médicaments des troubles de l’humeur
Non spécifiques : possèdent aussi des propriétés bloquantes d’autres récepteurs
histaminergiques H1, muscariniques et adrénergiques1 effets indésirables importants et
fréquents
Indications: Dépression sévère, prévention TOC et attaques de panique, énurésie
Contre-indications : dues aux interactions avec d’autres substances
• Glaucome
• Obstacle urétro-prostatique
• Infarctus récent, trouble rythme cardiaque, insuffisance cardiaque
• Insuffisance rénale
• 1er trimestre grossesse
Exemples : Anafranil®, Tofranil®, Laroxyl®
43 – ISR = ISRS
Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine
 Sélectivité relative (en fonction du médicament)
Mécanisme : bloquent la recapture pré synaptique de la sérotonine = augmentent la sérotonine
dans la fente synaptique= favorisent la neurotransmission sérotoninergique
Il en existe cinq :
- Fluoxétine : Prozac ®
- Sertaline : Zoloft ®
- Paroxétine : Déroxat ®, Paxil ®
- Fluvoxamine : luvox ®, Feverin ®, Dumirox ®, Floxyfral ®
- Citalopram : Séropram ®=Séropram®, Celexa®, Cipramil®, Serostat®, Cipram®
Sélectif = peu d’interaction
Le plus sélcetif (=le moins d’effets indesirables) est le citalopram
44 – IRN
= Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Noradrénaline
Viloxazine: Vivalan®
A réserver aux patients non répondeurs, souffrant d’un syndrome de déficit noradrénergique
(Dépression + Fatigue, Apathie, Ralentissement psychomoteur, Déficit de l’attention et
perturbation de la concentration, Diminution des fonctions cognitives)
Médicaments des troubles de l’humeur
45 – IRND
= Inhibiteurs de la Recapture de la Noradrénaline et de la Dopamine
Essentiellement représenté par le Bupropion (utilisé initialement dans les dépendances au
tabac)
Agirait par son métabolite actif comme un bloqueur de la recapture de la Noradrénaline
46 – IRSN
= Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline
Ont également une action de faible inhibition de la recapture de la Dopamine
A les avantages des ISRS et des IRN mais plus sépcifiques (donc moins d’effets secondaires)
Efficacité des ATC sans les effets secondaires liés aux effets alpha adrénolytiques,
antihistaminiques et anticholinergiques
Bonne tolérance générale, très utilisé en HP
Exemples : Venlafaxine (Effexor ®) , Milnacipran (Ixel®), Duloxetine (cymbalta®)
47 – NassA (récents)
= Antidépresseurs Sérotoninergiques Spécifiques et Noradrénergiques
Mirtazapine (Norset®)
Mécanisme :
- Inhibition du rétrocontrôle négatif et augmente la sécrétion du NT
- Blocage des récepteurs pré synaptiques essentiellement alpha2 NA : entraîne une
augmentation de la libération de NA et de 5HT
48 – Antidépresseur mélatoniergique (le plus récent)
Dernière classe d’antidépresseurs
Nom : agomélatine (valdoxan®)
Mécanismes :
- Effet indirect sur la mélatonine : agoniste mélatonininergique et antagoniste
5HT2c
- Effet sur la sérotonine
Mélatonine : hormone secrétée en fonction de l’eposition à la lumiere (en lien avec le cycle
jour/nuit)
Effet : resynchronisation des rythmes circadiens: avance la phase de sommeil, la phase de
baisse de température corporelle, de sécrétion de mélatonine.
Améliorerait rapidement le sommeil, avec également une efficacité antidépressive
Contraintes :
Médicaments des troubles de l’humeur
-
Posologie : 1 seule prise le soir au coucher, dans le noir (car lumiere impacte sur
secretion de mélatonine)
contraignant surtout aupres de patients depressifs et peu compliants
- Surveillance fonction hépatique nécessaire (contre indiqué en cas de problème
hépatique).
contraignant car pls tests sanguins nécessaires, sur une longue période, peu discréditer le
médoc ou rebuter le patient.
5 – Indications des AD
51 – indications psychiatriques
Toutes les formes de dépression, y compris post-psychotiques
A parte : apres des episodes psychotiques (hallucinations, crises…) il est fréquent qu’il y ait
une dépression
Formes de pathologies anxieuses : TOC, Trouble panique, Trouble anxieux généralisé, Phobie
sociale, Stress post-traumatique
Troubles addictifs : Alcoolisme, Toxicomanie, Anorexie mentale et Boulimie
Trouble du sommeil, somnambulisme et paniques nocturnes de l’enfant
Énurésie
52 – Indications non psychiatriques
Neurologiques :
- Migraines et céphalées
- Narcolepsie et syndrome de Gélineau (syndromes avec des crises de sommeil brutales)
- Névralgies et algies thalamiques (apres AVC par exple)
Traitement de la douleur :
Nb : il s’agit bien de fonction antalgique, pas uniquement moins de douleur parce que
meilleure humeur
- Douleurs chroniques
- Douleurs post-zostériennes (zona)
- Douleurs au décours des affections cancéreuses
6 – conclusion
Médicaments des troubles de l’humeur
Action sélective sur 1 monoamine
Action sur pls monoamine
II – les thymorégulateurs
1 – Introduction - Généralités
Traitement des troubles bipolaires (« Psychose Maniaco-Dépressive »)
classe thérapeutique restreinte :
- Sels de Lithium
- Anticonvulsivants : Carbamazépine (Tégrétol®), dérivés de l’Acide Valproïque
(Dépamide®, Dépakote®), autres (Lamictal®)
- Antipsychotiques (dérivés de neuroleptiques) : Zyprexa®, Risperdal®, Abilify®
2 – Pharmacologie (ne sera pas sujet à question à l’examen)
Plusieurs théories pour l’effet thymorégulateur :
- Modification de l’équilibre hydroélectrolytique avec effet stabilisant de la membrane
- Modifications des activités enzymatiques protéine-G dépendantes (Lithium®)
- Activité directe sur les neurotransmetteurs au niveau central
3 – Pharmacocinétique
Administration orale quotidienne sauf si situation particulière (crise psychotique nécessite
parfois une injection IM)
Forme à libération prolongée : administration lentre, souvent meilleure tolérance et donc
meilleure observance
(Transformation in situ des dérivés de l’acide valproïque en métabolites actifs)
4 – Types de thymorégulateur
41 – Lithium (+++)
Ttt de référence et de première intention dans les troubles bipolaires en psychiatrie (Europe)
très efficace mais il faut être attentif car c’est contraignant
Métal alcalin: sulfate ou carbonate (ion)
Mécanisme d’action: Modification des systèmes seconds messagers, modification des canaux
membranaires
Médicaments des troubles de l’humeur
Dose thérapeutique proche de la dose toxique : nécessite une surveillance attentive et des
patients sérieux. On surveille souvent le Dosage lithémie (taux de lithium dans le sang)
Lithiémie efficace =0.5 à 0.8 mEq/l (0.8 à 1.2 mEq/l pour les formes retards)
Bilan pré thérapeutique strict en raison des nombreuses contre-indications:
- Insuffisance rénale modérée à sévère
- Insuffisance cardiaque majeure
- Hypothyroïdie non corrigée
- Comitialité (entraine des épilepsies)
- Grossesse (entraine malformations)
- Régime sans sel, Déshydratation
Effets indésirables fréquents:
- Tremblements++ (1/2 a des tremblements au niv des extremites)
- Prise de poids et troubles digestifs++ (svt accélération du transit)
- Troubles sexuels++ (troubles de l’érection et de la libido)
- Polyurie-polydipsie
- Troubles thyroïdiens
- Troubles cutanés (plus rare. psoriasis, acné)
Surdosage : risque d’accident majeur avec risque de séquelles neurologiques irréversibles
42 – Carbamazépine (Tegretol ®)
TTT de 2nde intention
Théobald et Kunz, 1963 : mise en evidence d’action antiépileptique
Utilisé depuis 1970 dans les troubles bipolaires comme stabilisateur d’humeur
Préférentiellement indiqué en cas d’état mixte (symptomes dépressifs+maniaques), de cycles
rapides (pls décompensations/ans) ou de contre-indication ou intolérance au lithium
En interférant avec le sodium et le potassium, augmenterait l’action inhibitrice de l’acide
gamma-aminobutyrique
43 – dérivés de l’Acide Valproique
Valpromide (Dépamide ®) et Divalproate de sodium (Dépakote ®)
Utilisation en seconde intention en cas d’échec ou d’intolérance au lithium
Médicaments des troubles de l’humeur
Augmenterait par son interférence avec les canaux calciques et sodiques, l’action inhibitrice
de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), ce qui réduirait l’action excitatrice du glutamate