Les fièvres hémorragiques virales

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Les fièvres hémorragiques virales
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M. Morillon *, H. Tolou**
RÉSUMÉ. Les virus pouvant provoquer un tableau de fièvre hémorragique sont nombreux. Certains, comme le virus Ebola, se sont rendus
célèbres encore récemment. Mais les responsables le plus fréquemment rencontrés sont le virus amaril et les virus de la dengue. La dengue
hémorragique étend actuellement son aire de répartition et provoque l’inquiétude des spécialistes. Pour les autres virus, une meilleure connaissance de leur épidémiologie a permis de préciser les règles d’hygiène qui doivent entourer la prise en charge des cas. Si celles concernant les
soins ont pu être assouplies, des précautions importantes doivent être maintenues pour les examens de laboratoire.
Mots-clés : Fièvre hémorragique - Épidémiologie - Virus.
U
ne fièvre hémorragique peut être le mode d’expression de nombreuses infections, notamment
virales, mais aussi bactériennes ou parasitaires.
Leur gravité est variable, mais elles sont globalement responsables d’une mortalité importante.
Des virus, appartenant à plusieurs familles différentes, occupent le devant de la scène, les infections bactériennes ou parasitaires n’étant que des diagnostics différentiels dans un tel
contexte.
De nombreux virus peuvent être responsables de fièvres hémorragiques (FH) (tableau I). Certains sont des arbovirus ; ils
appartiennent à des familles différentes, mais ils ont en commun leur mode de transmission, qui implique toujours un
arthropode hématophage, moustique ou tique. D’autres sont
des virus dont les rongeurs sauvages constituent le réservoir
naturel ; ce sont les arenavirus et les hantavirus. Enfin, il existe
une famille dont le réservoir reste encore inconnu : il s’agit des
Filoviridae (1).
Avec les récentes manifestations épidémiques du virus Ebola
et les exploitations médiatiques dont elles ont fait l’objet, ces
affections se sont entourées d’une aura de terreur qui rappelle
les grandes peurs liées aux épidémies du passé.
Tableau I. Les agents de fièvres hémorragiques virales.
On pourra retrouver, sous une même présentation clinique, des
maladies émergentes comme les fièvres de Lassa ou d'Ebola et
des viroses beaucoup plus anciennement connues comme la
fièvre jaune.
Quelles que soient les étiologies, les signes cliniques sont souvent peu spécifiques, la maladie commençant presque toujours
par une phase algique fébrile. Dans une deuxième phase pourront suivre les hémorragies, allant du purpura ou de l’hémorragie conjonctivale aux grandes hémorragies digestives, accompagnées ou non de signes d’atteinte hépatique ou rénale.
Devant un tel tableau, une bonne connaissance de l’épidémiologie de ces infections est importante pour orienter les
recherches étiologiques.
* Service de biologie clinique, Hôpital d’instruction des Armées Laveran,
13013 Marseille.
** Unité de virologie tropicale, Institut de médecine tropicale du service de
santé des Armées, 13013 Marseille.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIII - n° 9 - novembre 1998
Mode
de transmission
principal
Virus
Famille
Genre
Arbovirus
transmis par
les moustiques
Amaril
Dengue 1 2 3 4
Vallée du Rift
Chickungunya
Flaviviridae
"
"
Togaviridae
Flavivirus
"
"
Alphavirus
Arbovirus
transmis
par les tiques
Crimée-Congo
Forêt de Kyasanur
Omsk
Bunyaviridae
Flaviviridae
"
Nairovirus
Flavivirus
"
Contact avec
des déjections
de rongeurs
Lassa
Junin
Machupo
Guanarito
Sabia ?
Hantaan
Séoul
Arenaviridae
"
"
"
"
Bunyaviridae
Arenavirus
"
"
"
"
Hantavirus
Inconnu pour
les premiers cas
Nosocomial
pour les cas
secondaires
Marburg
Ebola
Filoviridae
"
Filovirus
"
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FIÈVRES HÉMORRAGIQUES LIÉES AUX ARBOVIRUS
Arboviroses transmises par des diptères
● Fièvre jaune (2). Dans sa zone de répartition, Afrique noire
ou Amérique tropicale, elle se manifeste sous forme sporadique
ou épidémique. C’est une des premières hypothèses à envisager sur place si le sujet atteint n’est pas vacciné. Ce diagnostic
doit aussi être évoqué chez un voyageur non vacciné si le retour
date de moins de six jours.
En effet, malgré l’existence de vaccins efficaces depuis 1932
et bien que les campagnes de vaccination de masse aient abouti
à une chute spectaculaire de l’incidence de la maladie, cette
infection continue à se manifester de façon sporadique sur le
continent américain et encore sous forme épidémique en
Afrique. On estime à 200 000 le nombre annuel de cas, avec
environ 30 000 décès. Les épidémies les plus récentes ont eu
lieu au Kenya en 1992-93 et aux frontières du Bénin, du Burkina Faso et du Ghana en 1996.
La maladie ne se présente pas toujours sous sa forme classique,
avec la succession d’une phase “rouge”, où une congestion de
la face accompagne le syndrome algique fébrile, et d’une phase
ictérique au cours de laquelle surviennent les hémorragies.
L’existence de formes fébriles pures, la possibilité d’hémorragies dès le début de l’évolution et la fréquente disparition de la
classique rémission qui sépare les deux phases font que seuls
les examens biologiques permettent d’affirmer la responsabilité du virus amaril.
Ce virus est un Flavivirus (virus à ARN) enveloppé. Malgré la
diversité des souches circulant sur les deux continents, le vaccin vivant atténué utilisé est toujours efficace. Cependant, de
nombreux pays africains continuent de ne pas vacciner leur
population.
L’épidémiologie de cette arbovirose est relativement bien
connue. En Afrique, le cycle est entretenu dans la nature, dans
un écosystème forestier qui implique les populations de singes
et les moustiques Aedes de leur environnement. Des épidémies
peuvent survenir en zone urbaine lorsque Aedes aegypti (moustique adapté à l’environnement humain) prolifère et qu’il peut
s’infecter à partir de sujets virémiques provenant des zones
rurales.
En Amérique tropicale, la démoustication des zones urbaines
a fait que la fièvre jaune est devenue une maladie seulement
forestière.
On ne parvient toujours pas à expliquer pourquoi cette virose
est absente d’Asie tropicale, alors que tous les facteurs nécessaires à sa transmission semblent y être réunis.
Dengues hémorragiques. La dengue qui sévit dans toute la
zone intertropicale a longtemps été considérée comme une
affection tropicale bénigne. Cependant, sur les 80 millions de
cas annuels, environ 30 000 décès sont enregistrés. Parmi les
formes graves de la maladie, les formes hémorragiques (dengue
haemorragic fever [DHF] ou dengue shock syndrome [DSS])
ont une responsabilité importante.
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Elles apparaissent plus volontiers en zone urbaine, où le vecteur est Aedes aegypti, qu’à la campagne, où d’autres espèces
d’Aedes ou d’Haemagogus sont impliquées.
D’abord décrites aux Philippines en 1954, les formes hémorragiques ont ensuite été observées dans tous les pays d’Asie du
Sud-Est, dans le Pacifique et en Inde. De façon plus récente,
elles ont fait leur apparition aux Caraïbes, en Amérique centrale et dans le Nord de l’Amérique du Sud.
Classiquement, elles atteignent l’enfant de moins de 15 ans,
mais dans les dernières épidémies d’Amérique centrale, une
proportion importante d’adultes a été touchée.
Après une incubation de trois à six jours, on retrouve ici aussi
une évolution en deux phases, sans signes pathognomoniques.
Les hémorragies, de gravité variable, surviennent au cours de
la deuxième phase. La thrombopénie est constante, avec un
signe du lacet positif ; les ecchymoses et les hémorragies
conjonctivales sont fréquentes. Il n’y a pas d’atteinte rénale.
Les virus de la dengue sont des Flavivirus et appartiennent à
quatre sérotypes, qui peuvent tous être en cause dans ces formes
hémorragiques.
L’épidémiologie de cette virose exclusivement humaine est relativement simple. La prolifération d’Aedes aegypti dans les zones
urbaines et péri-urbaines est responsable de la propagation des
épidémies. La diffusion mondiale récente d’un autre vecteur
potentiel, Aedes albopictus, mieux adapté aux plus basses températures et plus réceptif au virus, fait craindre une extension
de l’aire de répartition de cette affection (3).
Il n’existe pas encore de vaccin disponible, mais des essais sont
en cours chez des volontaires en Thaïlande. Ils utilisent des
souches atténuées des quatre sérotypes. D’autres recherches
sont menées, orientées cette fois sur des vaccins sous-unitaires,
recombinants ou synthétiques.
À côté des quatre sérotypes de virus de la dengue, il faut signaler la possibilité de syndromes hémorragiques très voisins, mettant en cause un autre arbovirus de la famille des Togaviridae,
le virus Chickungunya, spécialement en Asie tropicale.
● Fièvre de la vallée du Rift. En 1931, date à laquelle le virus
a été isolé pour la première fois chez des petits ruminants au
Kenya, cette affection était considérée comme une zoonose
localisée à l’Afrique de l’Est et à l’Afrique australe. Les cas
humains étaient rares et les manifestations cliniques bénignes.
Les premiers cas humains mortels ont été observés en Afrique
du Sud en 1975. Puis, en 1977, c’est l’Égypte qui a été touchée
par une épidémie de grande ampleur, avec 18 000 cas humains
et 100 décès. On estime qu’en fait, un million de personnes ont
été atteintes. Depuis cette époque, l’enzootie a été détectée dans
de nombreux pays d’Afrique. En 1987, c’est la Mauritanie qui
a été à son tour le terrain d’une épidémie. Mille deux cents cas
ont été enregistrés dans la région de Rosso, au sud, sur le fleuve
Sénégal (4).
En janvier 1998 enfin, une épidémie a été confirmée au nordest du Kenya, responsable de plusieurs centaines de morts.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIII - n° 9 - novembre 1998
L’agent responsable est un virus à ARN monocaténaire à trois
segments, appartenant à la famille des Bunyaviridae et au genre
phlebovirus.
Si la plupart des cas se présentent sous la forme de syndromes
algiques fébriles non spécifiques, plusieurs types de complications sont possibles :
– oculaires avec rétinite et/ou hémorragies rétiniennes ;
– neurologiques, sous forme de méningo-encéphalites ;
– hémorragiques enfin, qui peuvent être la conséquence d’une
nécrose hépatique et responsables d’une mortalité élevée,
comme lors de l’épidémie égyptienne de 1977.
Un tel tableau, en zone d’endémie, est aussi évocateur de la
fièvre jaune, mais on enregistre fréquemment, en même temps
que les cas humains, une mortalité anormale du bétail et notamment des troupeaux de moutons. Chez les grands ruminants
domestiques comme la vache ou la chamelle, la maladie peut
se révéler par une fréquence anormale des avortements.
L’histoire naturelle de cette virose montre qu’il s’agit principalement d’une zoonose. Il existe, selon le schéma classique,
entre les épizooties, un cycle d’entretien dans lequel le virus
circule entre rongeurs sauvages et ruminants sauvages ou
domestiques, les moustiques Aedes jouant ici le rôle de vecteur
mais aussi de réservoir de virus, la transmission verticale étant
démontrée, comme pour les Flavivirus. Lorsque les précipitations sont abondantes, la pullulation des vecteurs aboutit à
l’augmentation de la transmission chez les mammifères domestiques, qui entraîne un cycle d’intensification. C’est alors que
les contaminations humaines peuvent survenir, au contact des
animaux malades. Ceux-ci excrètent du virus dans leurs secrétions nasales et la contamination est aérienne, mais le passage
à l’homme se fait aussi lors du dépeçage d’animaux morts ou
lors de l’abattage rituel d’animaux malades (1987 en Mauritanie, 1998 au Kenya). Il est apparu, en étudiant ce dernier épisode, que le virus peut aussi être entretenu en période interépidémique, uniquement chez les petits ruminants (4). Ces
modes de transmission expliquent également le risque élevé
de contamination en laboratoire. Bien que le virus ait pu être
isolé dans de nombreux genres de diptères hématophages
anthropophiles (Aedes, Culex, Anopheles), la transmission vectorielle à l’homme est moins claire.
Arboviroses transmises par les tiques
● Fièvre de Crimée-Congo. Il s’agit, là encore, d’une anthropozoonose, mais l’aire de répartition des cas humains est plus
réduite que celle du virus. L’affection sévit principalement au
Moyen-Orient et dans l’Est de l’Europe. Les régions les plus
touchées sont le Sud de l’ex-Union soviétique et le Caucase,
l’Arménie, l’Azerbaïdjan, les pays de la péninsule arabique,
l’Irak et le Pakistan. Des cas ont été observés en Afrique, mais
ils y sont plus rares.
Cette virose se manifeste le plus souvent sous la forme de cas
sporadiques qui peuvent être le point de départ de petites épidémies nosocomiales secondaires avec atteinte des membres
des équipes soignantes.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIII - n° 9 - novembre 1998
L’incubation est de 4 à 5 jours, précédant classiquement une
évolution en deux phases. Des hémorragies digestives importantes sont fréquentes au cours de la deuxième phase, et sont
alors responsables d’une mortalité élevée (5 à 10 % des cas).
Le virus est un Nairovirus, appartenant à la famille des Bunyaviridae. Il est retrouvé dans la nature chez les tiques ixodidés
vivant dans des régions arides, notamment les genres Hyalomma et Amblyomma dans une aire débordant largement le
cadre géographique des cas humains, surtout en Afrique noire.
Le cycle naturel fait intervenir des rongeurs sauvages et peutêtre certains oiseaux. Les tiques, qui peuvent transmettre le
virus à leur descendance, sont à la fois réservoir et vecteur.
L’affection peut être transmise à l’homme par piqûre de tique,
mais aussi par contamination directe au contact des tissus ou
du sang d’un animal, le plus souvent un mouton, lors de l’abattage ou de la mise bas (abattoir de La Mecque en 1990). Des
contaminations ont eu lieu aussi lors d’interventions chirurgicales pour hémorragie digestive (Pakistan 1976, Afrique du Sud
1984).
Fièvre de la forêt de Kyasanur. Très localisée à l’état du
Karnataka, dans le Sud-Ouest de l’Inde, cette virose, due à un
Flavivirus et appelée localement “maladie des singes”, est une
zoonose touchant de nombreuses espèces sauvages et les singes
forestiers. Elle est transmise par la piqûre d’un tique, Haemaphysalis spingera. Des contaminations de laboratoire par aérosol sont possibles.
●
Fièvre d’Omsk. Cette affection très localisée a été observée
en Sibérie jusque dans les années 50. Il n’y a plus de cas signalés depuis. Il n’est pas certain que les piqûres de tiques soient
le seul mode de contamination, le contact direct avec des rats
musqués pouvant être infectant.
●
FIÈVRES HÉMORRAGIQUES D’ORIGINE MURINE
Infections par les Arenavirus
Le nom de ces virus leur vient de leur morphologie en microscopie électronique, car ils contiennent des granules denses
(arena : sable). Ce sont des virus à ARN segmenté en deux fragments monobrin. Ils sont enveloppés et sensibles aux détergents
et désinfectants.
Les cas surviennent toujours en zone rurale, et sont liés à la
prolifération des rongeurs, souvent la conséquence de modifications introduites par l’homme : déforestation, cultures intensives.
Une espèce est africaine : le virus de Lassa. Toutes les autres
ont été observées en Amérique du Sud, dans des zones chaque
fois limitées. Elles appartiennent au complexe Tacaribe.
● Fièvre de Lassa. Les premiers cas identifiés sont apparus en
1969 à Jos, dans le Nord du Nigeria, chez des personnels de
santé : une sage-femme puis deux infirmières. Peu de temps
après, ce furent deux chercheurs travaillant aux États-Unis sur
des échantillons en provenance du Nigeria. L’année suivante,
le virus réapparaissait dans la même région : autour d’un premier cas hospitalisé, 27 cas secondaires survenaient dans le
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même hôpital, avec atteinte des équipes soignantes, signant
ainsi un phénomène d’amplification nosocomiale. Les cas suivants apparaîtront au Liberia et en Sierra Leone en 1972. Les
épisodes les plus récents sont survenus dans ce dernier pays,
avec, pour l’année 1997, 140 cas et 23 décès. Des enquêtes
sérologiques ont montré que ce virus circulait aussi au Burkina
Faso et en Guinée.
L’incubation est de deux semaines et le début de la maladie,
peu caractéristique, associe fièvre, myalgies et pharyngite, puis
apparaissent les hémorragies, souvent accompagnées d’un
œdème de la face et du cou.
Le réservoir de virus est un rongeur péridomestique, commun
en Afrique subsaharienne, le rat à mammelles multiples (Mastomys natalensis). Les cas humains sont ruraux et sporadiques ;
ils font suite à un contact direct ou plus souvent indirect avec
les sécrétions des rongeurs : poussières, eaux, aliments. Une
amplification nosocomiale épidémique est possible. Cette fièvre
hémorragique peut être traitée par la ribavirine administrée précocement, dans les six premiers jours (6).
FIÈVRES HÉMORRAGIQUES SUD-AMÉRICAINES
● Junin. Cette virose est connue depuis la fin de la Deuxième
Guerre mondiale, en Argentine, où elle sévit pendant l’automne
austral, de mars à mai, saison des moissons. Suivant les années,
100 à 4 000 cas sont enregistrés, avec une mortalité allant de
10 à 30 %. La ribavirine a été utilisée, mais avec moins de succès que pour la fièvre de Lassa. Un vaccin atténué est disponible et a été administré sur place à 150 000 personnes.
Des rongeurs du genre Calomys constituent le réservoir de
virus ; ces mammifères développent une infection inapparente
et excrètent les virus dans leurs urines et leur salive. Ils vivent
dans les buissons qui bordent les clôtures des champs. La contamination humaine est indirecte, principalement par le contact
cutané à travers des coupures provoquées par des objets ou des
végétaux contaminés par l’urine des rongeurs.
● Machupo. Décrite pour la première fois en 1959 dans le
département du Béni (Bolivie), elle réapparaît depuis de façon
irrégulière, mais surtout de mars à juin, en saison sèche, chez
les hommes travaillant aux champs. Le dernier épisode a eu
lieu en 1994 (7). La mortalité est élevée, de l’ordre de 30 %.
La ribavirine est utilisée pour le traitement.
Ici aussi, ce sont des rongeurs du genre Calomys qui constituent le réservoir de virus, le mode de contamination étant le
même que pour la fièvre hémorragique d’Argentine. Des cas
de contamination secondaire, familiale et nosocomiale, ont été
observés.
● Guanarito. Elle est apparue en 1990 dans les états de Portugesa et de Barinas dans l’Ouest du Venezuela, régions de cultures de céréales et de coton. Les rongeurs réservoirs sont ici
les rats du coton, Sigmodon alstoni, qui prolifèrent dans les
buissons en périphérie des cultures et dans les îlots de forêts
secondaires laissés par la déforestation.
● Sabia. Le virus a été isolé en 1990 lors d’un cas humain mor-
tel à São Paulo. Le premier diagnostic avait été celui de fièvre
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jaune. À partir de ce premier cas, il y eut deux cas de contamination de laboratoire, d’évolution favorable. Le réservoir
naturel est encore inconnu.
FIÈVRES HÉMORRAGIQUES DUES AUX HANTAVIRUS
Depuis 1983, il est convenu de réunir les différentes manifestations cliniques des affections dues aux hantavirus sous le nom
de fièvres hémorragiques avec syndrome rénal (FHSR). Malgré cette dénomination commune, le caractère hémorragique
est tout à fait inconstant.
Les hantavirus appartiennent à la famille des Bunyaviridae mais
ne sont pas des arbovirus. Plusieurs types sont individualisés,
liés chacun à une répartition géographique et à un mode d’expression clinique.
Les hémorragies sont surtout observées avec le type Hantaan,
responsable de plusieurs milliers de cas chaque année en Chine,
avec une mortalité de 5 %. Dans les Balkans, le virus Dobrava
peut lui aussi être responsable de formes sévères, avec une mortalité pouvant atteindre 20 %. Le virus Séoul, largement
répandu, est moins souvent retrouvé en clinique, et les cas
graves sont moins fréquents. Les autres types : Puumala, Sin
Nombre et apparentés, ces derniers étant associés aux syndromes pulmonaires décrits sur le continent américain, induisent des syndromes cliniques classiquement sans hémorragies,
mais dans lesquels une thrombopénie est fréquente.
L’épidémiologie des infections à hantavirus réunit de nombreux
caractères communs, avec toujours un rongeur réservoir dont
l’infection est asymptomatique et chez lequel elle se propage
de façon horizontale. Il existe une adaptation étroite des types
de virus à leur espèce de rongeur. Il semble, en effet, que ces
couples virus-mammifères soient constitués depuis plusieurs
milliers d’années (8, 9).
L’homme se contamine par inhalation de poussières souillées
par les déjections des rongeurs. C’est pourquoi ces affections
sont rurales et liées à des activités forestières ou à des opérations militaires, comme lors de leur première description durant
la guerre de Corée.
FIÈVRES HÉMORRAGIQUES DUES AUX FILOVIRUS
Ces viroses, hautement contagieuses, sont aussi accompagnées
d'une mortalité extrêmement importante.
● Virus Marburg. Ses apparitions ont été moins nombreuses
et moins meurtrières que celles du virus Ebola, mais il a été le
premier décrit. Il s’agit d’un virus africain, même si, comme
son nom l’indique, les premiers cas sont apparus en Allemagne.
Le virus s’est manifesté pour la première fois en 1967, à l’Institut de virologie de Marburg (Allemagne), où les équipes
travaillaient sur des cercopithèques, ou singes verts, provenant
d’Ouganda. Vingt-sept personnes ont été atteintes, et sept
d’entre elles sont mortes ; sont ensuite apparus six cas secondaires, sans décès, puis d’autres cas dans des laboratoires de
Francfort ou de Belgrade travaillant eux aussi sur des singes.
En 1975, c’est cette fois un touriste australien qui meurt à
.../...
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Johannesburg ; à l’origine de deux cas secondaires : sa compagne et une infirmière. Des cas apparaîtront ensuite au Kenya,
en 1980, et au Zimbabwe, en 1982, sans contamination secondaire, et enfin une contamination de laboratoire en Russie, en
1990. Ces manifestations, relativement rares, font que l’on sait
moins de choses encore sur ce virus. Si l’origine des premiers
cas est obscure, la possibilité de contamination nosocomiale ou
de laboratoire est évidente.
● Ebola (10, 11). Si toutes les observations faites en clinique
humaine sont africaines, il est possible que ce virus soit plus
largement répandu, comme le suggère l’importation aux ÉtatsUnis (1989) de la souche Reston, à partir de singes importés
des Philippines.
La maladie humaine s’est manifestée pour la première fois en
1976 au Soudan. Deux cent quatre-vingt-quatre personnes ont
été atteintes et 151 en sont mortes (55 %). Un deuxième épisode aura lieu la même année, 600 km plus loin, au Zaïre, dans
la région de Yambuku, arrosée par la rivière Ebola. La mortalité atteint cette fois 88 %, et les équipes soignantes locales sont
décimées. Le virus fera de nouveau parler de lui au Zaïre, en
1994, cette fois dans la région de Kikwit, puis en 1995, au
Gabon, dans la région de Makokou, atteignant des orpailleurs.
L’agent pathogène est un filovirus, nom venant de la structure
filamenteuse du virion, qui peut approcher un micron de long.
Ce virus à ARN monocaténaire enveloppé est très sensible aux
détergents, antiseptiques ou désinfectants.
Après une incubation très variable (de 3 jours à 3 semaines), la
phase fébrile s’accompagne fréquemment d’une pharyngite
nécrotique, entraînant une dysphagie, ayant rapidement pour
conséquence un amaigrissement et une asthénie importants.
L’association à une conjonctivite est évocatrice en situation épidémique. Les hémorragies, le plus souvent digestives, accompagnent des douleurs abdominales et une diarrhée, réalisant le
tableau de diarrhée sanglante, signalé surtout lors de l’épidémie de Kikwit.
L’épidémiologie n’en est encore que partiellement connue.
Cependant, les facteurs qui sont à l’origine des nombreux cas
secondaires ont été bien identifiés. Il s’agit de contaminations
nosocomiales liées à des conditions d’hygiène déficientes où à
l’absence de respect des règles élémentaires : réutilisation de
matériels d’injection mal nettoyés et mal stérilisés notamment.
Dans d’autres cas, la contamination était familiale, liée aux pratiques coutumières de soins aux malades et aux rites funéraires.
Lors de chaque épidémie, il a été remarqué que le virus avait
tendance à perdre de sa virulence au cours des transmissions
successives (12). L’hypothèse de la cocirculation de plusieurs
souches de virulence différente a également été évoquée, en
particulier lors de l’épidémie du Gabon.
Chaque fois, la réintroduction de techniques élémentaires d’hygiène, contemporaine de l’intervention des équipes internationales, a permis d’obtenir l’arrêt de la transmission. Aucun cas
de transmission aérienne n’a pu être prouvé. Le mode de contamination des cas initiaux est beaucoup plus énigmatique.
Chaque fois, la transmission a lieu en milieu rural, souvent
forestier, à partir d’un réservoir sauvage semble-t-il. Malgré le
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prélèvement de nombreuses espèces animales, mammifères terrestres et arboricoles, chauves-souris, oiseaux et insectes, il n’a
pas encore été possible d’identifier ce réservoir. L’hypothèse
d’un virus d’origine végétale a même été évoquée. Quant aux
singes, ils sont victimes au même titre que l’homme : un cas
humain avait fait suite au dépeçage d’un chimpanzé trouvé mort
en Côte-d’Ivoire en 1994, et l’épidémie de 1995 au Gabon était
contemporaine d’une mortalité importante dans les populations
de gorilles.
PHYSIOPATHOLOGIE
Les causes des phénomènes hémorragiques qui se produisent
au cours de l'évolution des fièvres hémorragiques virales sont
encore mal connues. Elles apparaissent complexes et non univoques, les divers virus mettant en jeu des mécanismes différents. Dans un groupe qui comprend la fièvre jaune, la fièvre
de Crimée-Congo, celle de la vallée du Rift et la fièvre Ebola,
où les phénomènes hémorragiques sont particulièrement marqués et l'évolution fréquemment mortelle, la nécrose hépatique
massive, directement liée à la réplication virale, paraît être le
facteur principal. Elle s'accompagne d'anomalies du nombre et
des fonctions plaquettaires (fièvre jaune, Ebola), ainsi que de
phénomènes de CIVD (fièvre jaune), qui semblent jouer un rôle
moins constant mais peut-être déterminant dans les formes les
plus graves. Dans les fièvres dues aux arenavirus, les phénomènes nécrotiques sont mineurs, et les fonctions viscérales ne
paraissent pas altérées au point d'expliquer les hémorragies ou
le syndrome de choc. Il n'y a pas non plus d'évidence d'un mécanisme de CIVD. En revanche, les fonctions des endothéliums,
où le virus se réplique activement, et celles des plaquettes sont
considérablement perturbées. Un puissant inhibiteur des fonctions plaquettaires, probablement produit par l'hôte, a été découvert dans le sérum des malades, alors qu'il n'y a pas de thrombopénie (13).
Dans la dengue hémorragique, plusieurs mécanismes apparaissent intriqués. L'atteinte hépatique existe, plus modérée que
dans la fièvre jaune, ainsi que des signes de CIVD. La thrombopénie est souvent marquée, associée à une altération des fonctions plaquettaires. Elle pourrait être la conséquence d'une inhibition de l'hématopoïèse par un facteur viro-induit et de
phénomènes auto-immuns. Certaines protéines virales pourraient jouer un rôle dans ces mécanismes en mimant des facteurs de la coagulation (14) ou certaines protéines de surface
des plaquettes et des endothéliums. Le choc est en relation avec
des lésions ou des perturbations de ces endothéliums. Selon une
théorie initialement proposée par Halstead, l'infection massive
des cellules mononucléées du sang, facilitée par des anticorps
antiviraux non neutralisants, traces d'une première infection,
contribuerait de façon décisive à ces perturbations par l'intermédiaire d'une libération excessive de cytokines (15).
PRÉCAUTIONS NÉCESSAIRES LORS DE LA PRISE EN CHARGE
D’UN CAS SUSPECT DE FIÈVRE HÉMORRAGIQUE VIRALE
En raison du risque de contamination du personnel soignant et
de celui de laboratoire, des précautions sont recommandées
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lorsque certains virus peuvent être en cause. Il s’agit principalement des virus Crimée-Congo, Lassa, Ebola, Marburg. En
revanche, les autres arbovirus et les hantavirus ne font pas l’objet de mesures particulières en dehors des bonnes pratiques de
soins, des mesures de protection contre les accidents d’exposition au sang (AES), et de l’utilisation de moustiquaires pour
les malades atteints d’arboviroses transmises par les moustiques. La liste de ces mesures a été réactualisée par l’OMS en
1995 (16). Quelques points essentiels peuvent être soulignés
ici, le document de référence pouvant être consulté pour plus
de précisions :
– Lors des premiers stades de la maladie, les bonnes pratiques
d’hygiène et de prévention des AES sont suffisantes. Il faut souligner qu’il n’y a pas d’excrétion virale pendant la phase d’incubation.
– Les malades devront être hospitalisés en chambre individuelle
équipée d’une antichambre où sont stockés les vêtements de
protection et les matériels nécessaires.
– Les allées et venues doivent être limitées au strict nécessaire
et le personnel soignant devra porter gants et blouses pour se
protéger des sécrétions. On ajoute masque et lunettes si l’on
doit s’approcher à moins d’un mètre du malade.
– Une chambre en pression négative sera nécessaire en cas de
toux abondante, vomissements ou hémorragies digestives. Des
masques de protection comme ceux qui sont utilisés en cas de
tuberculose bacillifère sont alors recommandés.
Par ailleurs, les surfaces et objets contaminés dans l’environnement du malade pourront être désinfectés en utilisant les procédures classiques, ces virus étant sensibles à l’eau de Javel
(dilution au 1/8 de la solution du commerce, appliquée pendant
20 minutes) et aux désinfectants hospitaliers, aldéhydes notamment.
O
G
I
E
FHV, il n’existe pas de kits diagnostiques commerciaux. Des
réactifs sont préparés dans quelques structures possédant un
niveau de sécurité suffisant pour cultiver de tels virus, et qui
sont seules en mesure de mettre en œuvre l’ensemble des techniques permettant d’aboutir à un diagnostic de certitude.
D’autre part, du fait de la nature des agents, certaines de ces
techniques exposent les personnels et l’environnement à un
risque considérable. Elles ne devront être réalisées que dans
des enceintes adaptées au niveau de dangerosité des agents,
c’est-à-dire un niveau 4 pour les virus Ebola, Marburg, CriméeCongo ou les arenavirus africains et sud-américains. D’autres
virus, comme ceux de la fièvre jaune ou de la fièvre de la vallée du Rift, présentent un danger considérable pour des personnels non vaccinés (17).
Peu de centres au monde possèdent actuellement les compétences et les équipements nécessaires pour effectuer ces diagnostics. On peut en citer quatre :
– le Centre national de référence pour les fièvres hémorragiques
virales de l’Institut Pasteur, 25-28, rue du Docteur-Roux, 75724
Paris Cedex 15, France ;
– le Center for Disease Control and Prevention d’Atlanta
(CDC), 1600 Clifton Road, Mailstop C12, GA 30333, ÉtatsUnis ;
– le Center for Applied Microbiology and Research, Porton
Down, Salisbury, Wiltshire, SP4 OJG, Royaume-Uni ;
– le National Institute for Virology, Private Box X4, 2131 Sandringham, Johannesburg, Afrique du Sud.
Deux autres centres à Hambourg et à Marburg (Allemagne)
sont équipés de laboratoires de haute sécurité.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Dans tous les cas, un contact préalable devra être établi avec le
centre choisi, afin de s’assurer de sa collaboration et d’en préciser les modalités pratiques, telles que celles concernant la
conservation et le transport des échantillons.
Toute suspicion de fièvre hémorragique virale (FHV) doit, en
l’absence de diagnostic étiologique, inciter à une grande prudence quant à la pratique des examens de laboratoire. Ceux-ci
devront être limités au strict nécessaire et s’entourer d’un certain nombre de précautions.
Les analyses indispensables à la surveillance d’un patient présentant un tableau ayant un caractère de gravité peuvent être
pratiquées en suivant les précautions habituelles d’un laboratoire de biologie. Le personnel des laboratoires devra cependant être prévenu, et son attention attirée sur le risque présenté
par certaines manœuvres potentiellement génératrices d’aérosols telles que le débouchage des tubes et les centrifugations,
qui devront faire l’objet d’une procédure rigoureuse. Les automates sont utilisables, et les procédures de nettoyage et de rinçage qui utilisent des détergents sont suffisantes pour inactiver
les virus connus. Les étalements sur lame pour formule sanguine ou recherche d’hématozoaires du paludisme ne sont pas
infectieux après fixation.
À l’inverse, les analyses visant à établir le diagnostic étiologique ne seront pas, en pratique, réalisables dans la plupart des
laboratoires. De façon générale, pour les virus responsables des
Le diagnostic proprement dit fera appel à diverses techniques
visant à mettre en évidence l’agent lui-même (isolement), les
antigènes ou les anticorps spécifiques (IgM ou IgG) ou le
génome viral (amplification génique). L’acheminement des prélèvements vers le laboratoire, éventuellement par voie postale,
devra respecter des règles de sécurité strictes : échantillon
contenu dans un récipient étanche et résistant, décontaminé
extérieurement, lui-même introduit dans un second récipient
rigide pourvu d’un emballage absorbant, le tout dans un emballage rigide et scellé, protégeant des chocs et de l’eau.
La décision de mise en œuvre de ces mesures techniques
contraignantes devra s’appuyer sur des éléments d’orientation.
Au tout premier rang, le contexte épidémiologique et géographique peut permettre d’éliminer raisonnablement certaines
étiologies. Les aires de répartition des principaux virus responsables de fièvres hémorragiques sont indiquées dans le
tableau II. En cas de maladie d’importation, le délai d’incubation sera pris en compte. Il est inutile d’évoquer une arbovirose si le retour date de plus de deux semaines, alors que les
fièvres d’Ebola ou de Lassa peuvent avoir des incubations plus
longues.
426
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIII - n° 9 - novembre 1998
Europe
orientale,
Balkans
MoyenOrient
Inde
ExtrêmeOrient
Pacifique
X
X
X
Amérique
du Sud
et centrale
Afrique
X
X
Fièvre jaune
Dengue hémorragique
X
Fièvre de la vallée
du Rift
X
Crimée-Congo
Hantavirus
X
X
X
X
Tableau II. Répartition géographique des fièvres hémorragiques virales.
X
Lassa
X
Marburg
X
Ebola
X
Si une étiologie virale est sans doute la première à évoquer,
d’autres agents infectieux peuvent aussi être en cause :
– Les leptospires, qui sont présentes en zone tropicale. Des cas
ont été identifiés au Gabon, au moment et dans les zones où
sévissait Ebola.
– La possibilité d’une méningococcémie avec purpura fulminans est à envisager en zone d’endémie, spécialement pendant
la saison sèche.
– Au début de la maladie, lorsque le tableau se résume à une
fièvre algique avec thrombopénie, la recherche d’hématozoaires
doit être systématique.
La difficulté majeure restera le diagnostic des premiers cas,
pour lesquels de nombreuses possibilités peuvent être envisagées, comme celle d’une hépatite fulminante. La situation peut
être compliquée par l’intrication de deux épidémies : fièvre
jaune et Ebola, par exemple.
R
É F É R E N C E S
Les fièvres de la forêt de Kyasanur,
d’Omsk, de Junin, de Machupo, de
Guanarito et de Sabia ont des zones
de répartition très restreintes.
B I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Johnson K.M. Haemorragic fevers : a comparative appraisal. In : Richman D.,
Withley R., Hayden F. Cinical virology. Churchill Livingstone (eds), New York,
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2. Tolou H. La fièvre jaune, aspects modernes d’une maladie ancienne. Med Trop
1996 ; 56 : 327-32.
3. Tolou H., Baudon D., Laroche R. Actualités des infections à virus dengue.
Aspects épidémiologiques et pathogéniques. Med Trop 1997 ; 57 : 71-6.
4. Lefevre P.C. Actualité de la fièvre de la vallée du Rift. Quels enseignements
tirer des épidémies de 1977 et 1987 ? Med Trop 1997 ; 57 : 61S-64S.
5. El Azazy O.M.E., Scrimgeour E.M. Crimean Congo fever virus infection in the
Western province of Saudi Arabia. Transactions of the Royal Society of Tropical
Medicine and Hygiene 1997 ; 91 : 275-8.
6. Le Duc J.W. Epidemiology of haemorrhagic fever viruses. Rev Inf Dis 1989 ;
11 : S730-S735.
7. Anonyme. Bolivian haemorrhagic fever, El Beni department, Bolivia. MMWR
1994 ; 43 : 943-6.
8. Schmaljohn
CONCLUSION
Le terme de fièvre hémorragique virale recouvre des affections
très diverses, causées par de nombreux virus appartenant à plusieurs groupes taxonomiques et transmis suivant des modes différents. Au-delà de la menace actuelle que ces maladies font
peser tout particulièrement sur certaines régions du globe, elles
posent de façon spectaculaire le problème de la survenue
(l’émergence) de nouvelles affections toujours plus redoutables,
à une époque où l’humanité pensait avoir maîtrisé la plupart
des agents infectieux auxquels elle est confrontée. Dans un avenir dont personne ne peut présager, les bouleversements écologiques dont l’homme se rend souvent responsable pourraient
favoriser l’apparition de nouveaux agents.
Pour l’heure, le risque d’importation et de diffusion des FHV
connues dans les pays tempérés paraît extrêmement limité, et
quelques mesures facilement applicables suffiraient à en empêcher l’extension. La dengue, du fait de l’importance de sa répartition, est, parmi toutes les étiologies, celle à laquelle il faudra
avant tout savoir penser chez le voyageur (18).
■
C., Hjelle B. Hantaviruses, a global disease problem. Emerg
Infect Dis 1997 ; 3 : 95-104.
9. Le Guenno B. Les hantavirus. Med Mal Infect 1997 ; 27 : 703-10.
10. Le Guenno B. Le virus Ebola. Bull Soc Fr Microbiol 1995 ; 10 : 31-6.
11. Vachon F. La fièvre d’Ebola. La Lettre de l’Infectiologue 1995 ; 10 : 495500.
12. Murphy F.A., Kiley M.P., Fisher-Hoch S.P. Filoviridae, Marburg and Ebola
viruses. In : Fields B.N., Knipe D.M. Fields virology, 2e édition. Raven Press, New
York 1990 ; 933-42.
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2e édition. Raven Press, New York 1990 ; 1245-67.
14. Tolou H., Pisano M.R., Deubel V., Nicoli J. Problèmes et perspectives en
matière de vaccination contre les flavivirus. Bulletin de l'Institut Pasteur 1992 ;
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15. Halstead S.B. Immunopathology in viral diseases : immune enhancement of
dengue virus infection. In : Olson L.C. Virus infections : modern concepts and status. M. Dekker, New York 1982 ; 51-85.
16. Anonyme. Fièvre hémorragique virale : prise en charge des cas suspects.
Relevé épidémiologique hebdomadaire OMS 1995 ; 70 : 249-56.
17. Peters
C.J., Jahrling P.B., Kahn A.S. Patients infected with high hazard
viruses, scientific basis for infection control. Arch Virol 1996 ; suppl. 11: 141-68.
18. Le Guenno B. Les fièvres hémorragiques virales : quels risques pour le voyageur ? Med Trop 1997 ; 57 : 512-3.
Questionnaire FMC voir page suivante
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIII - n° 9 - novembre 1998
➢
427
P
A
T
H
O
L
O
G
I
E
C
M
F
A. Les complications hémorragiques de la dengue sont observées :
C. Au cours d’une épidémie de fièvre Ebola, la mesure la plus efficace
pour enrayer la transmission est :
1. exclusivement en Afrique noire
2. exclusivement aux Antilles
3. dans toute la zone intertropicale
4. dans la région Asie-Pacifique, en Amérique centrale et aux Caraïbes
5. exclusivement en Thaïlande
1. la lutte antivectorielle
2. l’assainissement du milieu
3. l’utilisation de matériel à usage unique
4. l’isolement strict des malades
5. l’éducation sanitaire
B. Les cas humains de fièvre de la vallée du Rift sont principalement
D. Devant un malade présentant une thrombopénie fébrile au retour
liés à :
d’Afrique centrale, on doit évoquer en premier lieu :
1. une arbovirose
2. le paludisme
3. la fièvre Ebola
4. la fièvre de la vallée du Rift
5. la fièvre de Crimée-Congo
1. la saison sèche
2. la prolifération des moustiques
3. la pollution hydrique
4. la promiscuité avec des animaux malades
Voir réponses page 451
B
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B
L
I
O
fl ash
NOTRE SÉLECTION D’ARTICLES (n° novembre 98)…
Articles “ à ne pas manquer ”, sélection proposée par notre comité d’experts de La Lettre de l’Infectiologue
◆ P. Berche, P. Bourée, G. Humbert, V. Jarlier, J. Modaï, J.C. Nicolas, A. Philippon, J.L. Vildé, D. Vittecoq ◆
●
187
●
Quantification of cytomegalovirus : methodologic aspects and clinical applications.
Boeckh M., Boivin G. Clin Microb Rev 1998 ; 11 (3) : 533-54.
Analyse synthétique des diverses techniques de quantification du CMV.
●
188
●
High level chloramphenicol resistance in Neisseria meningitidis.
Galimand M., Gerbaud G., Guibourdenche M., Riou J.Y., Courvalin P. N Engl J Med 1998 ; 339 (13) : 868-75.
Une nouvelle étape inquiétante dans le développement de la multirésistance des bactéries communautaires.
●
189
●
Staphylococcus aureus infections.
Lowy F.D. N Engl J Med 1998 ; 339 (8) : 520-32..
●
190 ●
f
h
s
a
l
An outbreak of cyclosporidiasis in Florida in 1995 : a harbinger of multistrate outbreaks in 1996 and 1997.
Koumans E.H.A., Katz D.J., Malecki J.M., Kumar S., Wahlquist S.P., Arrowood M.J., Hightower A.W., Herwaldt B.L. Am J Trop Med
Hyg 1998 : 59 (2) : 235-42.
Huit importantes études cliniques et épidémiologiques d’un “nouveau” parasite responsable de troubles digestifs importants : le cyclospora.
ANNONCEURS
GLAXO WELLCOME (Zinnat, Epivir), p. 423, 456) ; RHÔNE-POULENC RORER (Pyostacine), p. 455.
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La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIII - n° 9 - novembre 1998