18/11/2013 MAIROT Kévin L3 Immunopathologie et

IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Immunité anti-infectieuse
18/11/2013
MAIROT Kévin L3
Immunopathologie et immunointervention
Professeur Mege
10 pages
Immunité anti-infectieuse
Plan
A. Mécanismes de l'immunité infectieuse :
I. Les commensaux
II. Schéma général de la réponse immunitaire anti-infectieuse
III. Les pathogènes extracellulaires
IV. Les pathogènes intracellulaires
B. Exemples de maladies infectieuse :
I. Infection par le staphylocoque doré
II.
La tuberculose
III.
Hépatite B
IV.
Hépatite C
A. Mécanismes de l'immunité infectieuse :
Nous sommes confronté en permanence à un grand nombre d'agents infectieux (AI).
La plupart sont des commensaux : loin d'être pathogènes, ils sont utiles au bon fonctionnement de notre
organisme.
Une minorité d'AI vont avoir des effets pathogènes, engendrant, une fois détecté, une réponse inflammatoire via
le système immunitaire. La combinaison de la réponse innée et adaptative permet :
– d'éliminer la très grande majorité des AI qui ont réussi à pénétrer l'organisme
– de créer une mémoire immunitaire de ce pathogène
Dans un tout petit nombre de cas, on fait une maladie infectieuse, pour deux raisons :
– l'agent infectieux est si efficace qu'il arrive à détourner la réponse immunitaire,
– ou la réponse immunitaire n'a pas été suffisamment efficace pour faire face à l'agression.
I. Les commensaux :
C'est l'ensemble des microbes que l'on trouve au niveau de la peau et des muqueuses. La plupart sont
incultivables, et les bactéries du tractus intestinal sont anaérobies.
On a pu étudier ces populations grâce aux techniques de séquençage à haut débits, qui ont mit en évidence une
compartimentalisation de celles-ci :
– au niveau de la peau, (follicules pileux, sébacés, et sudoripares) on retrouve des actinobactéries, des
firmucutes, des protéobactéries, représentant des millions de micro-organismes très divers.
– au niveau de la cavité orale (muqueuse bucale, salive, dents gencives) : on retrouve là aussi une
diversité au niveau de la flore avec des bacteriodetes, firmucutes, fusobactéries, proteobactéries
On retrouvera globalement les mêmes populations dans les intestins et les voies aériennes supérieures.
– au niveau du tractus intestinal : C'est dans le tube digestif que l'on trouve la plus grande quantité de
microbes, en particulier au niveau du colon, où l'on monte jusqu'à 1012 bactéries, avec essentiellement
des bacteoidetes et firmicutes.
On ne trouvera pas la même flore tout au long du tube digestif : au niveau du jéjunum et l'iléon on
trouve beaucoup moins de bactéries qu'au niveau du colon. Ainsi, ce qu'on mesure dans les selles n'est
qu'un reflet partiel de ce qu'on a dans le tube digestif.
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l'arbre respiratoire est colonisé surtout dans la partie supérieure, puisqu'il est quasi stérile au niveau
des l'alvéoles.
On trouve essentiellement dans le tractus uro-génital des lactobaciles qui varient en fonction de la
grossesse, de l'activité sexuelle, du cycle menstruel...
La flore intestinale :
On a longtemps pensé que le système immunitaire (SI) restait à distance des micro-organismes de la lumière
intestinale pour ne pas déclencher de réaction. En fait le SI est bien présent sous l'épithélium intestinal, il
reconnaît les bactéries de la flore, mais maintient l'état de réponse dans un état tolérant. Dans les maladies
inflammatoires des intestins (Crohn, rectocolite hémorragique, ...) cet état de tolérance est rompu.
Le rôle de la flore est de dégrader les aliments ingérés, mais aussi de former le système immunitaire, tant de
la muqueuse digestive, mais aussi systémique.
Ce rôle a été mit en évidence grâce à l'utilisation de souris « germ free », c'est à dire maintenues dans un état
stérile (et donc sans flore intestinale). On observe alors un défaut de développement du SI intestinal, au niveau
des CD4, CD8, T reg mais aussi pour certaines molécules anti-microbiennes.
L'absence de micro-organismes entraîne donc un déficit immunitaire.
A coté de ce modèle « caricatural », on a tout simplement l'antibiothérapie qui altère la flore intestinale,
modifiant la réponse immunitaire locale et amenant certaines pathologies (colites membraneuses... )
Un autre modèle de souris mime la colite inflammatoire. On s'est rendu compte qu'en administrant à ces souris
du polysaccharide A (PSA) produit par bacteroides fragilis (bactérie très représentée dans la flore intestinale
normale), on prévient la perte de poids, la formation de cytokines inflammatoires et le recrutement des cellules
inflammatoires.
L'effet protecteur est assuré par des CD4+ producteur d'IL-10 (cytokine anti-inflammatoire). Cette cytokine est
essentielle au maintient de l'homéostasie intestinale.
Les souries germ-free ont une expression réduite en IL-10. Si on leur inocule la bactérie qui produit le PSA, on
a une restitution d'IL-10.
La flore intestinale a donc un rôle régulateur de la réponse immunitaire intestinale.
On peut extrapoler ces conclusions au niveau de la peau et très probablement au niveau de l'arbre respiratoire.
Cette flore très dense nous protège aussi des pathogènes qui ont souvent un problème d'adaptation.
II. Schéma général de la réponse immunitaire anti-infectieuse :
La réponse immunitaire met du temps à se mettre en place, et on distingue plusieurs niveaux de réponse :
– immunité innée immédiate : elle est portée par la peau et les muqueuses parce qu'elle permet de
reconnaître l'agresseur de celui qui ne l'est pas et produit un certain nombre de médiateurs toxiques
capables de tuer l'agent infectieux.
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Réponse innée : elle intervient de 4 à 96h après le début de l'agression. Ce qui la caractérise est le
recrutement des cellules effectrices (PN, monocytes/macrophages, NK). Elles reconnaissent l'agent
infectieux, et libèrent des agents cytotoxiques.
réponse adaptative : elle intervient après 96h (4 jours). Elle combine le recrutement d'effecteurs et la
reconnaissance par le SI des déterminants des agents infectieux : les cellules dendritiques présentent
l'AG aux LT → activation, et mise en place des effecteurs spécifiques ayant une mémoire immunitaire :
élimination de l'AI et protection pour une nouvelle rencontre. Il faut savoir que le système immunitaire
adaptatif ne permet pas, en particulier en cas d'agents infectieux intracellulaires, de complètement
éradiquer l'agent infectieux. Nous ne sommes donc pas à l’abri d'une récidive même si l'on a eu une
réponse immunitaire normale.
Schéma des étapes de la réponse immunitaire anti-infectieuse :
III. Les pathogènes extracellulaires :
Les pathogènes intracellulaires comprennent les bactéries et les helminthes.
Il peut y avoir des parasites qui ont des phases extracellulaires alors qu'ils sont globalement intracellulaires
(paludisme).
Voyons les moyens de luttes du SI contre les pathogènes extracellulaires :
– complément,
– anticorps,
– phagocytes (polynucléaires, monocytes/macrophages),
– cytokines.
a) Le complément :
Le système du complément est une activation en cascade de molécules débouchant sur des lésions à l'intérieur
des cellules.
La cascade, présente parmi les premières minutes de défense, a un rôle d'inflammation, ou d'opsonisation ou
plus rarement un rôle cytotoxique.
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Exemple d'altérations de la voie du complément :
– Altération de la voie classique : La voie classique est engendrée par les complexes Ag-Ac, et n'est
donc pas la première mise en jeu, étant donné que s'il y a déjà les anticorps présents, c'est que
l'immunité adaptative est déjà en place et que l'infection a quelques jours.
Le déficit en C2 et se traduit par des infections bactériennes ou des maladies auto-immunes.
– Altération de la voie des lectines : La voie des lectines est l'équivalent de la voie classique, l'initiation
est différente : une lectine se fixe à la surface du pathogène activant deux protéases qui activent C2 et
C4, rejoignant ainsi la voie classique.
Son altération se traduit par des infections graves et récurrentes aux bactéries extracellulaires
– Déficits en C3 : C'est une molécule carrefour aux voies d'activations du complément.
Son déficit entraîne des infections à bactéries extracellulaires (encapsulées), mais aussi des maladies
auto-immunes.
– Déficits de la voie alterne : Ils engendrent également des infections à bactéries extracellulaires et des
maladies auto-immunes.
– Déficit du complexe d'attaque membranaire : Il se traduit par un tableau clinique particulier :
infections récurrentes, systémiques avec des germes de la famille nesseria amenant des méningites à
répétition qui arrivent essentiellement chez l'enfant de 5-10 ans. Face à ce type de tableau on doit penser
à un déficit du complexe d'attaque membranaire.
Donc le complément est une voie essentielle dans la lutte contre les bactéries extracellulaires
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b) Les anticorps :
Dans la défense anti infectieuse, les anticorps ont trois fonctions :
– neutralisation : c'est une fonction essentielle dans la lutte antivirale. Le virus est protégé tant qu'il reste
dans la cellule, par contre il est exposé aux anticorps lorsqu'il quitte une cellule pour en contaminer une
autre.
– activation du complément
– opsonisation : elle est la plus importante quantitativement. Les AI vont être reconnus par des Ac
spécifiques qui vont se fixer aux récepteurs Fc des PNN, PNE, monocytes macrophages qui
phagocyteront le complexe Ag-Ac.
c) Les polynucléaires (PN) :
Les PN sont très nombreux et éliminent les agents infectieux de plusieurs façons :
– Phagocytose via opsonisation : les bactéries recouvertes par du complément ou des Ig vont être
phagocyté par les PN et y être dégradés.
– Production de dérivés de l'oxygène (ROS) qui vont jouer un rôle protecteur important (spécialité des
PN ; les monocyte/macrophages en produisent aussi mais à un degré moindre)
– Les granules vont exercer un pouvoir de lutte microbicide
– Les NET (Neutrophil Extracellular Trap) : ce sont des « commettes d'ADN » qui sont relarguées par les
PN qui vont accrocher comme une glu les micro-organismes présents aux alentours. Cet ADN contient
des enzymes, surtout de l'elastase (une protéase).
Les PN sont donc capables de tuer les agents infectieux extracellulaires via les NET, et les intracellulaires via la
phagocytose.
Le déficit en PN se traduit par des infections :
– Neutropénie : elle peut être soit congénitale, soit secondaire à une chimiothérapie. Elle entraîne des
infections bactériennes pyogènes (extracellulaires) avec fièvre, ulcères des muqueuses...
– Granulomatose septique : elle se traduit par un défaut de production des ROS. De ce fait les
polynucléaires sont déficients, engendrant une susceptibilité accrue aux infections bactériennes
extracellulaires (idem neutropénie), mais pas seulement : la production des ROS n'étant pas
exclusivement assurée par les PN, le déficit touche d'autres types cellulaires entraînant des infections
par des bactéries intracellulaires.
– La réponse des PNN dépend des lymphocytes Th17. Le déficit en lymphocytes Th17 se traduit donc
par une plus grande susceptibilité aux bactéries extracellulaires, mais aussi à certains champignons.
– Pathologies des granules.
– Pathologies du chimiotactisme.
– Déficits en molécules d'adhésion.
d) Les monocytes / macrophages :
Les monocytes circulants sont recrutés dans les tissus où ils vont exercer soit suite à une stimulation directe par
l'agent infectieux, soit via les Ac, une action cytotoxique en produisant :
– des médiateurs cytotoxiques,
– des ROS (moins que les PNN) ,
– des dérivés actifs de l'azote,
– une fusion phagosome lysosome (mécanisme le plus important des monocytes macrophages)
– production de peptides antimicrobiens,
– une régulation fer/nutriment. Les surcharges en fer se traduisent par une plus grande susceptibilité aux
infections.
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La vitamine D est une vitamine indispensable pour la protection contre les mycobactéries.
Les cellules de l'immunité innée reconnaissent les pathogènes grâce aux récepteurs Toll (TLR) qui induisent la
voie inflammatoire et la synthèse de cytokines et de médiateurs. La voie de signalisation de ces récepteurs fait
intervenir le complexe MYD88. Cette molécule est un médiateur central, elle est sensible à des mutations. Il
existe des cas de déficits en MYD88 traduits par une plus grande susceptibilité aux infections à pyogènes. On y
retrouve des méningites, des septicémies, des arthrites et des ostéomyélites avec des germes à développement
extracellulaires.
IV. Pathogènes intracellulaires :
Le monde des intracellulaires comprend les virus, les bactéries, les protozoaires, et les champignons.
Les moyens de lutte sont :
– les cytokines,
– les anticorps,
– les cellules NK, les cellules cytotoxiques et les cellules T,
– l'activation macrophagique.
a) Les cellules NK :
Elles ont une action cytotoxique et immunorégulatrice (production d'INF γ).
Quand elles sont déficitaires, on a essentiellement des maladies virales.
Les cas les plus nets de déficits congénitaux sont des infections récurrentes à herpes virus (varicelle,
cytomégalovirus, herpes simplex). La gravité est variable et on a une altération du compartiment NK (CD56+)
non corrigée par l'administration d'INF γ .
Une altération acquise est retrouvée au cours de l'infection du VIH, avec des conséquences similaires pour les
cellules NK.
Par contre, les NK ne sont pas efficaces contre l'ensemble des virus, par exemple ils sont inefficaces contre le
virus de la grippe. Les NK sont donc spécialisés dans la protection contre les herpes virus et certains retrovirus
dont le VIH.
b) Les lymphocytes T CD8 :
Leur activation se fait suite à une présentation de l'Ag par les cellules dendritiques. Les CD8 sélectionnés
connaissent dans un 1er temps une expansion clonale spécifique;
Dans un 2eme temps, un phénomène de contraction (freinage partiel de la prolifération clonale) permet
d'induire la différenciation d'une nouvelle population de T mémoires, aux dépens des cellules-mémoires
précédentes.
Les LT CD8 interviennent en tant que cellules cytotoxiques, tuant les cellules infectées par les virus ou les
bactéries intracellulaires, par reconnaissance d'un CMH I anormal. Chaque fois qu'on a un agent infectieux
capable d'aller dans le cytoplasme, il risque d'activer les CD8 de cette manière.
Cas de l'infection à listeria monocitogenese (listériose, par absorption de lait contaminé souvent).
Elle est très sévère chez les sujets immunodéprimés et surtout chez la femme enceinte.
La bactérie entre dans la cellule dans une vacuole d'endocytose, qu'elle va rompre pour entrer dans le
cytoplasme. Ses antigènes seront présentés dans le CMH I et activeront les CD8
D'autres peptides formés par la bactérie seront présentés aux CD8 par un CHM I atypique. On a donc une
réponse biphasique via deux CMH I, atypique et typique.
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c) L'INF γ :
C'est un élément des interférons de type II.
Il se lie à un récepteur qui active une voie de signalisation à l'intérieur d'une cellule cible (macrophage
essentiellement) qui débouche sur la production ou l'amplification de la production d'un très grand nombre de
molécules anti microbiennes.
Il est produit par les NK, les CD8 et les cellules T.
Les interférons de type I et III sont très nombreux ; le type I comprend les INF β et α. Ces INF sont produits par
l'ensemble des cellules. Leur rôle est essentiellement anti-viral en inhibant la synthèse protéique (empêche le
développement du virus). Ces INF de type I et III peuvent aussi être produits par des bactéries intracellulaires :
si la production d'INF I a un effet protecteur contre les virus, elle peut être perverse en cas d'infection
bactérienne.
Déficits de la production d'INF :
– le tableau le plus sévère est un déficit des récepteurs de l'INF γ : les cellules cibles (macrophages
surtout) n'y sont plus répondeuses donc plus activables donc on voit des infections à mycobactéries
particulières (essentiellement de l'environnement, très peu pathogènes normalement). Le seul
traitement est la greffe de moelle.
– Déficits partiels de ce récepteur avec le même tableau clinique
Comment expliquer un spectre aussi réduit alors que l'INF γ est si important ?
Si on prend une souris sans INF γ, elle développe une susceptibilité à tous les agents infectieux intracellulaire.
Il y a donc un mécanisme de compensation chez l'homme.
L'INF γ active les macrophage et permet la formation du granulome :
– au centre on a des macrophages infectés,
– autours des CD4 et CD8 qui produisent de l'INF γ
– coque fibreuse en périphérie
L'intérêt du granulome est :
– concentration des effecteurs cytotoxiques
– circonscription de l'infection
S'il n'y a plus le récepteur de l'INF γ le granulome disparaît et entraîne une diffusion de l'infection
Cependant des recherches récentes montrent que dans certains cas les granulomes servent de points de départ
pour la contamination d'autres tissus : c'est montré dans les poissons zèbres où il n'y a pas d'immunité
adaptative ; les granulomes servent à métastaser les bactéries dans le reste de l'organisme.
B. Exemples de maladies infecteuses :
I. Infections à staphylocoque auréus (SA) :
C'est un énorme problème de santé publique responsable d'abcès cutané, d'infections ostéoarticulaire... Le SA
est une bactérie à gram positif qui sera reconnue en particulier par les TLR2.
Sa porte d'entrée est la peau et l. Les kératinocytes jouent un double rôle de défense :
– production de peptides anti microbiens (de petite taille qui jouent un rôle ressemblant à celui du
complément : lésions sur les membranes des micro-organismes)
– production de facteurs inflammatoires qui attirent les polynucléaires au niveau de la peau avec
formation d'abcès avec du pus (PN dégradés au niveau du foyer infectieux).
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Le médiateur important est l'IL-1. Il en existe deux types :
– IL-1α pour les infections superficielles,
– IL-1β pour les infections profondes.
Cet IL-1 active les lymphocytes Th17 conduisant à la production d'IL-17 qui entraîne la production de
médiateurs inflammatoires par les kératinocytes attirant les PNN sur le site.
La production d'IL-17 inhibe la production d'INF γ, ce qui explique son absence alors que SA est une bactérie
intracellulaire.
On sait que dans les candidoses cutanéo-muqueuses (dont on n'a pas su leur mécanisme longtemps), il y a un
déficit en th17 qui permet de comprendre pourquoi il y a moins de PN au niveau de la lésion.
II. La tuberculose (mycobacterium tuberculosis):
En général, l'adulte fait une infection latente à la tuberculose : le système immunitaire et la mycobactérie sont
en équilibre. Si on rompt cet équilibre (infection par VIH, traitement médicamenteux à base de corticoïde,
d'anti-TNF... ) on a une réactivation de la tuberculose. Les enfants contractent en général une tuberculose
directement active, sans latence.
La tuberculose a pour particularité d'activer tous les éléments du SI :
1. macrophage alvéolaire peu réactif par définition (s'il était très réactif on ferait tout le temps une
pathologie inflammatoire des alvéoles). Il devient alors un cheval de Troie pour les mycobactéries.
2. Ils vont quand même mettre en place une petite réponse qui a pour effet d'attirer des polynucléaires,
d'autres macrophages et possibilité de transférer l'information aux cellules dendritiques.
3. les cellules dendritiques vont transférer l'information aux ganglions de drainage médiastinaux et des
cellules T vont revenir au tissu pulmonaire pour former le granulome.
Concernant la réponse adaptative :
– Les CD4 ont un rôle beaucoup plus important que les CD8.
– Les cellules B : les Ac sont produits en grande quantité mais ne seraient pas protecteurs. On pense
actuellement que le rôle des LB dans la tuberculose via la production d''IL 10 (cytokine antiinflammatoire) est de calmer l'inflammation pour ne pas trop abîmer le parenchyme pulmonaire :
régulation de l'inflamation.
– L'axe TH1 : L'INF γ est produit par les NK, les CD8, les γ δ et les TH1. L'IL12 et très importante, elle
sert à la production de l'INFγ.(dans les formes sévères on retrouve souvent un déficit en IL-12)
L'interféron de type I (antiviral) peut être trouvé dans certaines infections bactériennes. Il y en a dans les
infections tuberculosiques, mais il est de mauvais pronostique car il va faire produire de l'IL10 autrement dit
une molécule immunosupressive.
Actuellement il y a une remontée de la tuberculose du fait des infection à VIH donc il y a un effet potentialisant
de l'un sur l'autre. Les traitements anti-retrovraux augmentent la résistance, mais peuvent dans un certain
nombre de cas aggraver l'infection (augmentation de la réaction inflammatoire qui va tuer le patient).
III. Hépatite B :
La transmission se fait de la mère à l'enfant, par voie parentérale, et sexuelle.
90% des cas ne deviennent pas chroniques..
Complications : cirrhoses ou carcinomes.
Il existe une vaccination protectrice, pas bien utilisée en France.
C'est un virus à ADN avec peu de mutations.
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Moyens de lutte:
– Immunité innée: on est capable de neutraliser les virions de l'hépatite B grave à l'INF de type I (α et β)
en inhibant la formation de nouvelles capsides, déstabilisant les existantes et en dégradant l'ARN du
virus. (insuffisant pour éliminer l'ensemble de l'infection)
– Immunité adaptative : elle repose surtout sur les CD8 qui agissent sur les hépatocytes via l'INF γ. Le
problème vient du fait que si l'on dégrade trop d'hépatocytes, on débouche sur une cirrhose.
A coté des CD8 on a des Ac spécifiques neutralisants qui assurent la protection et sont des marqueurs de
la maladie. Il existe une mémoire immune.
IV. Hépatite C :
Ce sont des virus à ARN, avec un taux très élevé de mutations. La symptomatologie n'est pas la même
puisqu'on a une infection aiguë, avec ictère puis une évolution majoritaire vers la cirrhose, cancer et pathologies
associées comme des auto-immunes. Donc l'évolution vers la chronicité est très importante dans le VHC.
Les moyens de lutte :
– Immunité innée : on a une réponse hépatique forte suite à l'infection.
Le VHC n'est pas aussi sensible aux INF type I que le VHB car un certain nombre de protéases sont
exprimées par le VHC qui bloquent l'action de ces interférons. Le VHC altère également la réponse des
NK. L'immunité innée est donc faiblement efficace.
– Immunité adaptative : Apparition de réponse T avec induction de la production d'INF γ dans le foie avec
diminution du nombre de copies du VHC.
L'apparition des Ac est variable voir absente et ils ne sont pas/peu spécifiques (nombreuses mutation des
épitopes).
La mémoire immune est faible.
Les deux virus (VHB et VHC) se retrouvent au niveau de l'évolution chronique ; la maladie chronique survient
essentiellement en cas de transmission materno-fœtale pour le VHB.
Pour le VHC, on a une chronicité beaucoup plus stable que pour le VHB, et qui se retrouve surtout en cas de
transmission horizontale.
Les raisons pour lesquelles le SI n'arrive pas à éliminer le virus en phase chronique (forte probabilité pour que
ça tombe en QCM!) :
1. Dépression des réponses T spécifiques du virus par deux mécanismes : épuisement fonctionnel
suivit d'une délétion des CD4 et CD8. En général l'altération porte surtout sur les CD8
2. Augmentation des cellules T régulatrices secondaire à l'inflammation donc beaucoup plus de
tolérance
3. Diminution des taux d'arginine intra-hépatique
4. Shift de la réponse T vers les cytokines suppressives IL10 et TGF β → tolérance
5. mutation dans les épitopes T dominants rendant la réponse T inadaptée
A la base le foie n'est pas du tout tolérant comme le poumon, mais le devient dans ce cas ci …
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voilà pour ce ronéo, j'ai fait mon possible pour le rendre au plus compréhensible.
Juliette S, ta bonne humeur est aussi enivrante que l'odeur des pattes que tu m'as fait goûter. C'est avec
émotion et fierté que je te dédicace ce ronéo que, j'en suis sûr, tu as adoré.
Mini dédicace à l'Arménien, le barbu, Nidoudou, Flo, Renaud et Raphaël !
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