1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Oxybutynine Mylan 5 mg comprimés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chlorhydrate d’oxybutynine 5 mg par comprimé. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 145,4 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé. Comprimés non enrobés bleus, ronds, biconvexes, portant les inscriptions OB et 5 de part et d’autre de la barre de cassure sur une face, et G sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Incontinence urinaire, urgences et pollakiurie liées à une instabilité vésicale. Celle-ci peut être due à une instabilité idiopathique du détrusor (incontinence d’urgence motrice) ou à des troubles vésicaux neurogènes (hyperréflexie du détrusor) associés à des affections telles que la sclérose en plaques et un spina bifida. Population pédiatrique Oxybutynine Mylan est indiqué chez les enfants de plus de 5 ans, dans les cas suivants : - Incontinence urinaire, urgences et pollakiurie liées à une instabilité vésicale due à une hyperactivité vésicale idiopathique ou à des troubles vésicaux neurogènes (hyperactivité du détrusor). - Énurésie nocturne associée à une hyperactivité du détrusor, en association à un traitement non médicamenteux, lorsque les autres traitements ont échoué. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Adultes La dose initiale est de 2,5 mg trois fois par jour, laquelle peut si nécessaire être titrée à la posologie efficace la plus faible qui donne une réponse clinique satisfaisante. La dose habituelle est de 5 mg deux à trois fois par jour. Cette dose peut être augmentée à un maximum de 5 mg quatre fois par jour pour obtenir une réponse clinique, pour autant que les effets indésirables soient tolérés. Patients âgés Chez les sujets âgés, la demi-vie d’élimination peut être allongée. Dès lors, une dose initiale de 2,5 mg deux fois par jour peut s’avérer adéquate, en particulier si le patient est fragile. Cette dose peut être titrée à 5 mg deux fois par jour pour obtenir une réponse clinique, pour autant que les effets indésirables soient bien tolérés. Population pédiatrique Enfants (de plus de 5 ans) Instabilité vésicale neurogène : la dose habituelle est de 2,5 mg deux fois par jour. Cette dose peut être titrée à 5 mg deux ou trois fois par jour pour obtenir une réponse clinique, pour autant que les effets indésirables soient bien tolérés. Énurésie nocturne : la dose habituelle est de 2,5 mg deux fois par jour. Cette dose peut être titrée à 5 mg deux ou trois fois par jour pour obtenir une réponse clinique, pour autant que les effets indésirables soient tolérés. La dernière dose doit être administrée avant le coucher. Enfants (de moins de 5 ans) L’utilisation n’est pas recommandée. Mode d’administration Oxybutynine Mylan comprimés est destiné à l’utilisation orale. Les comprimés peuvent être pris avec un verre d’eau, sur un estomac vide. Les comprimés peuvent également être pris durant les repas ou avec du lait, en cas d’irritation gastrique. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Patients présentant un obstacle à la vidange vésicale, chez qui une rétention urinaire peut être précipitée. Patients souffrant de troubles gastro-intestinaux obstructifs, d’atonie intestinale ou d’iléus paralytique. Patients souffrant d’un mégacôlon toxique, d’une colite ulcéreuse sévère, de myasthénie grave, d’un glaucome à angle étroit ou d’une chambre antérieure peu profonde, de tachyarythmies et de sclérose cérébrale. Patients présentant des problèmes de pollakiurie ou de nycturie, dus à une insuffisance cardiaque ou rénale. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Le traitement par Oxybutynine Mylan comprimés doit être réévalué après une période de 4 - 6 semaines, étant donné que des habitudes vésicales normales peuvent être rétablies chez certains patients. Oxybutynine Mylan comprimés ne doit pas être utilisé pour traiter l’incontinence urinaire à l’effort. L’oxybutynine doit s’utiliser avec prudence chez les patients âgés et fragiles et chez les enfants, qui peuvent être plus sensibles aux effets du médicament, ainsi que chez les patients souffrant de neuropathie autonome (comme ceux atteints de la maladie de Parkinson), de troubles sévères de la motilité gastro-intestinale et d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.3). Les anticholinergiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients âgés en raison du risque de détérioration cognitive. Troubles gastro-intestinaux : Les médicaments anticholinergiques peuvent réduire la motilité gastrointestinale et doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de troubles gastrointestinaux obstructifs, d’atonie intestinale et de rectocolite hémorragique. L’oxybutynine peut aggraver la tachycardie (et donc l’hyperthyroïdie, l’insuffisance cardiaque congestive, les arythmies cardiaques, les maladies coronariennes, l’hypertension), les troubles cognitifs et les symptômes d’hypertrophie prostatique. Des effets anticholinergiques sur le SNC (p. ex. hallucinations, agitation, confusion, somnolence) ont été signalés ; il est recommandé de surveiller le patient, en particulier durant les premiers mois qui suivent l’instauration du traitement ou une augmentation de la posologie ; il sera envisagé d’interrompre le traitement ou de réduire la dose si des effets anticholinergiques sur le SNC apparaissent. En cas d’infection urinaire, un traitement antibactérien approprié doit être instauré. L’oxybutynine peut réduire les sécrétions salivaires, ce qui pourrait conduire à des caries dentaires, une parodontose ou une candidose buccale. L’oxybutynine étant susceptible de provoquer un glaucome à angle fermé, les patients doivent être invités à contacter immédiatement un médecin s’ils présentent une perte brutale de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire. Les anticholinergiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont une hernie hiatale / une œsophagite de reflux et/ou qui prennent simultanément des médicaments (tels que les bisphosphonates) susceptibles de causer ou d’aggraver une œsophagite. L’utilisation d’oxybutynine à température ambiante élevée peut entraîner un coup de chaleur suite à une diminution de la transpiration. Population pédiatrique L’utilisation d’Oxybutynine Mylan comprimés n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 5 ans, par manque de données relatives à la sécurité et à l’efficacité. On dispose de preuves limitées étayant l’utilisation d’oxybutynine chez les enfants souffrant d’énurésie nocturne monosymptomatique (non liée à une hyperactivité détrusorienne). Chez les enfants de plus de 5 ans, l’oxybutynine doit être utilisé avec prudence, étant donné qu’ils peuvent être plus sensibles aux effets du produit, en particulier les effets touchant le SNC et les effets indésirables psychiatriques. Excipients Oxybutynine Mylan comprimés contient du lactose. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucosegalactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions La prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante d’autres agents anticholinergiques et d’oxybutynine, étant donné qu’une potentialisation des effets anticholinergiques est possible. L’activité anticholinergique de l’oxybutynine est potentialisée par l’utilisation concomitante d’autres anticholinergiques ou de médicaments dotés d’une activité anticholinergique, comme l’amantadine et autres médicaments anticholinergiques parmi les antiparkinsoniens (p. ex. bipéridène, lévodopa), les antihistaminiques, les antipsychotiques (p. ex. phénothiazines, butyrophénones, clozapine), la quinidine, les digitaliques, les antidépresseurs tricycliques, l’atropine et les composés apparentés tels que les antispasmodiques atropiniques et le dipyridamole. L’utilisation concomitante peut également entraîner de la confusion chez les sujets âgés. L’oxybutynine peut contrecarrer l’effet des prokinétiques tels que les effets gastro-intestinaux du métoclopramide et de la dompéridone. Les dérivés nitrés sublinguaux peuvent ne pas se dissoudre sous la langue à cause de la sécheresse buccale, ce qui entraîne une réduction de leur effet thérapeutique. En réduisant la motilité gastrique, l’oxybutynine peut influencer l’absorption d’autres médicaments. L’oxybutynine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P 450. L’administration concomitante avec un inhibiteur du CYP 3A4 peut inhiber le métabolisme de l’oxybutynine et augmenter l’exposition à l’oxybutynine. L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une diminution de l’efficacité des inhibiteurs de la cholinestérase. Les patients doivent être informés que l’alcool peut potentialiser la somnolence causée par les agents anticholinergiques tels que l’oxybutynine (voir rubrique 4.7). 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse On ne dispose pas de données adéquates relatives à l’utilisation d’oxybutynine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement de l’embryon/du fœtus, la naissance ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l’espèce humaine est inconnu. L’oxybutynine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Allaitement Lorsque l’oxybutynine est utilisée pendant la période d’allaitement, elle est excrétée en faible quantité dans le lait maternel. L’utilisation d’oxybutynine n’est dès lors pas recommandée pendant l’allaitement. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L’oxybutynine peut provoquer de la somnolence ou une vision trouble. Les patients doivent être mis en garde en ce qui concerne les activités requérant de la vigilance, comme la conduite d’un véhicule, l’utilisation de machines ou la réalisation de tâches dangereuses, pendant qu’ils prennent ce médicament. 4.8 Effets indésirables Classification des fréquences attendues : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). • Infections et infestations Fréquence indéterminée : infection des voies urinaires • Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : hypersensibilité • Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent : diminution de l’appétit, anorexie • Affections psychiatriques Fréquent : état confusionnel Fréquence indéterminée : agitation, anxiété, hallucinations, cauchemars, paranoïa, instabilité psychomotrice, troubles cognitifs chez les sujets âgés, symptômes de dépression, dépendance (chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie) • Affections du système nerveux Très fréquent : étourdissements, céphalées, somnolence Fréquence indéterminée : troubles cognitifs, convulsions • Affections oculaires Fréquent : yeux secs Fréquence indéterminée : glaucome à angle fermé, mydriase, hypertension oculaire, vision trouble • Affections cardiaques Fréquence indéterminée : tachycardie, arythmie cardiaque • Affections vasculaires Fréquent : bouffées vasomotrices (plus marquées chez les enfants que chez les adultes) • Affections gastro-intestinales Très fréquent : constipation, nausées, bouche sèche Fréquent : diarrhée, vomissements Peu fréquent : gêne abdominale, dysphagie Fréquence indéterminée : reflux gastro-œsophagien, pseudo-obstruction chez les patients à risque (patients âgés ou patients souffrant de constipation et traités par d’autres médicaments réduisant la motilité intestinale) • Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : peau sèche Fréquence indéterminée : angio-œdème, éruption, urticaire, hypohidrose, photosensibilité • Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : rétention urinaire Fréquence indéterminée : problèmes mictionnels • Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence indéterminée : impuissance • Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquence indéterminée : coup de chaleur Une réduction de la dose peut diminuer l’incidence de certains effets indésirables. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Surdosage Symptômes Les symptômes d’un surdosage d’oxybutynine se manifestent par une intensification des effets indésirables habituels sur le SNC (de l’agitation et l’excitation au comportement psychotique), des modifications circulatoires (bouffées vasomotrices, chute de la tension artérielle, défaillance circulatoire, etc.), de l’insuffisance respiratoire, une paralysie et un coma. Prise en charge Les mesures à prendre sont les suivantes : 1) lavage gastrique immédiat 2) physostigmine en injection intraveineuse lente Adultes : injection IV lente de 0,5 à 2 mg, à répéter si nécessaire jusqu’à un maximum de 5 mg. Enfants : injection IV lente de 30 µg/kg, à répéter si nécessaire jusqu’à un maximum de 2 mg. La fièvre doit être prise en charge par un traitement symptomatique. En cas d’agitation prononcée ou d’excitation, on peut administrer 10 mg de diazépam au moyen d’une injection intraveineuse. La tachycardie peut être traitée par une injection intraveineuse de propranolol et la rétention urinaire peut être prise en charge par un sondage vésical. Si les effets curarisants progressent en paralysie des muscles respiratoires, une ventilation mécanique sera requise. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, Médicaments pour la pollakiurie et l’incontinence, code ATC : G04BD04 Mécanisme d’action L’oxybutynine a un effet antispasmodique direct sur le muscle lisse de la vessie, le détrusor. L’oxybutynine inhibe également les effets de l’acétylcholine sur le muscle lisse en bloquant les récepteurs muscariniques. Des modèles pharmacologiques ont établi des différences d’affinité pour les sous-types de récepteurs muscariniques. Effets pharmacodynamiques Les propriétés pharmacodynamiques de l’oxybutynine entraînent un relâchement du muscle vésical, le détrusor. Les patients souffrant d’instabilité vésicale éprouvent une augmentation du volume vésical et une diminution de l’incidence des contractions spontanées du détrusor. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après une administration orale, l’oxybutynine est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal (tmax 0,5 à 1,4 heure). Des études ont établi une valeur de Cmax de 8-12 ng/ml après une dose de 5-10 mg chez des patients jeunes en bonne santé. On observe d’importantes variations interindividuelles au niveau des concentrations plasmatiques. Distribution L’oxybutynine est liée à l’albumine plasmatique à raison de 83-85 %. La demi-vie moyenne d’élimination est de 2 heures. La demi-vie d’élimination peut être allongée chez les sujets âgés, en particulier s’ils sont fragiles. Biotransformation L’oxybutynine est sujette à un important métabolisme de premier passage, entraînant une disponibilité systémique absolue de 6,2 %. Le principal métabolite, le déséthyloxybutynine, est pharmacologiquement actif. Plusieurs autres métabolites sont produits, y compris de l’acide phénylcyclohexyglycolique, mais ils sont inactifs. Élimination On a établi que l’excrétion urinaire est inférieure à 0,02 % d’une dose administrée. L’oxybutynine est éliminée de manière biexponentielle. L’administration répétée entraîne peu d’accumulation. 5.3 Données de sécurité préclinique On a démontré que l’Oxybutynine Mylan a une toxicité aiguë faible. La toxicité chronique était associée à des diminutions de l’ingestion de nourriture et de la prise de poids, des tremblements et de la nervosité, et des modifications pathologiques mineures au niveau du foie et des reins ont été notées chez une espèce animale. Les études non cliniques n’ont pas suggéré de mutagénicité, de cancérogenèse ni d’effets néfastes sur la fertilité ou sur les performances reproductives. On n’a pas observé d’effets néfastes sur la gestation ni sur la mise bas et le développement des petits, jusqu’au sevrage. On n’a pas observé de tératogénicité aux doses orales (rats - 20 mg/kg/jour, lapins - 48 mg/kg/jour) ne provoquant pas de toxicité maternelle significative ; par contre, aux doses d’oxybutynine toxiques pour la mère (100 mg/kg/jour), on a observé une incidence accrue de côtes thoraco-lombaires surnuméraires chez les fœtus de rats, ainsi qu’une mortalité néonatale. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie générale, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, au-delà des informations incluses dans d’autres rubriques de ce RCP. Les études embryo-fœtales effectuées chez des rates gravides ont montré des malformations cardiaques. En outre, les doses plus élevées étaient associées à la présence de côtes thoraco-lombaires surnuméraires, ainsi qu’à une mortalité néonatale accrue. La toxicité des fonctions de reproduction n’est apparue qu’en cas de toxicité maternelle générale concomitante. En l’absence de données relatives à l’exposition, la pertinence de ces observations ne peut être évaluée. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Stéarate de calcium Carmin d’indigo (laque d’aluminium) E132 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Plaquettes : A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Flacons : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Flacon en polypropylène muni d’un bouchon de sécurité en polyéthylène. Plaquettes en chlorure de polyvinyle (PVC)/aluminium. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Présentations : 20, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 250 et 500 – flacons en polypropylène Présentations : 20, 30, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 – plaquettes 6.6. Précautions particulières d’élimination et manipulation Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Mylan bvba/sprl Terhulpsesteenweg 6A B-1560 Hoeilaart 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BE204671 (plaquette) BE204687 (flacon) 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 07/1999 Date de dernier renouvellement : 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 04/2015 Date d’approbation : 06/2015