20/10/2014 FAREAU Jessica L3 CR : INGHILTERRA

APPAREIL LOCOMOTEUR - Aspects histologique, biochimique et physiologique : inflammation aspects biologiques
(prostaglandines, cytokines) et la réaction inflammatoire
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies inflammatoires
20/10/2014
FAREAU Jessica L3
CR : INGHILTERRA Jérôme
Appareil Locomoteur & Immunopathologie et Immunointervention
Pr. J. ROUDIER
14 pages
Aspects histologique, biochimique et physiologique : inflammation aspects biologiques (prostaglandines,
cytokines) et la réaction inflammatoire
Maladies inflammatoires
Cours un peu particulier aujourd'hui parce que c'est le même prof qui était chargé de faire les 2 cours de
l’après-midi qui portaient sur le même sujet... Du coup, c'est la folie ! vous avez un seul cours à apprendre au
lieu de 2 !!!
A. L'inflammation et sa pathologie propre
L'inflammation est une série de réactions qui entraîne sur un foyer d'infection l’arrivée de cellules qui vont alors
combattre l'agression.
Depuis une dizaine d'années il y a eu des progrès fondamentaux fantastiques et le cours portera sur les
mécanismes moléculaires de l'inflammation et les pathologies propres de l'inflammation.
L'inflammation est la réponse physiologique immédiate (innée, non adaptative, qui s'oppose à l'immunité) à
une agression physique (brûlure ou cristal) ou infectieuse (bactéries et virus).
Elle comprend 3 grandes phases :
•la reconnaissance de l’agresseur +++ avec 2 structures de reconnaissance : les TLR (récepteurs de
surface qui ressemblent à TOLL) et l'inflammasome (série de protéines cytoplasmiques)
•la mise en route de la défense qui aboutit à la production de 2 cytokines principalement :TNFα et IL1β
(cytokines : produits solubles secrétés par les globules blancs et qui ont une fonction de communication)
ce qui entraîne une vasodilatation, un œdème, et un afflux de cellules de l'inflammation (PNN puis
1/14
Plan
A. L'inflammation et sa pathologie propre
I. La reconnaissance de l'agresseur
II. Médiateurs
III. Réponse vasculaire
IV. Réponse cellulaire
V. Évolution : résolution ou chronicité
B. Les maladies auto-inflammatoires
I. Fièvre méditerranéenne familiale (maladie périodique)
II. CAPS : Cryopyrine associated periodic syndromes
III. TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome)
IV. La goutte
C. Maladies par défaut de la réaction inflammatoires
D. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
I. Les gènes
II. Les événements immunologiques
III. L'interaction gènes-environnement et les événements d'aval
IV. Le principe des traitements

APPAREIL LOCOMOTEUR - Aspects histologique, biochimique et physiologique : inflammation aspects biologiques
(prostaglandines, cytokines) et la réaction inflammatoire
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies inflammatoires
macrophages), phagocytose,
•la résolution de l'inflammation lorsque l'agent a disparu
Les cellules impliquées dans l'inflammation viennent de la lignée myéloïde : plaquettes, globules rouges,
mastocytes, polynucléaires (neutrophile +++) et macrophages.
Les cellules impliquées dans l'immunité adaptative sont des cellules lymphoïdes : lymphocytes et cellules NK
(effet mémoire, vaccins).
Résumé du processus de l'inflammation :
2/14

APPAREIL LOCOMOTEUR - Aspects histologique, biochimique et physiologique : inflammation aspects biologiques
(prostaglandines, cytokines) et la réaction inflammatoire
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies inflammatoires
Une agression va entraîner dans le tissu une activation de cellules donnant un signal aux vaisseaux aboutissant à
l'arrivée d'autres cellules qui vont alors résoudre l'inflammation.
1) Il y a d'abord une effraction cutanée (blessure) donc il y a forcément des bactéries.
2) A partir de là :
- Les plaquettes arrêtent le saignement et vont sécréter des facteurs inflammatoires.
- Les mastocytes vont s'activer et vont sécréter des histamines (vasodilatateur).
- Les polynucléaires neutrophiles (PNN), les plus importantes, phagocytent et nettoient dès que la
vasodilatation a eu lieue, c'est-à-dire presque instantanément.
- Beaucoup plus tard, les macrophages qui agissent par voie vasculaire, quelque uns sont résident et
fabriquent des cytokines qui vont contribuer à l'arriver des cellules.
Cliniquement, les piliers de l'inflammation sont d'abord la chaleur, la rougeur, puis le gonflement, ensuite la
douleur et enfin l'impotence.
I. La reconnaissance de l'agresseur
Elle peut se faire grâce à 2 familles de récepteurs :
•TLR, récepteurs transmembranaires qui sont à la surface des cellules de l'inflammation et de
l'immunité (PNN, macrophages mais aussi des lymphocytes). L'activation médiée par les TLR aboutira
à la production de TNFα (parfois activée également dans l'immunité adaptative)
•l'inflammasome, série de protéines cytoplasmiques qui interagissent entre elles pour activer la
caspase, enzyme qui coupe et libère IL1β dans la cellule.
a. Les TLR
Les TLR ont d'abord été décrit chez la drosophile.
Il s'agit d'une des molécules transmembranaires
exprimées sur les macrophages, les granulocytes, les
cellules B, les cellules T et les cellules dendritiques. Il
en existe environ 10 familles dont la spécificité tient
aux ligands avec lesquelles elles interagissent. Les TLR
reconnaissent les pattern communs à une famille
d'agents infectieux (ADN viral, ARN viral, certaines
lipoprotéines bactériennes).
Chaque famille a des caractères d'expression particuliers, certains sont seulement à la surface des cellules,
d'autres peuvent aussi se trouver au niveau des endosomes. La plupart des TLR reconnaissent plusieurs ligands.
–lipoprotéines bactériennes: TLR 2 et TLR 6
–ARN simple brin viral : TLR 7 et TLR 8
–ADN double brin viral : TLR 9
3/14

APPAREIL LOCOMOTEUR - Aspects histologique, biochimique et physiologique : inflammation aspects biologiques
(prostaglandines, cytokines) et la réaction inflammatoire
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies inflammatoires
Ici, les récepteurs sont non spécifiques, ils sont présents sur toutes les cellules (PN et macrophages) et
reconnaîtront non pas un épitope mais un pattern d'agents infectieux. Il y aura alors une activation de la
cellule par l'intermédiaire de la voie NF-κB aboutissant à la production de TNFα.
Le TLR va d'abord reconnaître l'agent infectieux, il signale alors via une kinase IRAK en collaboration avec la
protéine MyD88. Il existe des maladies de la transmission du signal, où des mutations de MyD88 ou IRAK
entraînent de petits déficits immunitaires (déficits discrets des voies d'activation se révélant brutalement vis-à-
vis d'un seul groupe de pathogènes).
L'activation des TLR provoque une réponse immédiate à plusieurs types de pathogènes en passant par NF-κB
puis par la production de TNFα.
b. L'inflammasome
Sa localisation est cytoplasmique. L'inflammasome a été décrit pour la première fois au début des années 2000.
Il s'agit d'une série de protéines dont l’activation aboutit à la production de IL1β : c'est la deuxième grande
cytokine de l'inflammation.
Le gène de l'IL1β code pour une protéine qui n'est pas soluble et qu'il faut donc cliver par l’intermédiaire d'une
caspase.
4/14
TLR 1 TLR 2 TLR 6 TLR 3 TLR 4 TLR 5 TLR 7 TLR 8 TLR 9
TLR 11
lipoprotéines
ARN db
lipopoly-
saccharides
flagelline
ARN sb
ADN CpG
ligands
uropathogéniques

APPAREIL LOCOMOTEUR - Aspects histologique, biochimique et physiologique : inflammation aspects biologiques
(prostaglandines, cytokines) et la réaction inflammatoire
IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies inflammatoires
Il existe plusieurs sortes d'inflammasomes mais il s'agit toujours d'un ensemble de 4 protéines
La procaspase-1 est la forme inactive de la caspase.
On a diverses protéines différentes en fonction de l'inflammasome concerné (NALP1, NALP2, NALP3 +++).
L'inflammasome le plus étudié est le NALP3 qui contient une protéine : la cryopyrine.
La cryopyrine comprend 3 domaines dont un domaine pyrine qui se retrouve dans de nombreuses protéines
impliquées dans l'inflammation, ces domaines pyrine ont la particularité de pouvoir interagir entre eux.
Il existe dans ce système 2 molécules adaptatrices : ASC et protéine cardinale, elles permettent de connecter la
cryopyrine et la procaspase.
L'interaction entre ces 4 protéines va moduler la procaspase pour la transformer en caspase ce qui entraîne la
libération d'IL1β.
La cryopyrine possède également un domaine leucine qui va reconnaître l'agent infectieux (cristaux ou
bactéries) dans la cellule.
5/14