antibiotiques
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ANTIBIOTIQUES Dr Monique Chomarat MCU-PH Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles Mérieux M. Chomarat Les conditions de l’activité d’un antibiotique sur une bactérie - posséder une cible bactérienne spécifique - demeurer sous forme active - accéder à la cible - interagir efficacement avec la cible, en l’inactivant 1 de ces conditions absentes : souche résistante M. Chomarat Résistance naturelle • Absence de cible – Mycoplasmes et β-lactamines • Cible inaccessible – Bactéries à Gram négatif et glycopeptides • Inactivation de l’antibiotique – Klebsiella et amoxicilline • Cibles sans affinité – Bactéries à Gram + et aztréonam Cela définit le spectre d’activité d’un antibiotique : cf Vidal avec liste des espèces sensibles et des espèces résistantes M. Chomarat Spectre d’activité d’un antibiotique Exemple pour l’amoxicilline : extrait du Vidal 2009 SPECTRE • Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 4 mg/l et R > 16 mg/l ; CMI pneumocoque : S <= 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (à titre provisoire). La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique. Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses. --- Espèces sensibles : - Aérobies à Gram + : Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides (50 - 80 %), streptococcus, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae (15 - 35 %). - Aérobies à Gram - : Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bordetella pertussis, capnocytophaga, eikenella, Escherichia coli (30 - 50 %), Haemophilus influenzae (20 - 35 %), Haemophilus para-influenzae (10 - 20 %), Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis (10 - 40 %), salmonella (0 - 40 %), shigella (0 - 30 %), Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae. - Anaérobies : actinomyces, clostridium, eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, porphyromonas, prevotella (60 - 70 %), Propionibacterium acnes, veillonella. - Autres : bartonella, borrelia, leptospira, treponema. --- Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) : - Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium (40 - 80 %). --- Espèces résistantes : - Aérobies à Gram + : staphylococcus. - Aérobies à Gram - : acinetobacter, alcaligenes, Branhamella catarrhalis, campylobacter, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, enterobacter, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, legionella, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, providencia, pseudomonas, serratia, Yersinia enterocolitica. - Anaérobies : Bacteroides fragilis. - Autres : chlamydia, mycobacterium, mycoplasma, rickettsia. M. Chomarat Résistance acquise • Certaines souches d’une espèce normalement sensibles à un antibiotique sont devenues résistantes à cet antibiotique : – Cible de l’antibiotique est devenue inaccessible – Cible de l’antibiotique a disparu – L’antibiotique n’est plus actif Cette résistance ne peut être mise en évidence que par des tests au laboratoire : CMI ou antibiogramme M. Chomarat CMI • Concentration Minima Inhibitrice = – la + petite [ATB] qui empêche la multiplication bactérienne • Moyens de détermination : – Milieu liquide – Milieu gélosé – E-Test M. Chomarat Bactériostase M. Chomarat Antibiogramme • Tester 1 souche vis-à-vis de plusieurs antibiotiques – Bactériostase – Technique en diffusion – Technique automatisée M. Chomarat Courbes de concordance M. Chomarat Courbes de concordance M. Chomarat Catégorisation clinique c C mg/L INTERMEDIAIRE SENSIBLE RESISTANT mm D M. Chomarat d Modes d’action des antibiotiques 1. Action sur la paroi par inhibition de la synthèse du peptidoglycane β-lactamines, glycopeptides, fosfomycine 2. Action sur la membrane cytoplasmique polymyxines 3. Action sur la synthèse protéique Aminosides, macrolides, lincosamides, synergistines, kétolides (MLSK), tétracyclines 4. Action sur la réplication de l’ADN fluoroquinolones 5. ATB inhibant les β-lactamases Acide clavulanique, tazobactam M. Chomarat Action sur la paroi β-lactamines Pénicillines Céphalosporines Monobactames Carbapénèmes Glycopeptides Fosfomycine M. Chomarat N-acétyl-Glucosamine Ac. N-acétylMuramique N-acétyl-Glucosamine L-R1 L-R1 D-Glu D-Glu L-R3 L-R3 D-Ala D-Ala Ac. N. ac.-Muramique Tétrapeptide Ac. N-acétylMuramique N-acétyl-Glucosamine Figure 1 : Structure générale du peptidoglycane M. Chomarat Ac. N-acétyl-Muramique N. ac.-Glucosamine cytoplasme UTP N-Acétyl-glucosamine-P NAcGlc Pyruvyl-transférase FOSFOMYCINE M. Chomarat Phosphoenol-pyruvate NacMur Fixation des acides aminés NacMur L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala Glycosyltransférases PAROI NacMur NacGlc NacMur NacGlc L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala Gly (5) NacMur D-ala L-Lys D-Glu L-Ala NacMur NacGlc NacMur NacGlc L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala Carboxypeptidases D-Ala M. Chomarat Transpeptidases Gly (5) D-ala L-Lys D-Glu L-Ala Gly (5) NacMur NacGlc NacMur NacGlc NacMur M. Chomarat 15 Principe d'action des inhibiteurs de β-lactamases sans inhibiteur avec inhibiteur β Lase espace périplasmique β Lase β Lase ATB β Lase INH INH β Lase β Lase INH PLP M. Chomarat PLP Pas d'action PLP Action PLP Mécanisme d’action des glycopeptides M. Chomarat Action sur la réplication de l’ADN Fluoroquinolones M. Chomarat Les quinolones : mécanisme d'action ο Inhibition de la réplication de l'ADN : » formation d'un complexe stable : ADN - gyrase - quinolone A A quinolone B B » l'ADN reste sous forme ouverte M. Chomarat ADN mort de la bactérie Action sur la synthèse protéique Aminosides Macrolides, Lincosamides, Synergistines, Kétolides (MLSK) Tétracyclines Chloramphénicol Etc… M. Chomarat Les aminosides ο une structure commune ο un spectre d'activité large ο une activité bactéricide puissante ο une diffusion tissulaire limitée ο une toxicité importante M. Chomarat Les aminosides ο streptomycine : isolée en 1943 à partir de Streptomyces griseus ο depuis nombreuses molécules ο 2 axes pour la recherche : isépamicine ∗ modification des groupements pour éviter leur inactivation ∗ amélioration de leur tolérance rénale et neurologique M. Chomarat Les aminosides : mécanisme d'action ME EDP I EDP II II MP ? M. Chomarat Pourquoi associer des antibiotiques? • Pour : – Élargir le spectre d’activité – Augmenter la bactéricidie – Traiter des infections polymicrobiennes – Eviter la sélection de mutants résistants On n’associe jamais deux antibiotiques de la même famille (ou exceptionnellement) M. Chomarat • SYNERGIE • Effet (A + B) > effet A + effet B • Additivité • Effet (A + B) = effet A + effet B • Indifférence • Effet (A + B) = effet A ou effet B • Antagonisme • Effet (A + B) < effet A ou effet B M. Chomarat Synergie et addition Bactéricidie M. Chomarat Sélection de mutants résistants pour un antibiotique donné Inoculum bactérien Bactéries sensibles - foyer infectieux - in vitro - biotopes - autres… Bactéries résistantes CMIs < CMIr Si concentration [ C ] en présence des bactéries [ C ] > CMIs > CMIr [ C ] < CMIs < CMIr [ C ] > CMIs < CMIr Eradication M. Chomarat Echec primaire Mutants résistants Mécanismes de résistance M. Chomarat La paroi bactérienne Gram - M. Chomarat Gram + 4 mécanismes de résistance 1. Imperméabilité 2. Phénomène d’efflux actif 3. Modification de la cible 4. Sécrétion d’enzymes inactivatrices M. Chomarat M. Chomarat Pompes à efflux actif M. Chomarat Les β-lactamines ο Différentes familles : » » » » Les pénicillines Les céphalosporines Les pénèmes Les monobactames ο Une même structure ο Un même mécanisme M. Chomarat Chez les entérobactéries • Groupe 1 • E. coli, Shigella, Salmonella, P. mirabilis • Groupe 2 • Klebsiella, Citrobacter koseri • Groupe 3 • Enterobacter, Serratia, Morganella, • Groupe 4 Providencia, etc…. • Yersinia enterocolitica, Serratia fonticola En fait, à l’heure actuelle, on parle de 6 groupes Groupe 0 : Salmonella et P. mirabilis dépourvus à l’état sauvage de β-lactamase Groupe 1 : E. coli et Shigella : céphalosporinase à très bas niveau Groupe 5 : céfuroximase P. vulgaris, P. penneri Groupe 6 : BLSE chromosomique Kluyvera M. Chomarat Résistance aux β-lactamines Groupes 0 et I Groupe II Pénicillinase (Pase) Groupe III Céphalosporinase (Case) Groupe IV Pase + Case Pénicillines A S R R R Carboxipénicillines S R S R Uréidopénicillines S R S R S S R R Céphalo. II génération S S S/R S Céphalo. III génération S S S S Carbapénèmes S S S S Inhibiteurs β-Lactamase S S R R Céphalosporines génération M. Chomarat I M. Chomarat BLSE/HCase BLSE Hypersécrétion de Case Pénicillines A R R Carboxipénicillines R R Uréidopénicillines R R Céphalosporines I génération R R Céphalo. II génération R R Céphalo. III génération S/I/R R S S S/I/R R Carbapénèmes Inhibiteurs β-Lactamase M. Chomarat Carbapénémases • Enzymes n’entraînant pas toujours une augmentation suffisante des CMI pour donner une catégorisation I ou R • Toute diminution de diamètre d’inhibition doit faire rechercher un mécanisme éventuel de résistance. • Tout patient hospitalisé à l’étranger doit être l’objet d’une recherche de BMR + carbapénémase dans un écouvillonnage rectal M. Chomarat M. Chomarat Chez les staphylocoques Deux mécanismes de résistance aux β-lactamines : – Sécrétion d’une pénicillinase • • • • plasmidique, inductible Présente chez 90 % des staphylocoques Résistance à péni G, A, carboxy et uréido-pénicillines mais Sensibilité à péni M et aux IBL – Modification de la cible, PLP2a, codée par le gène mecA • 30 % de SARM à l’hôpital • Existent en ville SARM co (communautaire) • Résistance à toutes les β-lactamines, y compris les IBL Une souche de staphylocoques résistante à la méticilline est alors résistante à toutes les bêta-lactamines M. Chomarat Résistance croisée • C’est le même mécanisme de résistance qui est en cause – Sur l’antibiogramme, le résultat à une molécule antibiotique pourra être extrapolée aux autres antibiotiques – Ex : une souches de SARM = souche résistante à toutes les β-lactamines M. Chomarat Résistance associée • Ce sont DEUX mécanismes de résistance – qui sont en cause, fréquemment associés mais non obligatoirement – Qui touchent deux familles d’antibiotiques • Exemple : le SARM – Résistance associée aux fluoroquinolones – Résistance associée aux aminosides M. Chomarat Chez Streptococcus pneumoniae • Pas de sécrétion de pénicillinase : – Pas d’intérêt d’utilisation de l’acide clavulanique • Modification des PLP : gène mosaïque – Sensibilité diminuée à la péni G – Comportement anormal vis-à-vis de toutes les βlactamines mais elles demeurent utilisables en thérapeutique – Pas ou très peu de souches C3G-R – Liée à l’utilisation exagérée d’antibiotiques M. Chomarat Résistance aux glycopeptides M. Chomarat 65 GLYCOPEPTIDES ENTEROCOQUES Génotype Phénotype CMI vanco CMI teico Expression Support Espèces Résistance acquise Résistance naturelle van A van A 64 - 1000 16 - 512 inductible plasmidique E. faecium E. faecalis E. avium E. durans van C van C 2 - 32 0,5 - 1 constitutive chromosome E.gallinarum E.flavescens d’après R. Leclercq M. Chomarat van B van B 4 - 1000 0,5 - 1 inductible transposon E. faecium E. faecalis van C van C constitutive chromosome E.casseliflavus Staphylocoques 1 2 3 4 Vanco S R S R Teico S R R S 1: S. epidermidis 2: S. aureus 3: S.epidermidis M. Chomarat 4: S. aureus QUINOLONES ET STAPHYLOCOQUES • Résistance naturelle des staphylocoques aux quinolones de 1ère génération. • Equivalence entre fluoroquinolones toutes les molécules • Chez les staphylocoques : • 1 fluoroquinolone = TOUTES M. Chomarat de AMINOSIDES ET STAPHYLOCOQUES ENZYME KANA APH (3’) R ANT (4’) R APH (2”)- AAC (6’) R TOBRA S R R GEN S S R Kana = Amika = Isépa Tobra = Dibé Genta = Nétro M. Chomarat Quand une souche de staphylocoque est résistante à la gentamicine alors elle est résistante à tous les aminosides STREPTOCOQUES et AMINOSIDES • BAS NIVEAU DE RESISTANCE NATURELLE dû à un transport actif inefficace à travers la membrane • HAUT NIVEAU DE RESISTANCE -rarement une mutation -acquisition d’enzymes inactivatrices M. Chomarat AMINOSIDES et STREPTOCOQUES • Haut niveau de résistance entraîne la perte de synergie avec les : – Bêta-lactamines – Glycopeptides • Importance essentiellement dans le traitement des endocardites M. Chomarat 52
