syndrome de Lowe
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Home Index Avant Retour Page - Page + Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe esearchers, s r tro s& r o ther! toge er ng Patients, d oc t Projet de recherche participative entre les familles, les chercheurs et les professionnels de santé #L ow eResearc oj hPr © cri stinaelias.com ec t Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Projet de recherche participative entre les familles, les chercheurs et les professionnels de santé Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Prologue Le syndrome de Lowe ou syndrome oculo-cerebro-renal est une maladie rare qui réunie beaucoup d’aspects inconnus.Les professionnels sanitaires sont surpris lorsqu’ils entendent son nom, non seulement car celle-ci n’occupe qu’ une petite place dans les livres de médecine, mais aussi parce qu’il existe une absence de connaissance des différentes manifestations cliniques et processus biologiques qui caractérisent cette maladie. Grâce à ce guide pour les familles, nous avons essayé de regrouper toute l’ information médicale que nous avons cru utile pour mieux connaitre la maladie et la gérer de manière plus efficace. Nous avons utilisé un langage simple, tout en essayant de ne pas perdre la rigueur scientifique, même si dans certaines occasions cela nous a été difficile et nous nous en excusons d’avance si à certains passages cela n’a pas été possible.Vous pourrez de toute manière trouver à la fin de chaque chapitre, un résumé simple, sous forme de rappels efficaces des éléments les plus importants de chaque section. 2 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + La possibilité d’acquérir ce guide en format papier , facilite sa distribution entre les familles et toutes les personnes qui à un moment ou un autre ont eu un intérêt pour le syndrome de Lowe. La possibilité d’avoir ce guide en format PDF permet de le distribuer rapidement autour du monde, aux patients, familles et médecins qui tous les jours contactent et participent avec nous depuis des milliers de kilomètres de distance. Ce guide se trouve au coeur d’un projet d’investigation où les familles, médecins et biologistes travaillent en étroite collaboration pour connaitre davantage le syndrome de Lowe avec pour seul objectif l’amélioration de la qualité de vie et l’assistance des patients. Le contenu actuel reflète l’état de l’art en ce moment précis , mais nous espérons très prochainement, pouvoir présenter une nouvelle édition avec une plus grande quantité d’informations, de nouveaux avancés ainsi que des recommandations cliniques spécifiques, tout cela basé sur une évidence scientifique crée au sein de cette collaboration. Equipe d’investigation sur le syndrome de Lowe. Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe I 3 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Index 1.Le point de vue cellulaire et moléculaire ....................... 06 1.1 Les éléments génétiques du syndrome de Lowe .................... 11 1.2 Le diagnostique du syndrome de Lowe .................................. 20 2.La vue .................................................................................. 24 2.1 Outils de diagnostiques et suivi .............................................. 27 2.2 Options thérapeutiques symptomatiques ............................... 27 3.L’affectation renale ............................................................. 30 3.1 Outils de diagnostiques et de suivi ......................................... 35 3.2 Options thérapeutiques et symptomatiques ........................... 35 4.Point de vue neurologique ................................................ A.Altérations dans le développement .......................................... B.La conduite ............................................................................. C.L’epilepsie ............................................................................... 38 41 47 52 5.Les alterations hematolgiques ......................................... 56 5.1 Outils de diagnostiques et de suivi ......................................... 60 5.2 Options therapeutiques symptomatiques ............................... 60 06 24 30 4 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 38 56 Home Avant Index Page - Retour Page + 6.Les os, la croissance et autres altérations endocriniennes ................................................................... 62 6.1 Outils de diagnostiques et suivi .............................................. 66 7.Les altérations dentaires .................................................. 68 7.1 Outils de diagnostiques et de suivi ......................................... 70 7.2 Options thérapeutiques symptomatiques ............................... 70 8.La peau ................................................................................. 74 8.1 Outils diagnostiques et de suivi .............................................. 76 9.Problèmes osseux, articulaires et orthopédiques ........ 78 10. Problèmes gastro-intestinales ....................................... 86 Remerciements ........................................................................ 96 62 68 74 78 86 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe I 5 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 1. Point de vue cellulaire et moléculaire 6 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Une des structures principales et essentielles de chacune de nos cellules est la membrane. Il existe un grand nombre de membranes qui séparent divers compartiments fonctionnels au sein de la cellule, en plus d’en définir la limite extérieure. Les membranes servent de filtres ultrasélectifs et sont aussi des mécanismes de transport. La membrane cellulaire externe est connue sous le nom de membrane plasmatique. À l’intérieur de la cellule, les membranes délimitent des structures cellulaires telles que : • le noyau cellulaire, • le réticulum endoplasmique, • l’appareil de Golgi, • les endosomes, • les mitochondries, • les lysosomes, • les peroxisomes. Figure 1. Structures et organites cellulaires. Tirée de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Animal_cell_structure_ fr.svg?uselang=es Point de vue cellulaire et moléculaire I 7 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Il est à noter qu’une même « portion » de membrane qui peut faire partie d’une structure cellulaire peut ensuite faire également partie d’une autre. On peut donc affirmer qu’il existe une « circulation des membranes intracellulaires ». Pour savoir à quelle structure appartient une portion donnée de membrane, il faudra en analyser la composition spécifique en lipides et protéines, à savoir les composants de base de la membrane cellulaire. Comme nous le disions, toutes les membranes ont une structure principale commune : ce sont des bicouches (doubles couches) de lipides avec des protéines ancrées de différente manière dans celles-ci. Il s’agit de structures très dynamiques, la plupart des lipides et des protéines sont capables de se déplacer d’un côté à l’autre de la membrane. Parmi les lipides qui font partie des membranes cellulaires, certains sont minoritaires, c’est-à-dire qu’ils existent en petite quantité, et sont connus sous le nom de phosphatidylinositols (PI) (phosphoïnositides, dans la littérature anglo-saxonne). La molécule de PI se trouve sur la partie externe de la membrane (dans la monocouche externe) et est essentielle pour l’ancrage de certaines protéines qui définissent l’identité de la membrane, c’est-à-dire qui Figure 2. Structure principale des membranes cellulaires. Tirée de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cell_membrane_detailed_ diagram_fr.svg 8 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + permettent de savoir quelle structure cellulaire est entourée par cette membrane. C’est pourquoi les PI sont essentiels pour de nombreuses fonctions cellulaires, par exemple celles qui impliquent une signalisation intracellulaire (mécanismes permettant à certaines structures d’interagir avec d’autres), une dynamique cytosquelette (c’est la structure qui maintient la forme cellulaire et permet des voies de transit intracellulaire) et une circulation des membranes (c’est-à-dire l’évolution des membranes vers différentes structures cellulaires). Du fait de leur capacité d’ancrage protéique, elles sont essentielles à l’« identification fonctionnelle » de chaque compartiment membraneux. Ainsi, les PI se trouvent en plus grand nombre dans certaines membranes cellulaires comme dans le cas des endosomes (structure contenant du matériel qui pénètre dans la cellule par endocytose, c’est-à-dire en englobant des particules dans une invagination de la membrane plasmatique qui se sépare ensuite comme une vésicule indépendante) ou de l’appareil de Golgi (dont la principale mission est de générer des membranes cellulaires, de modifier des protéines, de former des lysosomes…). Le maintien d’une telle ségrégation ou séparation fonctionnelle entre différentes membranes suppose l’existence de kinases (enzymes qui transfèrent des groupes phosphate) et de phosphatases (enzymes qui hydrolysent ou « coupent » des groupes phosphate) dont la fonction est de moduler la quantité de PI dans les différentes membranes et les différents processus cellulaires. La protéine OCRL1 ou PIP2 est une phosphatase dont le substrat (molécule sur laquelle elle agit) est le PtdIns (4,5)P2, bien qu’elle peut aussi séparer ce phosphate des autres PI. Le nom OCRL1 est un acronyme formé des initiales « oculo-cerebrorenal syndrome of Lowe ». La protéine OCRL1 est normalement localisée dans l’appareil de Golgi et dans l’endosome primaire, mais aussi dans d’autres membranes cellulaires. L’excès comme le défaut d’OCRL1 inhibent la circulation de membranes, surtout des endosomes et de l’appareil de Golgi. Les protéines sont codées par des gènes, c’est-à-dire qu’un gène contient l’information nécessaire à la production d’une protéine. Le Point de vue cellulaire et moléculaire I 9 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe gène qui possède l’information pour la protéine OCRL1 est le gène OCRL1. Lorsqu’un gène est altéré et que cette altération peut être transmise à la descendance, on dit qu’il a subi une mutation. Cette mutation peut avoir pour conséquence que la protéine OCRL1 générée ne soit pas adéquate et que sa fonction soit altérée. De nos jours, on ignore comment les différentes mutations du gène OCRL1 se traduisent par une telle diversité de phénotypes cliniques, c’est-à-dire qu’il existe un large éventail de possibilités quant à la gravité de la maladie, alors même que la mutation se produit dans le même gène. RÉSUMÉ • Les membranes cellulaires sont constituées de lipides et de certaines protéines essentielles à la fonction de ces membranes (fonctions de signalisation, en plus d’autres fonctions). • La présence de phosphatidylinositols (PI) est essentielle pour que certaines protéines se lient aux membranes. • Le mode de régulation de la quantité requise de PI dans une membrane s’effectue au moyen des kinases et des phosphatases. • L’OCRL1 est une phosphatase essentielle dont le manque fait que la quantité de PI dans la membrane est inadéquate. Il s’ensuit que les protéines ne se lient pas à la membrane de façon appropriée et que la fonction des membranes est altérée. 10 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + 1.1 Le « scénario » génétique dans le syndrome de Lowe Acide Désoxyribonucléique (ADN) L’ADN est une substance organique qui détermine les caractéristiques uniques et individuelles de tout être vivant. L’individualité de chaque espèce et de chaque individu est déterminée par la composition de l’ADN à partir de quatre blocs de formation appelés bases ou nucléotides. Les bases ont plusieurs noms : adénine, guanine, cytosine et thymine, ou A, G, C, T, pour abréger. Les bases se relient entre elles d’une manière bien déterminée pour former une structure d’ADN semblable à une échelle. Les bases forment les barreaux de l’échelle et, sur les côtés de l’échelle, on trouve un sucre et une liaison phosphate ; ceux-ci constituent ce que l’on appelle la double hélice Squelette sucre-phosphate Adénine (A) Thymine (T) Paire de bases Cytosine (C) Guanine (G) Figure 3. Structure de l’ADN. Tirée de https://commons.wikimedia.org/w/index.php?title=File:DNA_ structure_and_bases_color_FR.svg&page=1 Point de vue cellulaire et moléculaire I 11 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe qui se trouve dans l’ensemble des cellules de tous les êtres vivants. La liaison des paires de bases A-T/T-A et C-G/G-C est la seule façon d’obtenir que les barreaux restent unis entre eux, autrement cela reviendrait à unir deux pièces de puzzle qui ne s’encastrent pas bien. L’ADN se trouve dans le noyau de toutes les cellules nucléées. Chez les humains, la longueur d’une molécule d’ADN est de 3 milliards de paires de bases et cette quantité d’information est exactement la même dans chacune des 30 milliards de cellules actives à tout moment dans le corps d’une personne. Cette grande extension d’information constitue les instructions qui indiquent au corps comment nous sommes, nos enzymes et nos protéines, la couleur de nos cheveux ou notre capacité à gagner ou perdre du poids. Ceci est déterminé par l’information contenue dans l’ADN. L’ensemble de ces instructions est appelé génome. Si les 3 milliards de paires de bases d’information étaient imprimés sur des feuilles de papier DIN-A4, nous aurions un livre de plus de 2 mètres de large. D’un point de vue scientifique, il n’y a pas deux personnes qui partagent la même séquence de leur molécule d’ADN, exception faite peut-être des vrais jumeaux (monozygotes). Par ailleurs, on sait que c’est un fait scientifique parfaitement établi que la séquence d’ADN est exactement la même pour toutes les personnes du monde dans 99,9 % des bases. Comment se fait-il que ces deux prémisses soient vraies en même temps ? La réponse se trouve dans les chiffres. Qu’est-ce qu’il reste au-delà de ces 99,9 % ? Ce petit pourcentage de 0,1 % de 3 milliards équivaut à 3 millions de paires de bases ! Il y a 3 millions de paires de bases chez chaque individu qui le différencie des autres, tandis qu’il y a 99,9 % de paires de bases qu’il partage avec le reste de l’humanité. Dans l’ensemble, la biologie est un processus des plus conservateurs. Chaque personne doit posséder les codes fonctionnant correctement pour les protéines et les enzymes sinon les conséquences peuvent être graves, bien qu’il existe aussi une marge de variabilité. Il y a des traits de caractère qui nous distinguent nettement (variations phénotypiques) comme les yeux et la couleur de la peau, la couleur et la texture des cheveux, la hauteur et le poids. Et il en est d’autres qui nous distinguent génétiquement (variation génotypique), comme le type de sang ABO, le facteur Rh et les anticorps de greffe d’organes. Il y a trois millions de points de variabilité entre les 29 970 000 000 autres bases, un petit fragment ici et là le long de l’échelle d’ADN qui rend possibles et réelles les deux prémisses. 12 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Gènes et chromosomes Les cellules humaines contiennent l’information de l’ADN dans 23 paires de chromosomes, la moitié provient de l’ovule maternel et l’autre moitié du spermatozoïde paternel. Les chromosomes ont une taille et une forme différente, mais ils sont tous constitués d’ADN, empaquetés avec des histones et des protéines non histoniques (« colle » biologique) d’une certaine manière dans chacun des 46 chromosomes qui forment les 23 paires, comme un outil de rangement dans une boutique pleine de machines, chacune à un endroit précis pour être utilisées au moment précis. Chacune des cellules nucléées de l’organisme contient 46 chromosomes, formant 23 paires, à l’exception des cellules sexuelles, de l’ovule et du spermatozoïde, qui sont spéciaux. Celles-ci ont subi un type particulier de division cellulaire qui fait qu’elles n’ont qu’une seule copie de chaque chromosome dans chaque cellule (23 chromosomes), à la différence des deux paires de chaque chromosome que possède le reste des cellules (46 chromosomes). Il en est ainsi pour que l’ovule et le spermatozoïde forment, en s’unissant, un être vivant doté des deux copies de chaque Figure 4. Chromosomes. Tirée de https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/21/DNA_ human_male_chromosomes.gif?uselang=es Point de vue cellulaire et moléculaire I 13 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe chromosome (23 + 23 = 46 chromosomes). Chaque bébé hérite de la sorte d’une copie du chromosome de chaque géniteur, ainsi que d’une copie de chaque gène de chaque géniteur. La raison pour laquelle les enfants vous ressemblent mais ne sont pas comme vous ou pour laquelle les frères et sœurs ne sont pas identiques est due à la manière dont les 23 paires de chromosomes ont été « traitées » au moment de leur conversion en êtres vivants. Chacun d’eux possède sa propre « charge » de 46 chromosomes. Chaque fragment d’ADN qui code pour une protéine ou chaque trait de caractère différent est ce que l’on appelle un gène. Dans chaque chromosome, il y a des centaines de gènes. Mais les gènes de l’ADN ne sont pas tous « actifs » en même temps. ADN CCTGAGCCAACTATTGATGAAGAG (Nucléotides) Transcription ARNm Traduction Protéine Nucléotides Acides aminés PROTÉINE A C G U AT C G C G TA Leu Phe Arg Tr p Protéine Groupes d’acides aminés forment les protéines Figure 5. Code génétique et traduction. Tirée de http://www.guiametabolica.org/sites/default/files/guia_practica_ familias_CDG.pdf 14 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + La séquence de bases (nucléotides) dans le gène est celle qui détermine, grâce au code génétique, les instructions pour synthétiser (former) les protéines. Il existe un processus de lecture de cet ADN à partir duquel se forme une molécule intermédiaire, l’ARN (acide ribonucléique). Cet ARN est capable de sortir du noyau pour former une protéine. Les protéines sont des chaînes d’acides aminés. Chaque acide aminé est déterminé par 3 bases de l’ADN. Une mutation est un changement stable dans un gène (pouvant être hérité) qui provoquera une altération de la synthèse de la protéine qu’il code et modifiera donc la fonction que cette protéine accomplit. Gêne sans changement ADN CCTGAGCCAACTATTGATGAAGAG (Nucléotides) Protéine PROTÉINE Gênes modifiés ADN CCTGAACCAACTATTGATGAAGAG (Nucléotides) Protéine PLOTEÍNA Figure 6. Mutations ponctuelles. Tirée de http://www.guiametabolica.org/sites/default/files/guia_practica_ familias_CDG.pdf Point de vue cellulaire et moléculaire I 15 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Les chromosomes X et Y Les chromosomes particuliers qui déterminent le sexe sont appelés X et Y. Pour être une fille, le spermatozoïde comme l’ovule portent un chromosome X (les filles possèdent deux X). En revanche, pour être un garçon, le spermatozoïde porte un chromosome Y et l’ovule porte un X (les garçons possèdent le génotype XY). Les spermatozoïdes peuvent donc être porteurs d’un chromosome X ou Y, mais les ovules portent toujours un chromosome X. Les chromosomes X sont bien plus grands que le chromosome Y et contiennent beaucoup plus d’information. Il y a des maladies où le gène altéré se trouve dans le chromosome X. Dans le cas des hommes, il est important de rappeler qu’ils ne possèdent qu’une copie du chromosome X, c’est-à-dire une seule copie de ce gène. De ce fait, leur probabilité de développer la maladie d’une manière sévère est très forte. C’est ce que l’on connaît sous le nom de maladies héréditaires liées au chromosome X. Dans le cas des femmes, la probabilité que la maladie se manifeste est plus faible, car, si elles ont hérité du gène altéré elles possèdent deux copies du gène, une copie altérée et l’autre normale. Or, même dans ces caslà, il y a parfois des maladies héréditaires liées au chromosome X où les femmes peuvent présenter différents degrés de symptomatologie. Passons à l’inactivation du chromosome X. Inactivation du chromosome X associé à la sévérité des symptômes Les femmes possèdent deux chromosomes X, mais seul l’un d’eux est actif : il y a un chromosome X qui s’« éteint » dans toutes les cellules. L’existence de chromosomes extra peut causer autant d’anormalités que leur absence. C’est le cas par exemple du syndrome de Down qui, avec une copie extra du chromosome 21, pose de nombreux problèmes médicaux et cognitifs. La nature a trouvé une manière d’inactiver un chromosome X chez les filles pour éviter l’information extra que comporte la double dose du chromosome X. Juste après la fertilisation de l’ovule par le spermatozoïde, lorsqu’il y a seulement un milliard de cellules, chaque cellule décide quel chromosome X elle inactivera, celui qui vient de la mère ou celui qui vient du père. Dans la plupart des cas, cette inactivation du chromosome X se fait au hasard. Pour les femmes, si l’inactivation se produit au hasard, une cellule aura le chromosome X actif de maman, et la cellule suivante aura le 16 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + chromosome X actif de papa. Étant donné que chaque cellule continue à se diviser en engendrant de nouvelles cellules, seul le chromosome X actif dans cette cellule sera utilisé pour la génération suivante de cellules. L’autre copie ne s’« allume » pas. Le phénomène d’inactivation du chromosome X est connu depuis longtemps, il se produit déjà dans l’embryon et on estime qu’il s’effectue au hasard. S’il s’avère que l’un des chromosomes X contient un gène qui subit une mutation ou une modification interférant avec le fonctionnement normal de la cellule, cette cellule ne sera pas sélectionnée pendant le développement de l’embryon. Résultat, les cellules sélectionnées sont celles qui contiennent le bon X et il y a des tissus qui sont principalement composés d’un seul type de cellules, celles qui ont le même chromosome X inactif, l’anomal. Ce phénomène s’appelle biais d’inactivation du chromosome X. Caractères dominants et récessifs Rappelons que nous avons deux copies de chaque gène, l’une héritée du père et l’autre de la mère. Lorsqu’une mutation sur une seule copie du gène est capable de provoquer une maladie, on parle d’un caractère dominant. Le caractère récessif est celui où les deux copies du gène muté sont nécessaires pour que la maladie se présente. Pour les maladies dominantes, seul un géniteur est généralement porteur de la mutation, et nous le savons parce que le géniteur et la personne affectée souffrent tous deux de la maladie. En revanche, dans les maladies récessives, les deux géniteurs sont généralement porteurs de la mutation, mais ils ne souffrent pas de la maladie car ils n’ont qu’une copie du gène muté : il faut les deux copies du gène muté pour être affecté, ce qui peut se produire chez leur descendance. Les maladies causées par des mutations sur le chromosome X sont un peu différentes lorsqu’il s’agit d’expliquer la récissivité ou la dominance. Le caractère dominant ou récessif est déterminé de la manière suivante : si, habituellement, la femme porteuse de la mutation sur un gène (sur une seule copie d’un chromosome X) a des symptômes, on parlera de caractère dominant. Si une seule copie n’entraîne pas de signes cliniques, on parlera de caractère récessif. Dans le cas du syndrome de Lowe, il s’agit d’une hérédité récessive liée à l’X, car il est exceptionnel de trouver une femme porteuse présentant des traits de la maladie. Point de vue cellulaire et moléculaire I 17 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Mutations de novo On appelle mutations de novo les mutations décelées chez un patient alors que les géniteurs ne les présentent pas. Les parents ne souffrent pas de la maladie ni ne sont porteurs, mais la mutation est apparue à un moment donné de la formation de l’ovule ou du spermatozoïde. S’agissant d’un changement stable dans l’ADN de la fille ou du garçon, les mutations de novo sont transmissibles héréditairement si celle-ci ou celui-ci a de la descendance. PÈRE NON AFFECTÉ FILLE SAINE FILLE PORTEUSE DU GÊNE MÈRE PORTEUSE DU GÊNE FILS SAIN FILS MALADE Figure 7. Hérédité récessive liée à l’X. Tirée de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:XlinkRecessive-intl. jpg?uselang=es 18 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • L’ADN est une substance organique qui détermine les caractéristiques uniques et individuelles de tout être vivant. L’ensemble de ces instructions est appelé génome. L’ADN est constitué de quatre bases différentes. • Les cellules humaines contiennent l’information de l’ADN dans 23 paires de chromosomes, soit un total de 46 chromosomes. Chaque bébé hérite d’une copie du chromosome de chaque géniteur (23 chromosomes de chaque géniteur), ainsi que d’une copie de chaque gène de chaque géniteur. • Chaque fragment d’ADN qui code pour une protéine ou chaque trait de caractère différent est ce que l’on appelle un gène. La séquence de bases dans le gène est celle qui détermine, grâce au code génétique, les instructions pour synthétiser (former) les protéines. • Une mutation est un changement stable dans un gène (pouvant être hérité) qui provoquera une altération de la synthèse de la protéine qu’il code et modifiera donc la fonction que cette protéine accomplit. • Les chromosomes particuliers qui déterminent le sexe sont appelés X et Y. Les femmes possèdent deux chromosomes X et les hommes un X et un Y. • Il y a des maladies où le gène altéré se trouve dans le chromosome X. Les hommes, qui ne possèdent qu’une copie du chromosome X, c’est-à-dire une seule copie du gène, ont une très forte probabilité de développer la maladie d’une manière sévère. C’est ce que l’on connaît sous le nom de maladies héréditaires liées au chromosome X. • Le syndrome de Lowe se transmet sur le mode récessif lié à l’X, car il est exceptionnel de trouver une femme porteuse présentant des traits de la maladie. • Des mutations de novo, où aucun des géniteurs ne possède la mutation, sont possibles. Point de vue cellulaire et moléculaire I 19 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 1.2 Diagnostic du syndrome de Lowe Le syndrome de Lowe est causé par une activité très réduite de l’inositol polyphosphate 5-phosphatase, également appelée OCRL1 ou PIP2, une protéine agissant comme une enzyme qui est codée par le gène OCRL. Le diagnostic du syndrome de Lowe commence par une suspicion clinique du médecin, c’est-à-dire que certains signes et symptômes suggèrent au médecin que le patient peut souffrir d’un syndrome de Lowe. Le diagnostic est établi en démontrant, à partir de cultures de fibroblastes provenant des patients, l’activité réduite de cette enzyme (OCRL-1), qui se situe en dessous de 10 % de son activité normale. Une petite biopsie de la peau est pratiquée pour extraire des cellules du tissu cellulaire sous-cutané appelées fibroblastes. Ceux-ci sont cultivés en laboratoire et c’est là qu’est effectuée la détermination de l’activité de l’enzyme. Pour faire cette étude, il n’est pas possible d’utiliser comme échantillon le sang obtenu d’une MANIFESTATIONS CLINIQUES AVEC LE SYNDROME DE LOWE Cataractes congénitales Syndrome de Fanconi Retard psychomoteur Figure 8. Image propre. 20 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Hypotonie Home Avant Index Page - Retour Page + ponction veineuse, car cette enzyme n’est pas localisée dans les lymphocytes (cellules blanches du sang). L’étude enzymatique a montré que l’activité de cette enzyme est inférieure de 10 % par rapport à la normale chez 99 % des patients atteints d’un syndrome de Lowe. Mais en général, la technique de confirmation des maladies génétiques est aujourd’hui fondée sur l’étude moléculaire ou génétique. Chez environ 95 % des patients, l’étude du gène OCRL montre une mutation pathogène, c’est-à-dire un changement au niveau de la chaîne d’ADN justifiant que la protéine OCRL-1 produite n’a pas une activité suffisante. Cette même étude génétique s’applique pour déterminer l’état de porteuses des femmes, ce qui essentiel pour une intervention de conseil prénatal. Dans le cas du gène OCRL, des mutations ponctuelles, des insertions (y compris les bases « extra » dans l’ADN normal), des ETUDE BIOCHIMIQUE ÉTUDE GÉNÉTIQUE Analyse enzymatique de PIP2 Analyse de la mutation du gêne OCRL1 Figure 9. Image propre. Point de vue cellulaire et moléculaire I 21 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe délétions (petites ou grandes pertes de matériel génétique) de plusieurs bases, de grands fragments voire la totalité du gène ont été constatés. Pour conclure, il est important de signaler que les mutations sur le gène OCRL ne sont pas toujours à l’origine d’un syndrome de Lowe, étant donné l’existence de ce que l’on connaît sous le nom de « maladie allélique ». Il s’agit de la maladie de Dent de type 2, également causée par des mutations sur l’OCRL, qui se caractérise fondamentalement par une tubulopathie rénale, mais sans cataractes, et seulement de manière exceptionnelle par un tableau clinique neurologique. La raison pour laquelle certaines mutations provoquent une maladie de Dent de type 2 et d’autres un syndrome de Lowe n’a pas été bien établie jusqu’à présent. HERENCIA LIGADA AL SEXO PÈRE NON AFFECTÉE MÈRE PORTEUSE DU GÊNE XY XX XX XX XY XY SAINE PORTEUSE SAIN MALADE Figure 10. Image propre. 22 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • À la suite d’une première suspicion clinique, qui commence par un ensemble de signes et symptômes suggérant au médecin un syndrome de Lowe, il est important d’appliquer des techniques de confirmation. • L’une de ces techniques, l’étude d’activité enzymatique, est appliquée à un échantillon cultivé provenant de la peau du patient. • Actuellement, la meilleure technique de confirmation, et la définitive, est l’étude génétique. • Parfois, plutôt que de réaliser l’étude enzymatique on réalise directement l’étude génétique. Point de vue cellulaire et moléculaire I 23 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 2. La vue 24 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + L’œil est un organe complexe qui abrite le sens de la vue. La cornée et le cristallin ont des capacités optiques et sont chargés de focaliser correctement la lumière sur la rétine. Ils sont situés sur la partie antérieure de l’œil et doivent être transparents pour bien exercer leur fonction. La rétine, située sur la partie postérieure de l’œil, est sensible à la lumière. Elle est constituée de cellules appelées photorécepteurs capables de transformer le stimulus lumineux en information qui est ensuite transmise au cerveau par les neurones (nerf optique) pour son interprétation. La pression intraoculaire est la pression qu’exercent les liquides se trouvant à l’intérieur de l’œil afin que celui-ci conserve sa forme et sa consistance. Elle est mesurable à l’aide d’un appareil appelé tonomètre. L’intérieur de l’œil se compose de deux types de liquides : l’humeur aqueuse, liquide situé dans la chambre antérieure, entre le cristallin et la cornée ; l’humeur vitrée, liquide de consistance gélatineuse situé dans la chambre postérieure du cristallin. La vision est affectée chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe, ce qui peut se produire à cause d’altérations de différentes structures. Rétine Cornée Vaisseaux sanguins de la rétine Nerf optique Iris Pupille Cristallin Macula Figure 11. Structures oculaires. Tirée de http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ojo_humano. png?uselang=es La vue I 25 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Tous les enfants atteints d’un syndrome de Lowe souffrent de cataractes, normalement dès la naissance. La cataracte est une opacification du cristallin qui peut provoquer chez les enfants une perte irréversible de l’acuité visuelle, car elle entrave le bon développement de la vision lors des premières années de la vie d’un enfant. La cataracte empêche que la lumière pénètre normalement dans l’œil. Pour éviter cela, les cataractes sont généralement opérées dès les premiers mois de vie des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. Lorsque le cristallin est retiré, la fonction de lentille qu’il exerce doit être suppléée par le port de lunettes, ce qui implique pour la plupart des enfants une nette amélioration de la vision. Le glaucome est observé chez 50 % des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. Le glaucome est une maladie du nerf optique qui provoque une perte progressive et irréversible des fibres nerveuses de la rétine et, en conséquence, une perte progressive du champ visuel et de la vision du patient s’il n’est pas traité. Il est normalement associé à une élévation de la pression intraoculaire qui peut entraîner une croissance excessive du globe oculaire de l’enfant (buphtalmie). Dans le cas des enfants atteints d’un syndrome de Lowe, le glaucome est très difficile à contrôler avec des médicaments, c’est pourquoi il est souvent nécessaire d’opérer les enfants pour essayer de réduire la pression intraoculaire et éviter ainsi la progression du glaucome (se reporter à la section Options thérapeutiques). Normalement, il se présente de façon bilatérale et est diagnostiqué au cours des 5 premières années de la vie. D’autres altérations moins souvent observées chez les enfants atteints de ce syndrome sont : la microphtalmie (taille excessivement petite du globe oculaire et de toutes les structures le composant), le strabisme (défaut d’alignement des yeux), le nystagmus (mouvement incontrôlable et involontaire des yeux), les dystrophies rétiniennes (dégénérations des différentes couches de la rétine) et les anomalies de la cornée (un grand nombre d’entre elles sont fréquentes au cours de l’adolescence). Toutes ces altérations peuvent causer une perte de vision chez les enfants concernés, il est donc important de fournir des aides visuelles aux enfants qui ont la vue basse afin d’essayer de renforcer au maximum leur vision. Chez certains enfants, des conduites d’autostimulation comme le frottement des yeux peuvent être observées. Le fait de dormir les yeux ouverts a également été signalé comme étant associé à des lésions cornéennes chez certaines catégories de patients. 26 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + 2.1 Outils de diagnostic et de suivi Tous les enfants atteints d’un syndrome de Lowe souffrant de cataractes, il est important de faire une évaluation ophtalmologique au moment du diagnostic afin de vérifier l’état du cristallin et en plus la présence ou non d’un glaucome. Il convient que le suivi soit fait par un ophtalmologiste pédiatrique expérimenté et, en cas d’opération, l’intervention d’un chirurgien expert en cataracte ou en glaucome peut s’avérer nécessaire. La plupart des glaucomes chez ces enfants apparaissent souvent plus tard que les cataractes, il est donc très important de faire un suivi au minimum tous les 6 mois pour mesurer la pression intraoculaire et vérifier l’état du nerf optique, afin de pouvoir commencer le traitement si nécessaire. Si les parents constatent un larmoiement, un frottement des yeux ou des changements de la transparence de la cornée chez l’enfant, celui-ci doit être évalué par un ophtalmologiste dès que possible. Il est de même important de vérifier périodiquement la réfraction optique (graduation des lunettes) de l’enfant et de l’adapter aux changements que la croissance normale du globe oculaire peut entraîner. 2.2 Options thérapeutiques symptomatiques La chirurgie de la cataracte est souvent effectuée de façon précoce afin de favoriser la stimulation visuelle précoce et le développement de la vision de l’enfant. S’agissant d’enfants, l’intervention est le plus souvent pratiquée sous anesthésie générale, normalement en utilisant la technique de phacoémulsification (extraction du cristallin) sans implant de lentille intraoculaire. Le temps de récupération pour cette opération est en général d’environ 2 à 3 semaines. Le port de lunettes, après l’intervention, aidera l’enfant à améliorer sa vision. Le glaucome est très difficile à gérer chez ces enfants. Malgré l’existence de médicaments pour le glaucome, celui-ci requiert une La vue I 27 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe intervention chirurgicale par goniotomie, une trabéculectomie ou un implant de valve dont l’objectif recherché est de réduire la pression intraoculaire et ainsi une moindre progression du glaucome. Dans le cas du strabisme, on peut utiliser des patchs, des lentilles correctrices ou la chirurgie. Dans les cas plus graves de lésions cornéennes, on peut recourir à la greffe de cornée. Les enfants atteints d’un syndrome de Lowe ont une plus grande tendance au saignement, ce qui fait que les diverses opérations pratiquées sur ces enfants peuvent entraîner des complications postopératoires (se reporter au chapitre 5). Cornée Conjonctive Pupille Le liquide sort par la nouvelle ouverture Cristallin Trabeculum Sclérotique Figure 12. Trabéculectomie. Tirée de http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Conventional_surgery_to_ treat_glaucoma_EDA11-es.jpg?uselang=es 28 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • Les enfants atteints d’un syndrome de Lowe souffrent de cataractes dès la naissance. La cataracte empêche que la lumière pénètre normalement dans l’œil. Les cataractes sont généralement opérées dès les premiers mois de vie des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. Le port de lunettes, après l’intervention, aidera l’enfant à améliorer sa vision. • Le glaucome est observé chez 50 % des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. Normalement, il est associé à une élévation de la pression intraoculaire et affecte le nerf optique, provoquant une perte progressive et irréversible des fibres nerveuses de la rétine et de la vision du patient s’il n’est pas traité. Malgré l’existence de médicaments pour le glaucome, celui-ci requiert une intervention chirurgicale par goniotomie, trabéculectomie ou implant de valve. • Il convient que le suivi soit fait par un ophtalmologiste pédiatrique expérimenté et, en cas d’opération, l’intervention d’un chirurgien expert en cataracte ou en glaucome peut s’avérer nécessaire. • La plupart des glaucomes chez ces enfants apparaissent souvent plus tard que les cataractes. Il est très important de faire un suivi au minimum tous les 6 mois pour mesurer la pression intraoculaire et vérifier l’état du nerf optique, et commencer le traitement dès que possible si nécessaire. La vue I 29 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 3. Troubles rénaux 30 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Le rein est un organe dont la principale fonction est l’excrétion de substances toxiques dans l’urine. Les reins filtrent le sang de l’appareil circulatoire et, grâce à un système complexe incluant des mécanismes de filtration, de réabsorption et d’excrétion, éliminent les déchets par les urines. Les parties du rein : 1. Pyramide rénale / 2. Artère efférente / 3. Artère rénale / 4. Veine rénale / 5. Hile du rein / 6. Bassinet / 7. Uretère / 8. Petit calice / 9. Capsule rénale / 10. Capsule rénale inférieure / 11. Capsule rénale supérieure / 12. Veine afférente / 13. Néphrons / 14. Petit calice / 15. Grand calice / 16. Papille rénale / 17. Colonne rénale. Figure 13. Structure d’un rein. Tirée de http://commons.wikimedia.org/w/index. php?title=File:KidneyStructures_PioM.svg&page=1&uselang=es Troubles rénaux I 31 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe L’unité fonctionnelle du rein s’appelle le néphron et chaque rein contient des millions de néphrons qui sont chargés de produire l’urine. Chaque néphron est constitué de diverses structures qui remplissent des fonctions précises ; il s’agit essentiellement du glomérule (1) et du tubule (2) et de leurs différentes parties. 1 2 Figure 14. Le néphron. Tirée et modifiée de http://commons.wikimedia.org/w/index. php?title=File:Renal_corpuscle.svg&page=1&uselang=es Dans le cas des patients atteints d’un syndrome de Lowe, la symptomatologie la plus marquée est la neurologique et l’oculaire. Les troubles rénaux ne s’accompagnent généralement pas de manifestations cliniques détectables. D’ailleurs, dans la plupart des cas, elles ne sont pas présentes à la naissance. Il est possible qu’il existe un tableau de polyurie-polydipsie (augmentation de la diurèse et de la consommation de liquides, respectivement), mais pas toujours. Les troubles rénaux, dans le cadre du syndrome de Lowe, affectent généralement le tubule proximal, l’une des parties du néphron. L’altération de ce tubule empêche la réabsorption de substances qui sont alors éliminées ou se perdent dans les urines, certaines d’entre elles étant nécessaires au fonctionnement normal du corps humain, à son métabolisme (se reporter au chapitre 5). 32 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Les perturbations métaboliques associées à la tubulopathie (trouble de la fonction du tubule, qui est une partie du néphron) peuvent se manifester en présence d’une pathologie fortuite : fièvre, vomissements, diarrhées, qui en brise l’équilibre, entraînant donc une décompensation. Cette tubulopathie va provoquer des altérations des taux de potassium, de l’équilibre acido-basique, de la régulation du calcium, du phosphore et du développement osseux, et une accumulation de calcium ou une élimination accrue de protéines dans les urines. Ce dysfonctionnement du tubule qui touche les patients atteints d’un syndrome de Lowe est également connu sous le nom de Syndrome de Fanconi (glucosurie, hyperaminoacidurie, protéinurie* et perte de phosphates), qui ne se présente pas toujours d’une manière complète dans le cas des patients atteints d’un syndrome de Lowe et peut toucher des patients atteints d’autres maladies. Les manifestations cliniques de l’ensemble de ces troubles peuvent être subtiles et sont détectables uniquement à l’aide d’analyses, lesquelles sont nécessaires dans les situations critiques. Si l’enfant est contrôlé, avec une actualisation périodique de la médication, difficilement il présentera des situations de décompensation dues à la néphropathie. Figure 15. Néphrocalcinose : une échographie permet d’observer des images brillantes des dépôts de calcium disséminées le long des pyramides rénales. Image propre. Troubles rénaux I 33 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe La présence de néphrocalcinose et de lithiase (dépôts rénaux de calcium ou calculs), en revanche, peut conditionner l’avenir mais à très long terme. Cette néphrocalcinose existe parfois avant le diagnostic et apparaît d’autres fois malgré le contrôle clinique. Sa progression peut empirer la polyurie et la fonction tubulaire, intrinsèquement altérée, c’est pourquoi il est nécessaire de chercher à la contrôler par un suivi analytique très attentif. Les autres anomalies décrites chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe sont les kystes rénaux, des structures arrondies remplies de liquide susceptibles d’apparaître aussi chez les personnes saines, surtout avec l’âge. Leur répercussion sur la fonction rénale est faible. Figure 16. Lithiase : une radiographie simple permet d’observer un calcul au niveau du bassinet et des calices du rein gauche. Image propre. 34 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + En général, la fonction rénale chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe se détériore lentement avec l’âge, et l’insuffisance rénale, c’est-à-dire l’incapacité du rein à maintenir la fonction d’élimination des substances toxiques, se manifeste tardivement. 3.1 Outils de diagnostic et de suivi Les manifestations cliniques ou les symptômes des troubles rénaux sont rares. En l’occurrence, les analyses de sang et d’urine pour le suivi de la tubulopathie et de la fonction rénale sont essentielles. S’agissant d’une maladie génétique, les variations analytiques reflètent l’impossibilité du rein à effectuer certaines actions. Les substances qui se perdent dans les urines doivent être adéquatement contrôlées dans le sang afin de traiter leur déficience si cela est nécessaire. Dans certains cas, l’étude de l’urine prélevée pendant 24 heures peut s’avérer nécessaire. En cas de suspicion de l’existence d’une néphrocalcinose, des techniques d’image comme la radiologie simple ou l’échographie peuvent être utilisées. Dans certains cas, des techniques utilisant l’administration d’un contraste ou bien la tomodensitométrie (scanner, TC) peuvent avoir une plus grande sensibilité. Pour l’évaluation de la présence de kystes, l’échographie s’avère aussi d’une grande utilité et ne présente que peu de désagréments. 3.2 Options thérapeutiques symptomatiques La perte tubulaire de protéines ne peut pas être évitée et le traitement par les IECA (antiprotéinuriques) est d’un effet douteux. L’acidose métabolique exige un apport d’alcalins du type bicarbonate. Ces alcalins peuvent être administrés sous forme de citrate de potassium (solution de Sohl), qui permet de restituer le potassium aux patients qui le perdent dans les urines. Du phosphore peut également être ajouté à cette solution pour remédier à sa perte Troubles rénaux I 35 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe chez ceux qui ne peuvent pas le réabsorber. Cette solution, avec ses suppléments, est à la portée de tout patient et c’est la pharmacie de l’hôpital ou la pharmacie la plus proche de son domicile qui doit la préparer (se reporter aux annexes Polycitra et Polycitra + P). Le rachitisme (problème de perte de masse osseuse) par suite d’un dysfonctionnement tubulaire requiert des apports en vitamine D, en calcium et, parfois, en phosphore. Ces apports sont disponibles sous la forme de préparations pharmaceutiques. L’hypercalciurie (perte excessive de calcium dans les urines) peut être traité de deux manières : par l’administration de thiazides — diurétiques favorisant la réabsorption de calcium — qui sont utiles pour améliorer l’hypocalcémie (taux de calcium dans le sang anormalement bas) et secondairement le rachitisme ; et par l’administration de citrate, déjà inclus dans la solution de Sohl, qui contribuera à empêcher le dépôt des cristaux de calcium tout en évitant la néphrocalcinose et la lithiase. La néphrocalcinose peut être évitée au moyen de médicaments comme les thiazides, mais des techniques d’extraction comme la lithotritie (technique utilisant les ondes de choc pour fragmenter les calculs et faciliter leur expulsion) sont parfois requises. Il ne faut pas vouloir maintenir un bilan biologique normal chez ces patients car la tubulopathie est difficile à gérer et il n’est pas possible de corriger les anomalies tubulaires. Il faut chercher à améliorer et à stabiliser la situation métabolique mais sans la normaliser. 36 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • Les patients atteints d’un syndrome de Lowe présentent des troubles rénaux qui, normalement, ne sont pas présents à la naissance. • Les symptômes associés à l’affection rénale sont généralement rares, c’est pourquoi il est fondamental d’utiliser des méthodes d’analyses biochimiques. • Un dysfonctionnement tubulaire provoquant la perte de substances nécessaires par voie urinaire est prédominant. Un contrôle approprié de ces substances au moyen d’une analyse de sang et d’urine peut améliorer l’évolution des patients. Le traitement médical doit aider à compenser ces substances perdues. • La néphrocalcinose, ou présence de calculs rénaux, et la lithiase sont fréquentes chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe. • En général, l’évolution du dysfonctionnement rénal est lente et il est peu fréquent d’arriver à une situation d’insuffisance rénale. Troubles rénaux I 37 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 4. Point de vue neurologique 38 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Le système nerveux des êtres humains est constitué du système nerveux central (le cerveau, le cervelet, la moelle épinière) et des nerfs périphériques. Chacun d’eux a une structure complexe, dont la complexité va en décroissant selon l’ordre décrit. En outre, ils exercent des fonctions bien différentes. Une même symptomatologie peut se produire à la suite d’une lésion ou d’une altération de la fonction en divers points, de même qu’une altération d’une région donnée du cerveau peut altérer une autre région distante de la première car le système nerveux comprend un grand réseau de connexions. L’unité fonctionnelle du cerveau est le neurone. Notre cerveau possède 1012 neurones qui sont reliés entre eux, c’est-à-dire que la communication neuronale est un mécanisme de fonctionnement essentiel pour le cerveau. La substance grise est la partie du système nerveux central qui est formée par la réunion des corps cellulaires des neurones et des dendrites. Elle est principalement localisée dans le cortex cérébral, le cortex cérébelleux et les noyaux gris profonds du cerveau et du cervelet. La substance blanche est la partie du système nerveux central qui est composée de fibres nerveuses myélinisées, ce qui lui confère sa couleur blanche. Elle contient essentiellement des axones isolés par la myéline, comme le revêtement d’un câble électrique. Figure 17. Structure du neurone. Tirée de http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/62/ Neurona.svg/2000px-Neurona.svg.png Point de vue neurologique I 39 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Toutes les cellules qui requièrent un haut niveau de polarisation polarisation au cours du développement, comme les neurones et les cellules du tubule rénal, sont touchées si la protéine OCRL1 ne fonctionne pas bien. La formation de l’ensemble des structures du système nerveux pendant le développement embryonnaire et fœtal est extrêmement complexe. D’importants processus de migration neuronale (mouvement des neurones pour atteindre leur place définitive) et de communication et de signalisation neuronale interviennent pendant tout le développement. Au cours de ces processus, où la polarisation cellulaire (différenciation des deux pôles de la cellule) joue un rôle très important, la protéine OCRL1 exerce une fonction primordiale, raison pour laquelle les enfants atteints d’un syndrome de Lowe naissent avec des anomalies neurologiques non corrigeables, comme les altérations de la migration neuronale. Figure 18. Structure du neurone. Tirée de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Complete_neuron_cell_diagram_ es.svg#/media/File:Complete_neuron_cell_diagram_fr.svg 40 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + A. Troubles du développement À la naissance d’un enfant, ses fonctions motrices, comportementales et sociales ne sont pas toutes présentes. C’est pourquoi, en présence d’un trouble neurologique, il est fréquent que le développement neurologique normal soit altéré lors de différentes étapes de l’enfance. Si le trouble est grave, il pourra être constaté dès le début de la vie de l’enfant, mais si le trouble est plus léger il peut s’écouler des mois voire des années avant qu’il ne soit diagnosticable. L’hypotonie Le syndrome de Lowe peut affecter le développement neurologique dès les premières étapes de la vie. La manifestation neurologique la plus précoce est l’hypotonie musculaire (diminution du tonus musculaire) conjuguée à une diminution des réflexes ostéotendineux. L’hypotonie se manifeste les premiers jours ou mois de la vie sous forme de succion et de déglutition faibles et rend difficile l’alimentation des bébés. C’est pourquoi certains nourrissons sont nourris par sonde nasogastrique et, dans une plus faible proportion, par gastrotomie. Une autre complication précoce de l’hypotonie est le reflux gastroœsophagien (remontée du matériel gastrique dans l’œsophage) (se reporter au chapitre 2.7) qui exige un traitement spécifique par des médicaments ou, exceptionnellement, par des techniques chirurgicales. L’hypotonie abdominale peut produire constipation, hernies inguinales et cryptorchidie (défaut de descente des testicules dans les bourses scrotales) chez 30 % des enfants ; l’hypotonie axiale (des muscles situés des deux côtés de la colonne) peut provoquer une déviation de la colonne (appelée scoliose) chez 50 % des patients ; l’hypotonie des membres inférieurs peut produire des luxations au niveau de diverses articulations : hanches, genoux ou chevilles. Figure 19. Tractus gastro-intestinal, schéma. Tirée de http://www.flickr.com/photos/hey__paul/6076537288/ Point de vue neurologique I 41 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Le développement et le déficit intellectuel Le développement neurologique peut être touché dès les premiers mois de la vie et il existe souvent un retard dans l’acquisition des items de développement moteur (soutien de la tête, s’asseoir, saisir des objets…), cognitif et du langage. À l’âge de 6 ans, seuls 25 % des enfants marchent sans aide, et à 13 ans, 75 % y parviennent. Une autre manifestation neurologique du syndrome de Lowe est le déficit intellectuel ou retard mental. Les tests d’intelligence qui évaluent le quotient intellectuel (QI) affichent une grande variabilité chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe. Environ 10 % des patients peuvent avoir un QI normal. Les autres présentent un retard mental, qui est important (QI < 40) chez 50 % des patients. Par ailleurs, beaucoup d’enfants souffrent d’un trouble du comportement caractérisé par les signes suivants : irritabilité, caprices, entêtement, obsessions, comportements autistes et agressions. Les troubles du comportement sont légèrement corrélés au QI (plus le degré de retard mental est grand plus forte est l’incidence de troubles du comportement) et très significativement à l’âge des patients (pic de maximale incidence entre 12 et 15 ans) (se reporter à la section 1.B). Ces troubles du comportement sont plus fréquents chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe que chez les enfants porteurs d’un retard mental ou d’un déficit visuel, voire les deux, d’origines diverses et pouvant causer un plus grand handicap que le déficit intellectuel proprement dit. Certains enfants prennent des médicaments pour moduler ce trouble du comportement, tels que des psycho-stimulants, des benzodiazépines ou des antipsychotiques. Des antidépresseurs sont même parfois nécessaires pour moduler l’humeur. Dans le cadre scolaire, des ressources pédagogiques sont nécessaires pour que ces enfants reçoivent un soutien scolaire ou soient admis dans des salles adaptées avec des besoins éducatifs particuliers. Les comportements répétitifs et les stéréotypies Les enfants atteints d’un syndrome de Lowe peuvent présenter des comportements répétitifs et des stéréotypies. Ces dernières sont des gestes, tels que battement des mains, applaudissements, sautillements, grimaces, cris, etc., qui apparaissent dans certains 42 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + contextes ou indistinctement à n’importe quel moment de la journée. Elles sont plus fréquentes lors des moments d’excitation ou d’ennui et elles peuvent être interrompues avec l’aide des parents ou des éducateurs en invitant l’enfant à se concentrer sur une activité ou un jeu. Parfois, les enfants atteints d’un syndrome de Lowe présentent aussi des stéréotypies d’automutilation, c’est-à-dire des gestes répétitifs consistant à frotter, griffer, mordre ou cogner qui peuvent leur provoquer des blessures. Le traitement des stéréotypies est comportemental et nécessite l’aide de psychopédagogues et de psychologues. Dans les cas graves, l’utilisation de sédatifs ou d’antipsychotiques peut être requise. Autres altérations Les enfants atteints d’un syndrome de Lowe peuvent présenter des convulsions fébriles dans une proportion plus élevée que la population générale (9 % contre 1 %) ainsi que des crises d’épilepsie jusque dans 50 % des cas (se reporter à la section 1.C). Parmi les autres manifestations neurologiques, citons un ralentissement de la vitesse de croissance du périmètre crânien (dans certains cas en deçà de la limite inférieure de la normale, ce que nous appelons microcéphalie) ainsi que certains traits du visage typiques, notamment un front bombé, de petits yeux et enfoncés et un visage allongé. Certains enfants peuvent présenter une élévation des enzymes musculaires dans le sang (CK) (se reporter au chapitre 5). Les études pathologiques Les études pathologiques (dans les autopsies, postmortem) ont montré des signes de myopathie (affection musculaire) et de neuropathie axonale (altération des axons des nerfs périphériques) dans des cas isolés. Ces données sont néanmoins inconstantes, c’est pourquoi l’hypotonie et l’aréflexie (absence de réflexes ostéotendineux à la percussion avec le marteau) que présentent ces patients sont attribuées à un problème du système nerveux central. Il est évident qu’un plus grand nombre d’études est nécessaire pour établir clairement l’implication du système périphérique dans le syndrome de Lowe. Point de vue neurologique I 43 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Le système nerveux central des enfants atteints d’un syndrome de Lowe présente des anomalies non spécifiques. Les études pathologiques (dans les autopsies, postmortem) peuvent montrer un cerveau plus petit que la moyenne avec une perte de volume et une augmentation ex vacuo de la taille des ventricules latéraux. Le cortex cérébral (substance grise de l’écorce cérébrale) peut présenter une perte de neurones et une gliose (c’est une réaction cicatricielle), ainsi qu’une migration neuronale anormale (la migration est fondamentale dans le processus de formation du cerveau). La substance blanche cérébrale est également touchée et montre des signes de gliose. La gliose est définie comme une prolifération des cellules cicatricielles (astrocytes) dans des situations de blessure ou de lésion, et c’est un processus non spécifique qui touche le cerveau dans diverses maladies et aussi au cours du vieillissement. Les techniques d’image : la résonance magnétique La RM cérébrale peut montrer des lésions non spécifiques au niveau de la substance blanche du cerveau dès l’âge de 12 mois lorsque le processus de myélinisation est avancé. La myélinisation est fondamentale pour garantir la communication entre neurones ou entre neurones et organes, car elle isole l’axone et permet une transmission rapide et intense du signal, comme le ferait la gaine d’un câble électrique. Il s’agit d’anomalies du signal de la résonance au niveau de la substance blanche des centres semi-ovales et de la région périventriculaire (zones connues comme substance blanche profonde). Ces changements évoquent une gliose. Par la suite, de petits kystes peuvent apparaître dans ces mêmes aires de substance blanche. Les kystes sont des dilatations des espaces périvasculaires (autour des vaisseaux sanguins). Ces kystes présentent des caractéristiques très homogènes parmi les enfants atteints d’un syndrome de Lowe bien que leur étendue puisse aller de changements minimes à des lésions très diffuses. Il s’agit d’anomalies qui n’exigent pas un traitement spécifique, par conséquent la réalisation d’une RM cérébrale n’est pas indispensable. Il est cependant important de connaître ces anomalies parce qu’elles peuvent aider à établir une corrélation avec les symptômes neurologiques que présentent ces enfants. 44 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Les mécanismes cellulaires Aujourd’hui, les bases génétiques et le défaut enzymatique à l’origine du syndrome de Lowe sont bien connus, mais on n’est pas arrivé à cerner les mécanismes qui provoquent les symptômes neurologiques et les lésions cérébrales. D’une part, on sait qu’une fonction anormale de la protéine OCRL1 peut interférer avec le développement normal du système nerveux central. Cela a déjà été expliqué précédemment. D’autre part, on pense que l’accumulation lysosomale de phosphatidylinositol 4,5-diphosphate, substrat de l’enzyme déficitaire dans le syndrome de Lowe, peut produire la dilatation sous forme de kystes des espaces périvasculaires. Cette théorie repose sur le fait que les patients atteints d’autres maladies qui provoquent une accumulation de produits au niveau lysosomal (par exemple, les mucopolysaccharidoses, ou MPS) présentent aussi ces dilatations périvasculaires dans la substance blanche périventriculaire. Les lysosomes sont des organites ou compartiments cellulaires chargés de la digestion des cellules. Ce sont des « poches » remplies d’enzymes et leur rupture peut entraîner la mort cellulaire. Figure 20. Image propre. Point de vue neurologique I 45 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe RÉSUMÉ • Le système nerveux a une structure très complexe et son unité fonctionnelle est le neurone. Le développement normal de cette structure tellement complexe requiert de nombreux phénomènes de migration (implique une polarisation) et de communication cellulaire. • Toutes les cellules qui requièrent un haut niveau de polarisation au cours du développement, comme les neurones et les cellules du tubule rénal, sont touchées si la protéine OCRL1 ne fonctionne pas bien. • La manifestation neurologique la plus précoce est l’hypotonie musculaire, qui se manifeste les premiers jours ou mois de la vie sous forme de succion et de déglutition faibles. • L’hypotonie musculaire peut entraîner d’autres altérations comme le reflux gastro-œsophagien, la présence de hernies inguinales, de scoliose, de luxations articulaires… • Un retard dans les principales étapes du développement neurologique est fréquent, ainsi qu’un déficit intellectuel plus ou moins important. • Les troubles du comportement sont également fréquents : irritabilité, caprices, entêtement, obsessions, comportements autistes, agressions, etc., ainsi que certains comportements répétitifs et des stéréotypies. • Dans les études sur le cerveau des patients atteints d’un syndrome de Lowe, on a constaté un moins grand nombre de neurones et la présence d’une gliose (changements cicatriciels) ainsi que des dilatations kystiques autour des vaisseaux sanguins. • Les études par résonance magnétique peuvent mettre en évidence ces changements au niveau de la substance blanche et la présence des dilatations kystiques. • Le mécanisme biologique (la physiopathologie) produisant les manifestations neurologiques n’est pas tout à fait bien établi mais des phénomènes comme une polarisation anormale et une altération de la fonction des lysosomes peuvent se produire. 46 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + B. Le comportement Le comportement est la manière d’agir des personnes en fonction de leur environnement, de leur situation personnelle, des stimulations qu’elles reçoivent. Ni les anomalies intellectuelles ni les anomalies comportementales n’ont été bien étudiées chez les patients porteurs de mutations du gène OCRL1. Bien qu’en 1952 Lowe ait décrit d’importants troubles du comportement accompagnés d’un retard mental modéré à sévère, aujourd’hui nous savons que le spectre de manifestations cliniques comportementales est beaucoup plus large et, dans l’état actuel des connaissances, imprévisible. Cela dit, il semble logique que les caractéristiques du comportement puissent être liées au niveau intellectuel du patient, ainsi qu’à ses difficultés sensorielles (essentiellement visuelles). Mais, par ailleurs, il y a des comportements spécifiques à certains syndromes génétiques qui ne sont en corrélation avec aucun de ces deux aspects et qui sont particuliers et caractéristiques du syndrome. Par exemple, les filles atteintes d’un syndrome de Rett se frottent les mains et les garçons atteints d’un syndrome de PraderWilli sont obsédés par la nourriture, ce qui est caractéristique de ces syndromes et ne pas être prédit en fonction du niveau intellectuel des enfants. Ces aspects particuliers sont mal connus dans le syndrome de Lowe. La plus grande étude qui ait été faite (Kensworthy et coll. 1993) portait sur 47 enfants âgés de plus 6 ans de l’association américaine (LSA). Ces enfants ont fait l’objet d’une étude téléphonique à l’aide du test Vineland Adaptive Behavior Scale (le même que celui qui est aujourd’hui utilisé dans la version mise à jour du projet #LoweResearchProject). Ce test évalue la capacité d’adaptation aux tâches de la vie quotidienne. Dans l’étude de Kensworthy, les enfants atteints d’un syndrome de Lowe ont obtenu, dans l’ensemble, des valeurs inférieures à celles de la population de référence du même âge, c’est-à-dire qu’ils avaient plus de problèmes d’adaptation, d’indépendance et de développement physique que les enfants sains de leur âge. Il Point de vue neurologique I 47 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe semblait toutefois que le problème visuel n’ait pas été un facteur déterminant important de ces différences. Dans l’étude en question, on a observé que 25 % des enfants diagnostiqués comme atteints d’un syndrome de Lowe avaient une intelligence normale ou bien située dans la zone limite (borderline). Dans 50 % des cas, les enfants souffraient d’un retard mental profond ou sévère et les 25 % restants d’un retard mental léger ou modéré. Quant au comportement inadapté, la comparaison des enfants atteints d’un syndrome de Lowe avec d’autres enfants souffrant d’un handicap intellectuel similaire a montré qu’en tant que groupe ils ont un degré plus élevé d’agressivité (auto et hétéroagressivité, c’està-dire s’agresser/agresser par des griffures, des morsures ou des coups), de maniérismes et de difficulté à accepter les habitudes, et ont aussi souvent des stéréotypies (gestes plus ou moins complexes involontaires) et une certaine tendance à l’irritabilité. En revanche, ils n’avaient pas un degré plus élevé de comportements antisociaux, de révolte, de méfiance ou d’hyperactivité (dans ce dernier cas, les avis sont divergents et il y a peu d’études concluantes). Les caprices, les aveuglements/l’entêtement et les stéréotypies (en particulier, le battement de bras) comptent parmi les caractéristiques les plus souvent rapportées par les familles. Les caprices ont été signalés chez 94 % des patients. L’âge reconnu comme étant celui où se présentaient le plus de problèmes comme les caprices, l’irritabilité et les autoagressions se situait entre 12 et 15 ans. Pour le reste des comportements, il est difficile de définir clairement l’âge de plus grande prédisposition mais il semble qu’à l’exception des stéréotypies qui sont plus caractéristiques de l’enfance la préadolescence et l’adolescence sont les époques qui présentent un risque majeur de problèmes comportementaux. Les troubles de l’adaptation ne semblent pas être liés au niveau socioéconomique des familles. Parmi les autres stéréotypies décrites chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe, citons l’insertion de parties du corps ou d’objets, par exemple le doigt dans l’œil. Et aussi le fait de placer les objets ou les mains devant les yeux en les examinant. Ces stéréotypies ont 48 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + également été observées chez des enfants souffrant de déficits visuels et seraient justifiées par cette altération sensorielle. Les caprices et les réponses exagérées de frustration sont habituels chez les enfants ayant des traits du spectre autistique ; dans le cas du syndrome de Lowe, cependant, beaucoup d’enfants présentent ces troubles du comportement sans avoir de dysfonctionnements dans l’aire de la communication, c’est-à-dire sans avoir de traits autistiques. L’autisme est un problème du développement qui affecte essentiellement la communication, la socialisation et qui est généralement accompagné d’intérêts restreints, d’activités répétitives et de rigidité comportementale. Comme dans d’autres maladies à base génétique, certains enfants atteints d’un syndrome de Lowe peuvent remplir des critères diagnostiques du trouble du spectre autistique et peuvent bénéficier d’un traitement psychologique ciblé sur ce trouble. Une bonne conclusion de tout ce qui a été dit est que le comportement, si l’on veut pouvoir faire une quelconque prédiction, doit être interprété dans le contexte intellectuel de chaque enfant, et, compte tenu du fait que le degré d’intelligence chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe se situe dans la plage de normalité, doit être traité de façon personnalisée et avec prudence. Le comportement des enfants porteurs d’une mutation de l’OCRL1 est une cause incontestable de stress dans la famille ; pourtant, les parents qui ont participé aux études décrites ont rapporté des niveaux de stress similaire à ceux des parents d’enfants normaux. En général, les problèmes de comportement interfèrent dans une mesure plus limitée avec la scolarisation des enfants atteints d’un syndrome de Lowe qu’avec les activités qu’ils réalisent avec leur famille dans les lieux publics. Diagnostics Le diagnostic des différents problèmes de comportement permet, en plus de les classer afin d’être en mesure de mieux les étudier, de réaliser un traitement psychologique ou pharmacologique bien orienté. Jusqu’à 25 % des patients atteints d’un syndrome de Lowe ont, en plus, un diagnostic spécifique d’un problème comportemental ou neuropsychiatrique. Point de vue neurologique I 49 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe En général, les diagnostics établis de façon plus précoce (dans les premières années de la vie) sont le trouble du spectre autistique (qui peut se manifester sous ses différentes formes allant de très léger à plus sévère), les troubles obsessionnels compulsifs et le trouble du déficit de l’attention et hyperactivité ou bien de contrôle des pulsions. Ces troubles peuvent apparaître chez 40 % des patients, bien qu’il en existe parfois plus d’un chez un même patient. À partir de l’âge de 7 à 8 ans, il semble que le trouble de l’anxiété généralisée, le trouble des phobies sociales ou des phobies spécifiques et la crise comportementale (caprices) sont plus souvent diagnostiqués. Ceux-ci semblent moins fréquents que les précédents, avec des prévalences proches de 10 à 15 % des patients. Traitement Le traitement des problèmes de comportement est complexe et demande la collaboration de la famille, du milieu scolaire et du thérapeute lui-même. L’approche psychothérapeutique comme l’approche pharmacologique (en cas de besoin) doivent être coordonnées entre elles et avec le reste. L’entraînement et l’aide apportée aux parents, ainsi que la personnalisation du traitement, sont fondamentaux. Les adaptations scolaires décidées de concert avec le psychologue sont également essentielles. Pour ce qui de la médication, on utilise généralement les médicaments qui sont administrés à d’autres patients présentant ces troubles du comportement, car aucun effet secondaire important n’a été enregistré. Pour les problèmes d’agressivité et les caprices, on peut citer l’utilisation de rispéridone, un médicament qui s’est avéré très utile chez les enfants souffrant d’un trouble du spectre autistique, même à faibles doses. Dans le cas du trouble de l’hyperactivité et du déficit de l’attention, le médicament le plus éprouvé chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe est le méthylphénidate. Pour les troubles spécifiques comme les phobies ou obsessions/compulsions, les médicaments inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, comme la sertraline, sont de premier choix. 50 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • Les caractéristiques du comportement peuvent être liées au niveau intellectuel du patient, ainsi qu’à ses difficultés visuelles. • Mais, par ailleurs, il y a des comportements particuliers à certains syndromes génétiques, ce qui a été peu étudié dans le syndrome de Lowe. • De nos jours, on sait que le handicap intellectuel associé au syndrome de Lowe est très variable, 25 % des enfants diagnostiqués comme atteints d’un syndrome de Lowe ayant une intelligence normale ou limite, 25 % un retard mental léger ou modéré et 50 % un retard mental profond ou sévère. • Les enfants atteints d’un syndrome de Lowe, en tant que groupe, ont un degré plus élevé d’agressivité, de maniérismes et de difficulté à accepter les habitudes, et ont aussi souvent des stéréotypies. • Les caprices, les aveuglements/l’entêtement et les stéréotypies sont les caractéristiques que les familles signalent le plus. • Il semble qu’à l’exception des stéréotypies qui sont plus caractéristiques de l’enfance la préadolescence et l’adolescence sont les époques qui présentent un risque majeur de problèmes comportementaux. • Le traitement des problèmes de comportement est complexe et demande la collaboration de la famille, du milieu scolaire et du thérapeute lui-même. L’approche psychothérapeutique comme l’approche pharmacologique (en cas de besoin) doivent être coordonnées entre elles et avec le reste. Point de vue neurologique I 51 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe C. Épilepsie Une crise d’épilepsie est un processus cérébral subit et limité qui se traduit par l’activité excessive et synchronisée d’un groupe de neurones. Cette décharge peut être focale ou s’étendre à d’autres régions par le biais d’un processus de propagation. Lorsqu’une crise est focale, normalement le patient ne perd pas connaissance. Lorsqu’une crise est généralisée, il se produit habituellement une déconnexion de l’environnement et le patient n’a aucun souvenir de l’épisode. Il convient de signaler qu’une crise convulsive ne s’accompagne pas toujours d’une perte de conscience et de mouvements corporels singuliers. Les crises d’épilepsie peuvent être associées à des convulsions, une rigidité musculaire, une perte de tonus musculaire, des tremblements, des myoclonies ou des secousses généralisées. D’autres fois, les crises d’épilepsie peuvent consister simplement en un arrêt de l’activité sans production de convulsions. On parle d’épilepsie lorsque le cerveau, pour une quelconque raison, présente une prédisposition à avoir des crises d’épilepsie récurrentes. L’épilepsie est un symptôme relativement fréquent dans les erreurs innées du métabolisme (EIM). Les mécanismes par lesquels les différentes EIM peuvent produire des crises d’épilepsie sont très variés. Diagnostic Le diagnostic d’une crise d’épilepsie est établi à partir du dossier médical (la symptomatologie du patient est fondamentale) et de l’électroencéphalogramme ou EEG. L’EEG est un enregistrement de l’activité électrique des neurones. Il existe des facteurs externes qui favorisent l’apparition d’anomalies EEG, et qui sont appliqués systématiquement pendant les enregistrements pour optimiser le rendement du test. Ces facteurs favorisants sont les suivants : effectuer un enregistrement lors du sommeil, avec des manœuvres d’hyperventilation (respirer plus profondément et plus fréquemment), avec une stimulation lumineuse 52 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + intermittente, avec des stimulus visuels ou auditifs, etc. Effectuer un enregistrement EEG dans ces conditions améliore les possibilités diagnostiques de cette méthode d’exploration. Il existe un grand nombre et différents types de crises d’épilepsie, de même que l’EEG donne des résultats différents selon le type de crise que présente le patient, la maladie de base, l’utilisation d’une médication antiépileptique... L’épilepsie dans le syndrome de Lowe L’épilepsie touche 50 % des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. Sa survenue est plus fréquente au cours des 6 premières années de la vie. Les convulsions fébriles (crises d’épilepsie coïncidant avec des processus fébriles) peuvent être une première manifestation d’épilepsie chez ces enfants, aussi est-il conseillé d’effectuer un électroencéphalogramme et de prévenir le risque de récurrences. Le type de crises d’épilepsie et les anomalies qui sont décelées dans l’électro-encéphalogramme peuvent varier tout au long de la vie d’un même patient. Figure 21. Électro-encéphalogramme (EEG). Tirée de http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Spike-waves.png Point de vue neurologique I 53 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Les enfants atteints d’un syndrome de Lowe peuvent avoir les types de crises suivants : partielles complexes, tonico-cloniques (ces deux premiers types semblent être les plus fréquents), myocloniques, atoniques, toniques, absences atypiques et spasmes en flexion (ces derniers surviennent généralement lors de la première année de la vie). L’EEG montre souvent des crises qui se déclenchent en différents points des deux hémisphères cérébraux avec une prédominance dans les régions frontales et qui, normalement, ne sont pas corrélées aux anomalies observées dans la résonance magnétique cérébrale, ce qui fait qu’en règle générale elles ne requièrent pas un traitement chirurgical. Or, les patients présentant une lésion cérébrale dans la résonance magnétique sont ceux qui souffrent le plus souvent d’épilepsie. Le choix du médicament antiépileptique doit se faire en fonction du type de crise et des anomalies de l’EEG. Il est possible qu’un médicament qui, à un moment donné, a été efficace pour contrôler un type de crise cesse de l’être lorsque l’enfant contracte un nouveau type de syndrome épileptique. En général, des médicaments antiépileptiques de toutes sortes ont été utilisés chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe (acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital, éthosuximide…) et leur efficacité dépend des caractéristiques épileptiques de chaque patient à chaque moment de son développement. Il a été rapporté que plus de la moitié des patients atteints d’un syndrome de Lowe et d’épilepsie ont une épilepsie résistante aux médicaments, c’est-à-dire difficile à maîtriser par des médicaments. La plupart d’entre eux prennent au moins deux médicaments antiépileptiques. La moitié environ des patients associent deux ou plusieurs types de crises différentes. À noter que les médicaments peuvent avoir des effets indésirables, et qu’aucun médicament antiépileptique n’a été signalé comme étant totalement contre-indiqué dans cette maladie. Lorsque l’épilepsie survient et est difficile à maîtriser, elle peut déterminer dans une large mesure la qualité de vie du patient et de sa famille, et entraîner une détérioration neurologique ; par conséquent, une prise en charge spéciale par des neuropédiatres/neurologues est requise. 54 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • Une crise d’épilepsie est un processus cérébral subit et limité qui se traduit par l’activité excessive et synchronisée d’un groupe de neurones. • On parle d’épilepsie lorsque le cerveau, pour une quelconque raison, présente une prédisposition à avoir des crises d’épilepsie récurrentes. • L’épilepsie est un symptôme relativement fréquent dans les erreurs innées du métabolisme. • Le diagnostic d’une crise d’épilepsie est établi à partir du dossier médical (la symptomatologie du patient est fondamentale) et de l’électroencéphalogramme. • L’épilepsie touche 50 % des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. • Les convulsions fébriles peuvent être une première manifestation d’épilepsie chez ces enfants. • Le type de crises d’épilepsie et les anomalies qui sont décelées dans l’électro-encéphalogramme peuvent varier tout au long de la vie d’un même patient. • L’épilepsie dont souffrent les patients atteints d’un syndrome de Lowe est parfois résistante au traitement pharmacologique et détermine une détérioration importante de leur qualité de vie. Point de vue neurologique I 55 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 5. Les troubles hématologiques 56 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Le sang C’est un fluide qui circule dans les vaisseaux sanguins et remplit une fonction de transport et de maintien des équilibres dans l’ensemble de l’organisme. Il est constitué, d’une part, de cellules et d’éléments figurés et, d’autre part, de plasma, un fluide dans lequel sont suspendues les cellules corpusculaires. Les cellules et les éléments figurés sont regroupés en leucocytes (ou globules blancs) (ce sont les cellules), en hématies (ou globules rouges) et en plaquettes. Dans la partie liquide, ou plasma, circule une grande quantité de protéines et d’autres substances organiques (protéines, hormones…) et inorganiques (ions, éléments-trace…). Pour que les protéines du sang aient une fonction normale, le pH sanguin, c’est-à-dire son degré d’acidité, doit être correctement régulé. Certains troubles hématologiques que l’on retrouve chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe sont dus à la maladie rénale ; d’autres, en revanche, ont une origine différente et, comme nous le verrons, parfois mal connue. Troubles hématologiques pouvant s’expliquer par une atteinte rénale • Un déséquilibre du pH peut s’expliquer par une atteinte rénale au niveau du tubule (chapitre 2.2), comme une acidose métabolique, par la perte urinaire de bicarbonate. • D’autres substances mal contrôlées du fait que la fonction du tubule rénal est altérée peuvent donner lieu à des altérations des taux de potassium, de calcium et de phosphore (chapitre 3). • On observe parfois un faible taux de carnitine dans le sang chez près d’un tiers des patients. La carnitine est une molécule nécessaire au fonctionnement normal de la mitochondrie, c’està-dire l’organite cellulaire qui produit l’énergie requise pour que la cellule reste vivante et que toutes ses fonctions cellulaires soient adéquates. Les troubles hématologiques I 57 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Figure 22. La mitochondrie. Tirée de http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Animal_mitochondrion_ diagram_es.svg?uselang=es Bien que cette question soit peu étudiée, il semble que l’affection rénale puisse entraîner une perte de carnitine par les urines, ce qui est également le cas dans d’autres maladies associées à un dysfonctionnement tubulaire. • Le déclin de la fonction rénale est généralement associé à une augmentation de la créatine dans le sang, observable dans les bilans biologiques dans les cas où la fonction rénale est compromise. Troubles hématologiques : autres marqueurs • Des élévations du taux de cholestérol total, des HDL (lipoprotéines de haute densité, connues sous le nom de bon cholestérol), de la LDH et de la créatine kinase, qui est une enzyme du muscle, ont été occasionnellement rapportées. Bien que ces résultats aient été constatés chez certains patients, leur signification clinique et leur cause sont inconnues. • Les enzymes AST (aspartate aminotransférase) et la LDH (lactate déshydrogénase) peuvent se situer 2 à 3 fois au-dessus du seuil de référence ou des valeurs normales. Ce sont des enzymes du foie mais 58 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + aussi du muscle. Une fois encore, leur cause et leur signification sont inconnues. • D’autres marqueurs susceptibles d’être augmentés sont l’α-2 globuline, la phosphatase acide (PA), la thyroxine (T4) et la globuline liant la thyroxine (TBG, de l’anglais : thyroxine-binding globulin). Ces deux derniers sont impliqués dans la fonction de la thyroïde (se reporter à la section Troubles endocriniens). Le taux de lipase et d’amylase peut aussi être augmenté dans de rares cas. • La vitesse de sédimentation globulaire (VSG), qui est un marqueur non spécifique d’inflammation, peut aussi être augmentée sans avoir une signification évidente. • Comme chez bien d’autres enfants atteints de maladies chroniques et neurologiques, il peut exister un certain degré d’anémie d’origine multifactorielle, y compris l’anémie par carence en fer. Troubles de l’hémostase L’hémostase est l’ensemble des mécanismes concourant à éviter le saignement en cas de rupture d’un vaisseau sanguin. Les processus de l’hémostase dépendent de la vasoconstriction du vaisseau (le vaisseau sanguin endommagé se contracte pour diminuer son calibre), de l’agrégation des plaquettes qui forme un bouchon plaquettaire et des protéines ou cascade de la coagulation. Ces trois processus sont différents mais ils agissent de manière conjointe et interdépendante. • Chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe, une augmentation du temps de saignement, et donc un saignement excessif lors des opérations chirurgicales, a été observée. Il semble que le problème vient des plaquettes qui ne s’activent pas normalement, ce qui fait que les agrégats de plaquettes qui évitent le saignement ne se forment pas bien. Par ailleurs, la présence de plaquettopénie, ou diminution du nombre des plaquettes au-dessous des chiffres normaux, a également été observée. Pour toutes ces raisons, il est recommandable de soumettre tous les patients à une étude de coagulation (y compris le PFA-100 ou analyseur de la fonction plaquettaire), notamment avant les interventions chirurgicales, nécessaires chez presque tous les patients (dentaires, ophtalmologiques). Si des anomalies sont décelées lors de la coagulation, leur traitement est indiqué avant la chirurgie. Les troubles hématologiques I 59 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 5.1 H outils de diagnostic et de suivi Les manifestations cliniques ou les symptômes des troubles hématologiques sont généralement rares. En l’occurrence, les analyses de sang et d’urine pour leur diagnostic et leur suivi sont essentielles. 5.2 Options thérapeutiques symptomatiques L’acidose métabolique exige un apport d’alcalins du type bicarbonate. Ces alcalins peuvent être administrés sous forme de citrate de potassium (solution de Sohl) qui permet de restituer le potassium aux patients qui le perdent dans les urines. Du phosphore peut également être ajouté à cette solution afin de remédier à sa perte chez ceux qui ne peuvent pas le réabsorber (se reporter au chapitre 2.2). Si un déficit de carnitine dans le sang est décelé dans les études analytiques, un traitement par la carnitine pourra être effectué par voie orale afin de normaliser les valeurs sanguines. Les autres troubles rapportés, selon la signification clinique et la symptomatologie associée, devront être traités. Pour ce qui est des troubles de l’hémostase, il n’existe qu’une bibliographie limitée mais l’expérience personnelle nous indique que l’acide tranexamique a été utilisé avec succès, ce qui doit être évalué chez chaque patient par les spécialistes dans le cadre préopératoire. 60 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • Les patients atteints d’un syndrome de Lowe présentent des troubles hématologiques divers. • Certains peuvent être dus à la maladie rénale, d’autres en revanche ont une origine différente et parfois mal connue. • L’acidose métabolique et les altérations des taux de potassium, de calcium et de phosphore sont dues à la tubulopathie et sont fréquentes. • La carnitine, molécule nécessaire à la fonction mitochondriale, apparaît anormalement basse chez de nombreux patients et une supplémentation est nécessaire chez bon nombre d’entre eux. • Des élévations du taux de cholestérol total, des HDL, de la LDH, de la créatine kinase, des AST et LDH, de la thyroxine (T4) et de la VSG ont été occasionnellement rapportées. • Comme chez bien d’autres enfants atteints de maladies chroniques et neurologiques, il peut exister un certain degré d’anémie d’origine multifactorielle, y compris l’anémie par carence en fer. •C hez les patients atteints d’un syndrome de Lowe, une augmentation du temps de saignement a été observée. Il semble que le problème vient des plaquettes. Il est important d’écarter ce défaut avant la réalisation d’opérations chirurgicales, puisqu’un traitement peut être effectué. Les troubles hématologiques I 61 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 6. Troubles endocriniens 62 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + L’endocrinologie est une branche de la médecine qui étudie la fonction normale des glandes, l’action des hormones, les conséquences métaboliques et leurs anomalies. Les glandes sécrètent des substances appelées hormones qui participent à la croissance et au développement de l’individu, au métabolisme ainsi qu’à la reproduction et à la différenciation cellulaire tout en les contrôlant. Le système endocrinien dispose de différentes glandes en divers points de l’organisme qui, pour réaliser leur action, sécrètent les hormones correspondantes dans le courant sanguin ou de manière plus rapprochée. Ces hormones peuvent agir sur un seul organe ou sur de nombreux organes en même temps. En ce qui concerne le syndrome de Lowe, de très rares anomalies endocriniennes ont été rapportées. Croissance Dans certaines descriptions de cas cliniques publiés antérieurement, il est indiqué que les enfants atteints d’un syndrome de Lowe présentent un poids et une longueur adaptés à l’âge gestationnel au moment de la naissance. Ensuite, un ralentissement de la vitesse de croissance est constaté au-delà de l’âge de 2 à 3 ans, le poids comme la taille restant en dessous du percentile 3 (qui se maintient jusqu’à la taille finale). En ce qui concerne la taille, les valeurs affichent une distribution normale qui peut être représentée sur une cloche de Gauss. On estime que les tailles normales sont celles qui sont situées entre ± 2 écarts types (ET), pour l’âge, le sexe et le groupe ethnique. Une taille considérée comme basse est celle qui est représentée sur le graphique de référence en dessous du percentile 3 (elle correspond à environ -2 ET). Troubles endocriniens I 63 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Figura 23. Graphique de croissance standard de la population espagnole. Il est fort probable que les enfants atteints d’un syndrome de Lowe présentent une croissance naturelle en dessous du percentile 3 associée à leurs caractéristiques cliniques et que des graphiques conformes à leur croissance linéaire soient donc nécessaires. C’est le cas notamment d’autres syndromes génétiques (trisomie 21 ou syndrome de Down, syndrome de Turner…), où les graphiques de croissance des patients sont adaptés à leur maladie. Une connaissance du patron spécifique de croissance chez des enfants atteints d’un syndrome de Lowe peut aider à comprendre des aspects de la maladie et à diagnostiquer des pathologies associées impliquant un écart de ce patron de croissance. 64 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Retour Page - Page + Figura 24. Radiographie du poignet. Image propre. Un des tests complémentaires essentiels pour compléter l’étude de la croissance est la maturation osseuse que l’on connaît en effectuant une radiographie de la main gauche et en la comparant à des standards (Atlas Greulich & Pyle). Dans le cas du syndrome de Lowe, ils indiquent que les enfants présentent une maturation osseuse retardée. Dans les mises à jour effectuées par l’Association du syndrome de Lowe (LSA), 17 % des patients étudiés étaient traités par une hormone de croissance (avec une étude et un diagnostic de déficience de GH) ; or, il n’existe pas de données sur ses effets à long terme ni de recommandations spécifiques pour les patients atteints d’un syndrome de Lowe. Troubles endocriniens I 65 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Cryptorchidie La cryptorchidie est l’absence de descente des testicules dans la bourse scrotale. Il s’agit d’une anomalie du développement qui est relativement fréquente chez les enfants présentant un faible tonus musculaire (hypotonie). Bien qu’il n’existe pas de publications scientifiques à ce sujet, les enquêtes précédentes semblent montrer que, chez les nouveau-nés atteints d’un syndrome de Lowe, elle se produit chez un tiers d’entre eux, et que chez un tiers de ce tiers les testicules descendent de façon spontanée au cours de la première enfance. Les nouveau-nés chez lesquels une descente spontanée ne se produit pas doivent être évalués par un spécialiste avant l’âge de 2 ans afin de déterminer quel est le traitement le plus approprié. Puberté Dans certains cas, la puberté peut être retardée, ce qui doit être évalué par un endocrinologue. Or, une fois encore, les publications scientifiques à ce sujet sont inexistantes. 6.1 Outils de diagnostic et de suivi Il est très important qu’un endocrinologue effectue un contrôle régulier en vérifiant que la croissance est adéquate et en contrôlant d’autres complications éventuelles. 66 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Retour Page - Page + RÉSUMÉ • Les patients atteints d’un syndrome de Lowe présentent divers troubles endocriniens. • La réalisation de graphiques de croissance pour des enfants atteints d’un syndrome de Lowe est nécessaire pour connaître et évaluer leur développement pondéro-statural. • En cas de déficit en hormone de croissance (GH), l’administration de celle-ci peut être indiquée bien que les publications scientifiques sont rares et qu’il n’existe pas de recommandations cliniques validées. • La cryptorchidie, ou absence de descente des testicules dans la bourse scrotale, est fréquente chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe et un traitement peut être requis dans certains cas. • L’existence d’une puberté retardée a également été rapportée. Troubles endocriniens I 67 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 7. Les anomalies dentaires 68 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Les anomalies dentaires et buccales chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe sont relativement fréquentes. Certaines sont associées au mécanisme même de la maladie, c’està-dire qu’il existe une altération primaire de la dentition associée au syndrome de Lowe. Or, d’autres anomalies viennent s’y ajouter qui dépendent du trouble neurologique et moteur que ces enfants peuvent présenter, ainsi que d’autres facteurs métaboliques ou d’un manque de calcification et de vitamine D. En général, l’éruption des dents de lait est normale, à un âge approprié, bien que de nombreux patients nécessitent l’extraction d’une pièce des « dents de lait ». L’éruption de la dentition définitive en revanche peut être retardée. Les problèmes comme un palais haut, des caries (tous deux très fréquents chez des patients présentant des problèmes neurologiques, ayant tendance à avoir une mauvaise position et une hypotonie de la langue, une déglutition anormale, une hygiène buccale difficile…) ou la présence d’une double rangée de dents, de kystes dentaires ou des altérations de la formation de la dentine (plus spécifiques des patients atteints d’un syndrome de Lowe) sont relativement fréquents (de 5 à 25 %). La gingivite et d’autres problèmes des gencives sont également fréquents chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe. Dans la bouche comme sur la peau, on peut observer des kystes tout à fait caractéristiques du syndrome de Lowe d’un point de vue histologique (lorsque leurs différents tissus sont étudiés). En ce qui concerne les kystes sur les gencives, normalement ils évoluent vers une résolution spontanée, mais dans d’autres cas une intervention par un spécialiste est requise. Les anomalies dentaires I 69 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 7.1 O utils de diagnostic et de suivi Il est très important qu’un contrôle périodique soit réalisé par un odontologiste, qui sera chargé de vérifier que la dentition est normale et de conseiller les familles sur les techniques d’hygiène buccale. 7.2 O ptions thérapeutiques symptomatiques Toutes les anomalies dentaires et gingivales décrites impliquent la réalisation fréquente d’interventions odontologiques (chez 70 % des patients), pour lesquelles il convient de ne pas oublier la nécessité d’évaluer d’abord la coagulation afin de prévenir le saignement (se reporter au chapitre 2.4). Par ailleurs, il est important, pour le confort du patient, d’évaluer la nécessité d’une anesthésie locale ou générale légère, qui est requise dans une moindre mesure lorsque le patient est plus âgé. Dans le cas d’une mauvaise position de la langue et d’un palais haut ou ogival, ce qui interfère autant avec la déglutition qu’avec la diction normale des mots, l’aide d’un orthophoniste expérimenté en déglutition est fondamentale. 70 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Résumé • Les patients atteints d’un syndrome de Lowe présentent des anomalies dentaires diverses. • Certaines peuvent être dues, de façon primaire, au syndrome de Lowe lui-même, mais d’autres ont une origine différente et, bien souvent, multifactorielle (hygiène buccale, hypotonie avec mauvaise position de la langue…). •P armi les plus fréquentes, on peut souligner le retard dans la chute des dents « de lait » et le retard dans l’éruption de la dentition définitive. •L ’apparition de kystes et d’autres complications sur les gencives sont également fréquentes. Les kystes sont assez caractéristiques de cette maladie et disparaissent parfois d’eux-mêmes. • La fréquente nécessité d’interventions odontologiques, au cours desquelles il est important de ne pas oublier la tendance au saignement, fait qu’il convient d’évaluer l’hémostase et la coagulation. Les anomalies dentaires I 71 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Proposition de suivi diagnostique et thérapeutique odontologique du patient atteint d’un syndrome de Lowe Entre 18 et 24 mois • Première visite chez l’odontologiste : évaluer l’éruption des dents de lait. • Conseils de soins et de prévention : fluor et brossage. À 3 ans • Première étude complète : dents de lait, examen des maxillaires, du palais, de la fonction de mastication, des gencives... • Mesures de prévention : application de vernis fluoré, brossage. • Suivi annuel. À 6 ans • RX panoramique • En présence d’un palais étroit, traitement orthodontique pour élargir le palais (Quad Hélix) afin de favoriser l’éruption des dents permanentes dans une bonne position. • Prévention au niveau des premières molaires permanentes (scellement des rainures). • Visites de contrôle une fois par an au minimum. Vers 6 ans • Révision dentaire et orthodontique. Évaluer les espaces pour l’éruption dentaire. 72 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + À 12 ans • RX panoramique. • Réviser l’évolution de la denture permanente. • Réviser l’évolution orthodontique. • S’il n’y a pas eu de traitement orthodontique pendant l’enfance et en présence d’un rétrécissement du palais : traitement chirurgical. • Prévenir la récidive avec contention orthodontique. • Contrôle annuel : hygiène et prévention de problèmes parodontaux. À 16 ans • RX panoramique. • Réviser l’évolution de la denture permanente. • Réviser l’évolution orthodontique. • S’il n’y a pas eu de traitement orthodontique pendant l’enfance et en présence d’un rétrécissement du palais : traitement chirurgical. • Prévenir la récidive avec contention orthodontique. Contrôle annuel : hygiène et prévention de problèmes parodontaux. • Recherche de dents incluses. À 18 et 21 ans • Pareil que pour la révision à 16 ans. Les anomalies dentaires I 73 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 8. Les anomalies de la peau 74 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Les anomalies de la peau chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe sont relativement fréquentes ; pourtant, elles sont rarement décrites dans la littérature médicale. Les patients ont souvent une peau flasque, de même que des articulations lâches. Au toucher, la peau est douce et donne la sensation qu’elle « est vide ou redondante », surtout pendant l’enfance. Cette sensation est également accrue par le faible tonus musculaire des muscles sous-jacents. Derma Epidermide Par ailleurs, on peut observer la présence de kystes aussi bien dans la bouche que sur la peau. Figure 25. Structure de la peau et du follicule pileux. Tirée de http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Anatomy_of_the_skin_de.jpg La piel I 75 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe On appelle kyste une structure fermée, creuse, bien délimitée, qui peut se développer sur de nombreuses structures du corps humain, qu’il s’agisse de cavités ou d’organes solides. Chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe, ils ont été constatés au niveau cérébral, rénal, buccal, dermatologique… Pour comprendre la terminologie employée dans les différents textes, il convient de faire remarquer que toute augmentation de volume est aussi appelée tumeur. C’est-à-dire qu’un kyste peut être dénommé tumeur. Lorsque les kystes décrits chez ces patients sont étudiés par un pathologiste, il découvre qu’ils peuvent être de différents types. On trouve des descriptions de kystes liés à des follicules pileux mûrs (trichoépithéliome) et d’autres qui sont liés à des follicules pileux immatures (kyste éruptif à duvet), de même que des kystes épidermiques multiples ont été décrits chez certains patients. Les kystes qui sont localisés dans la zone inférieure du dos ou la zone des fessiers peuvent être douloureux et, moins souvent, s’infecter. Les kystes chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe ont également été observés dans des organes internes comme les reins ou au niveau cérébral. On pense que cette prédisposition à présenter des kystes peut être due à une fonction anormale de la protéine OCRL1. Lorsque l’OCRL1 ne fonctionne pas correctement, l’accumulation anormale de certains phosphatidylinositols (PIP2) produirait la lésion et la sortie d’enzymes des lysosomes (des organites cellulaires dont la fonction est de digérer des substances), entraînant ainsi une atteinte cellulaire. Il en résulte une structure kystique dont la localisation et la taille sont variables. 8.1 Outils de diagnostic et de suivi Les manifestations cliniques ou les symptômes des lésions cutanées sont relativement faciles à déceler du fait qu’elles sont visibles. En présence de telles lésions, celles-ci doivent être évaluées par un dermatologue. Dans les cas où le siège de la lésion sur la peau peut entraîner des complications ou si l’aspect est douteux, il faudra 76 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + envisager la réalisation d’une exérèse (extirpation). En l’occurrence, les troubles de l’hémostase que présentent ces patients (se reporter au chapitre 2.4) au moment de préparer l’intervention chirurgicale doivent être pris en compte. RÉSUMÉ • Les patients atteints d’un syndrome de Lowe peuvent présenter des troubles dermatologiques avec l’âge. • Les kystes sont des tumeurs relativement fréquentes chez ces patients. Leur siège ainsi que leur taille peuvent être variés. Ils ont été observés sur la peau, dans la bouche, sur les reins et au niveau cérébral. • Il semble que l’apparition de kystes est associée à l’altération de la fonction de la protéine OCRL1. • Les kystes qui sont localisés dans la zone inférieure du dos ou la zone des fessiers peuvent être douloureux et, moins souvent, s’infecter. • Dans les cas où le siège de la lésion sur la peau peut entraîner des complications ou si l’aspect est douteux, ils peuvent être extirpés en tenant compte des troubles de l’hémostase que présentent ces patients. La piel I 77 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 9. Problèmes osseux, articulaires et orthopédiques 78 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + L’ostéopénie L’ostéopénie est la diminution de la masse osseuse en dessous des limites normales. Lorsque l’altération du métabolisme osseux est beaucoup plus importante, on en arrive à un état de rachitisme, observé chez des enfants atteints d’un syndrome de Lowe. L’ossification, ou formation de l’os, commence au stade de la vie intra-utérine et s’intensifie considérablement pendant l’enfance et l’adolescence. Le tissu osseux est en constant renouvellement (remodelage), c’est-à-dire qu’un nouvel os se forme qui remplace le vieux. Cela permet à l’os de s’adapter aux tensions mécaniques auxquelles il est soumis. Le remodelage s’effectue par le couplage de deux processus : la résorption ou destruction de l’os, réalisée par les ostéoclastes, et la formation d’un nouvel os, réalisée par les ostéoblastes. Pour la minéralisation de l’os, l’existence de quantités adéquates de calcium et de phosphore dans le sang, normalement obtenues dans le cadre d’un régime équilibré, est fondamentale. Le remodelage osseux est un processus qui se poursuit toute la vie, mais pas avec la même intensité. Il est très important dans l’enfance et l’adolescence et atteint un pic à l’âge de 30 ans, mais ensuite c’est la résorption osseuse qui prévaut sur la formation, en provoquant progressivement une certaine destruction de masse osseuse. C’est-à-dire qu’il est essentiel d’obtenir une bonne masse osseuse durant l’enfance, l’adolescence et la jeunesse, ce qui déterminera l’avenir du squelette. Pour quelles raisons l’ostéopénie ou le rachitisme se produisent-ils dans le cadre du syndrome de Lowe ? 1. U ne des raisons importantes pour laquelle il se produit une altération de la minéralisation des os dans le syndrome de Lowe est l’altération de la fonction rénale. Les patients atteints d’un syndrome de Lowe perdent par les urines des substances essentielles pour la formation de l’os : du calcium Problèmes osseux, articulaires et orthopédiques I 79 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe et du phosphore, ce qui est dû à une tubulopathie. C’est pourquoi ils ont besoin de prendre, pendant toute leur vie, des suppléments d’un grand nombre de substances, plusieurs fois par jour, afin d’essayer de compenser les pertes rénales. Dans les cas où la qualité de l’os est fortement altérée chez ces patients, ils en arrivent à un état de rachitisme hypophosphatémique (plus fréquent chez des enfants de moins de 5 ans). 2. D ’autre part, les reins, organes touchés dans le syndrome de Lowe, ont pour fonction de former de la vitamine D, vitamine essentielle à la minéralisation osseuse. Chez ces patients, la concentration plasmatique de vitamine D est généralement faible en raison de leur atteinte rénale. 3. E n outre, dans le cas de ce syndrome, où d’autres problèmes neurologiques peuvent se présenter, l’ostéopénie peut être le résultat d’une combinaison de ceux-ci et d’autres facteurs, comme une alimentation perturbée par un problème de mastication, de déglutition ou de dentition (qui conduit à un régime anormal) ou bien comme un faible tonus musculaire ou un manque d’appui/de charge et de déambulation (l’os gagne en masse osseuse lorsqu’il est soumis à un poids/une traction). DENSITOMÈTRE OSSEUX Figure 26. Image propre. 80 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Comment diagnostiquer l’ostéopénie ? Le diagnostic consiste essentiellement à mesurer la densité minérale osseuse par des méthodes physiques, comme l’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA), fondée sur l’étude de l’atténuation de deux faisceaux de rayon X en traversant le tissu osseux. Quelles sont les conséquences de l’ostéopénie ? L’ostéopénie est un facteur de risque important d’ostéoporose et, par conséquent, de fractures et de déformations osseuses (déjà fréquentes chez ces enfants à cause de leur faiblesse musculaire de base). C’est pourquoi il faut la prévenir, si possible, et la traiter, si elle est décelée avant qu’elle n’ait des conséquences à long terme. L’obtention d’une minéralisation adéquate pendant l’enfance s’est avérée être un fait déterminant dans la prévention de l’ostéoporose de l’adulte. Comment traiter l’ostéopénie ? Le plus souvent, tous les enfants atteints d’un SL sont soumis à un traitement supplémentaire avec du calcium et, parfois, avec de la vitamine D. Ces éléments seront administrés selon les doses journalières recommandées et la perte rénale de substances qui varieront en fonction de l’âge du patient et du trouble rénal. Actuellement, on a recours aux bisphosphonates, des médicaments non hormonaux susceptibles de diminuer la résorption osseuse, et entraînant une augmentation de la masse osseuse finale. Les plus utilisés sont le pamidronate, l’alendronate et le risédronate. Les bisphosphonates présentent néanmoins le risque d’affecter la fonction rénale, déjà altérée chez ces patients. Ils peuvent aggraver la fonction rénale en provoquant une altération appelée glomérulopathie ou bien une néphrite tubulointerstitielle. C’est la raison pour laquelle les bisphosphonates sont déconseillés lorsque la fonction rénale est très altérée (CCR < 30 ml/minute). Problèmes osseux, articulaires et orthopédiques I 81 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Enfin, il existe d’ores et déjà une étude dans la littérature médicale décrivant les bénéfices chez des patients atteints d’un syndrome de Lowe de l’utilisation cyclique de pamidronate endoveineux (un bisphosphonate) avec un traitement par l’hormone de croissance (GH, de l’anglais : Growth Hormone), des changements étant observés non seulement en ce qui concerne la minéralisation de l’os mais aussi pour ce qui est d’un certain bénéfice hypothétique sur la fonction rénale elle-même (JW Hou, J Formos Med Assoc 2009 “Amelioration of hypophosphatemic rickets and osteoporosis with pamidronate and growth hormone in Lowe sindrome”). Hypermobilité articulaire Malgré le manque d’articles dans la littérature portant sur cet aspect, il s’agit bien de patients ayant une laxité et une hypermobilité articulaire, raison pour laquelle des luxations, à savoir une dislocation des faces qui articulent les os d’une articulation, ont été décrites. Il est important que ces patients, lorsqu’ils réalisent leur activité quotidienne, adoptent des postures adéquates pour assurer un bon développement des articulations : (http://www. guiametabolica.org/consejo/enfermedades-metabolicas-contrastornos-motores). Fractures osseuses Les fractures des os sont plus fréquentes chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe (enfants de moins de 15 ans), et leur incidence diminue lorsqu’ils sont plus âgés. Comme pour toute autre cause d’ostéopénie chez des patients souffrant d’un trouble moteur, elles sont plus fréquentes sur les membres, surtout les membres inférieurs. Le traitement indiqué est l’immobilisation, selon la procédure habituelle de chaque fracture. Anomalies de la colonne vertébrale C’est fréquent chez les patients ayant des problèmes de tonus musculaire qui présentent des déviations de la colonne vertébrale, 82 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + qu’il s’agisse de courbures anormales dans le sens transversal (scoliose) ou sur le plan antéro-postérieur (cyphose, lordose). Du fait de leur hypotonie musculaire, il est courant de voir chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe une habitude lordotique, c’est-à-dire que, vus de profil, on observe un abdomen proéminent avec une grande courbure vers l’avant au niveau de la région lombaire. Cette posture se corrige en s’allongeant et ne s’accompagne généralement pas d’une malformation. Cependant, au fur et à mesure que les années passent, environ la moitié des patients peuvent développer une cyphose ou une scoliose, qui sont fixes. La scoliose est relativement fréquente et consiste en l’apparition d’une courbure vers l’un des côtés éventuellement associée à une rotation des vertèbres. Bien que moins fréquente, la cyphose est également observée et consiste en une courbure anormale de la colonne avec une convexité postérieure (une « bosse »). En général, les traitements orthopédiques et de rééducation/ kinésithérapie s’avèrent suffisants pour leur traitement, les interventions chirurgicales n’étant requises que dans les cas les plus graves et moins fréquents. Troubles articulaires On parle d’arthrite lorsqu’il existe une inflammation d’une articulation. En général, elle peut provoquer des douleurs, surtout au début du mouvement. Chez les patients atteints d’un syndrome de Lowe, on peut observer à la fois des gonflements articulaires et de l’arthrite. Dans les deux cas, ils peuvent être gênants ou douloureux et, dans l’un ou l’autre cas, ils peuvent affecter la motilité globale (grandes articulations comme les genoux, les chevilles…) ou bien la motilité fine (petites articulations comme celles des mains). Dans les deux cas, le traitement repose sur l’emploi d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (analgésiques habituels comme l’ibuprofène) ou bien stéroïdiens dans les Problèmes osseux, articulaires et orthopédiques I 83 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe cas de plus grande importance ou chronicité (corticoïdes). Au traitement pharmacologique, il convient d’ajouter un traitement de rééducation/kinésithérapie. Normalement, les troubles articulaires sont plus caractéristiques des patients de 10 ans et plus. Altérations du tissu connectif En plus des muscles et des articulations, des altérations ont été observées dans d’autres tissus comme les tendons (lieux d’insertion des muscles sur les os) et les gaines ou fascias musculaires. On a ainsi observé que certains patients souffraient de fasciite plantaire, de fibromatose palmaire, de fibromes… En général, ces affections ne requièrent pas de traitement chirurgical mais peuvent être gênantes et exiger la prise d’analgésiques, d’anti-inflammatoires et un traitement orthopédique ou une kinésithérapie. 84 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • L’ostéopénie est fréquente chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe en raison d’une altération de la fonction rénale (ils peuvent arriver à un état de rachitisme hypophosphatémique), d’une altération du métabolisme de la vitamine D et de la coexistence d’autres problèmes neurologiques entraînant une alimentation altérée ou un faible tonus musculaire. • Il semble que le traitement par la GH pourrait améliorer la densité osseuse, mais il n’existe qu’une seule publication à ce sujet. • Hypermobilité articulaire : des luxations articulaires ont été décrites chez les patients ayant une laxité et une hypermobilité articulaire. • Fractures osseuses : les fractures des os sont plus fréquentes chez les enfants atteints d’un syndrome de Lowe (< de 15 ans), et leur incidence diminue lorsqu’ils sont plus âgés. Plus fréquentes sur les membres, surtout les membres inférieurs. Ils répondent bien aux traitements habituels. • Anomalies de la colonne vertébrale : c’est fréquent chez les patients ayant des problèmes de tonus musculaire, comme les patients atteints d’un syndrome de Lowe, qui présentent des déviations de la colonne vertébrale : scoliose ou cyphose. •D ’autres troubles articulaires comme l’arthrite et les gonflements articulaires ont également été observés de manière plus fréquente que dans la population générale. Problèmes osseux, articulaires et orthopédiques I 85 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe 10. Problèmes gastro-intestinales 86 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + La dysphagie et les difficultés d’alimentation La déglutition est un des mécanismes neurologiques les plus complexes du corps humain, et peut être affectée dans de nombreuses situations neurologiques, souvent par une déficience motrice comme l’hypotonie. La dysphagie est définie comme une difficulté pour la déglutition. D’autres fois il y a une alimentation anormale ou difficultés d’alimentation pour des raisons de comportement, qui est commun dans les enfants avec des caractéristiques dans le spectre de l’autisme ou des déficits cognitifs importants. Dans ce cas, les altérations de l’alimentation doivent être tractés d’une vue psychocomportemental. En outre, des anomalies anatomiques ou d’autres problèmes dans la cavité buccale peut augmenter ou causer difficultés en l’alimentation transitoire ou permanente. Dans ces situations, le traitement doit être effectué par les odontologistes et les dentistes pour améliorer la fonctionnalité de la cavité buccale. Faites attention à deux concepts importants à la déglutition: - L’efficacité de la déglutition (qui permet la nutrition adéquate et la croissance). - La sécurité de la déglutition (qui évite le passage de la teneur en nourriture aux voies respiratoires). Figure 27. Tirée de http://commons.wikimedia.org/wiki/ Category:Swallowing#mediaviewer/File:10-gv-01.jpg Problèmes gastro-intestinales I 87 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe La déglutition normale se compose de 3 phases, en ce qui concerne les différentes sections anatomique-fonctionnels impliqués dans la même. Ainsi, ils diffèrent: a) la phase orale b) la phase pharyngée et c) la phase œsophagique. L’altération des deux premières phases est la plus fréquente (dysphagie oropharyngée) en âge pédiatrique des enfants avec des problèmes neurologiques de caractère modéré ou sévère. La déglutition se développe progressivement à travers une série d’étapes à partir des premiers mois de vie jusqu’à 3 ans, avec un mécanisme réflexe jusqu’à le troisième ou quatrième mois (réflexe de succion). D’après le moment où l’altération apparaît, l’affectation de la déglutition sera plus ou moins. C’est important démarquer la nécessité d’une évaluation détaillée de l’état nutritionnel dans ces patients avec des problèmes de déglutition, car la malnutrition elle-même peut être responsable de l’intensification d’une dysphagie existant. En les enfants avec du Syndrome de Lowe il est décrit dans la littérature médicale une incidence élevée de difficultés d’alimentation depuis les premiers jours de la vie avec la nécessité d’utiliser la sonde naso-gastrique pour assurer l’alimentation, cependant, dans notre expérience, bien qu’il y ait hypotonie et quelques difficultés, dans la plupart des patients ne sont pas aussi grave pour limiter l’alimentation par la bouche sur la période néonatale. Étude de la dysphagie: Pour évaluer le patient avec une possible dysphagie oropharyngée il est recommandé effectuer une bonne observation de l’apport, un test de volume-viscosité (MEVC) et, si nécessaire, une vidéofluoroscopie. 1. Constatant l’admission peut être détectés et corrigés les erreurs (fréquents et parfois importants) de la technique utilisée par les parents / tuteurs pour la nourriture, en relation avec la position, le type et la consistance de l’alimentation, le type de cuillère et verre 88 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + utilisés, le volume de coups de feu, etc. En outre parfois quand il ne peut pas être effectué d’autres examens (liés au manque de la coopération du patient) c’est le seul outil à notre disposition. 2. L e test de volume-viscosité (MEVC) consiste en l’administration d’une substance liquide (généralement jus) avec / sans épaississant dans volumes croissants, pour observer cliniquement la présence ou l’absence de troubles, tout sous la surveillance avec oxymètre de pouls. 3. L a vidéofluoroscopie est un test d’imagerie qui nous permet de confirmer les altérations de la déglutition qui sont soupçonnés par l’examen clinique (observation de l’apport et MEVC). C’est le meilleur test pour l’évaluation de la dysphagie oropharyngée, à la fois dans les enfants et dans les adultes. Sous la surveillance radiologique, et avec le patient séance, un contraste est administré adapté à différents consistances et volumes que nous voulons évaluer, toujours suivi par oxymétrie de pouls. L’une des principales utilisations de vidéofluoroscopie, est détecter aspirations vers les voies respiratoires silencieux (ceux sans traduction clinique comme la toux, la congestion oculaire, désaturation, etc.). Traitement de la dysphagie Une fois diagnostiqué la dysphagie, il existe des interventions qui peuvent être effectuées dans la famille, telles que : la modification de l’environnement, l’adaptation de l’alimentation et l’utilisation d’outils appropriés, les manœuvres de déglutition spécifiques, des changements de posture, position et sièges appropriés, exercices oraux. Les enfants avec dysphagie habituellement ont problèmes pour avaler une quantité suffisante de nourriture provoquant la malnutrition qui peut être renforcée par étouffement et aspirations qui compromettent la boîte de malnutrition. C’est pourquoi il est nécessaire modifier la consistance de la nourriture et adapter aux besoins de chaque enfant, avec l’objectif principal de fournir les nutriments nécessaires à maintenir la croissance et le développement normal. Problèmes gastro-intestinales I 89 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Parfois, lorsque l’alimentation orale n’est pas suffisante ou n’est pas sûr, il s’appel à l’utilisation d’une sonde naso-gastrique. La sonde nasogastrique est un appareil d’alimentation entérale constitué d’un tube en plastique (polyvinyle, silicone ou polyuréthane) flexible, inséré par le nez et peut mettre les aliments directement dans l’estomac. Il sert à nourrir les patients qui ont des difficultés à mâcher ou à avaler la nourriture, mais pas à digérer. Son usage est temporaire parce que, si la situation qui gêne l’apport est définitive, est une condition préalable à la réalisation d’une gastrostomie / bouton gastrique. La gastrostomie et le bouton gastrique se composent d’une ouverture de communication entre la paroi abdominale et l’estomac. Il est placé pour assurer une nutrition en les patients atteints de l’incapacité de manger par la bouche (dysphagie) ou pour assurer un apport de nutriments approprié. C’est une méthode sûre qui se considère de choix dans des situations de nutrition artificielle prolongée (sonde nasogastrique), car il prévient les complications les plus courantes de la sonde (obstruction, remplacement fréquent ...). Il est facile à utiliser, ce qui permet son utilisation correcte par les soignants. Le reflux gastro-œsophagien C’est une complication très fréquente dans les patients souffrant de problèmes neurologiques qui provoquent hypotonie. Bien qu’aucune publication pertinente, selon les données de certaine association, dans les patients avec Syndrome de Lowe il est présent jusqu’à d’1 sur 4. Le reflux gastro-œsophagien est le retour sans effort du contenu gastrique dans la bouche, de façon sporadique et en particulier dans la période après l’ingestion. C’est une condition qui est fréquemment observée dans les enfants en bonne santé au cours de la période d’allaitement. Lorsque ce phénomène augmente leur fréquence et l’intensité, il peut dépasser la capacité de défense de la muqueuse de l’œsophage et provoquer une maladie pour reflux gastro-œsophagien, avec des symptômes variables: le silence ou avec les implications cliniques qui ne sont pas toujours en mesure de contrôler avec traitement. 90 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Les symptômes peuvent être très subtils ou très évidents. Les typiques sont la régurgitation ou des vomissements, des saignements avec le vomissement, douleurs coliques, irritabilité, pleurs, retard de croissance (l’enfant n’incrémente pas du poids comme prévu), douleur thoracique. D’autres atypiques peuvent être processus respiratoires chroniques, rumination et des anomalies dentaires. Figure 28. Tirée de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Digestive_ system_diagram_fr.svg?uselang=es Problèmes gastro-intestinales I 91 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Étude de reflux gastro-œsophagien Dans la plupart des cas, par une bonne interview avec la famille, des données suffisantes sont obtenues pour faire le diagnostic de reflux gastro-œsophagien. Parfois, si les symptômes sont moins prononcés ou veulent exclure les complications, nous avons recours à des tests complémentaires: 1. É tude avec contraste (œsophagogastrografie avec Baryum): Il est donné et mesuré par Rx s’il y a une étape d’aliment persistante, de longue durée ou une anomalie anatomique. 2. Œ sophagoscope / œsophage biopsie: A travers de l’insertion d’un tube d’endoscopie, elle permet détecter l’œsophagite et ses complications. Elle permet aussi la suppression d’un petit échantillon de muqueuse de l’œsophage pour étudier le degré d’inflammation ou de blessure. 3. p H-mètre de l’œsophage: Il mesure pendant des nombreuses heures le pH à qui est soumis l’œsophage, car le pH du contenu gastrique est acide. C’est un test moins routinier que les précédents. 4. Impédanciometrie Intraluminal Multichannel, scintigraphie, manométrie Traitement du reflux gastro-œsophagien •C onseils diététiques: élever la tête du lit, ne pas se coucher après avoir mangé, ne pas manger repas irritantes, formules hypoallergéniques. •T raitements médicaux : Les antiacides, suppresseurs de l’acide et procinétiques (ranitidine, oméprazole, cimétidine ...): •C hirurgie: Si les mesures ci-dessus ne sont pas suffisantes et il y a la maladie de reflux. La chirurgie est utilisée dans les patients qui ont des symptômes après le traitement médical ou en ces que ne peuvent pas être retirés. La technique la plus utilisée est la fundoplicature de Nissen. 92 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + Constipation La constipation est définie comme un retard ou difficulté à la défécation pendant deux semaines ou plus, en éliminant selles dures ou incomplètes, avec un effort ou une douleur à la défécation. En les patients atteints du syndrome de Lowe est très fréquent de trouver des problèmes de constipation. L’hypotonie, et peut-être une modification spécifique dans les muscles de l’intestin, sont deux raisons qui peuvent expliquer. Si le patient a aussi une mobilité réduite, cela peut augmenter la constipation. Traitement Dans le traitement de la constipation chronique il y a 4 lignes d’action: 1. Les mesures diététiques, 2. Les mesures d’hygiène et de l’éducation de l’habitude intestinale, 3. l’exercice régulier, 4. Le traitement pharmacologique. MESURES DIÉTÉTIQUES 1. A ugmenter la consommation d’aliments riches en fibres trouvés en plus grande quantité dans les fruits, les légumes, les légumineuses, les céréales entiers et les dérivés tels que le son ou le germe de blé. 2. Augmenter la consommation de l’eau Pour rendre les selles molles et visqueux doit incorporer de l’eau de sorte qu’il est nécessaire augmenter la consommation de liquides. L’habitude de boire de l’eau peut aussi être éduqué offrant fréquemment même si l’enfant ne se sent pas soif. Les légumes, les jus de fruits naturels, les fruits et les bouillons sont également une bonne alternative. Problèmes gastro-intestinales I 93 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe MESURES D’HYGIÈNE ET DE L’ÉDUCATION DE L’HABITUDE INTESTINALE Un bon rythme d’évacuation avec des mesures diététiques est le traitement de choix en la constipation chronique infantile. Les enfants de moins de 2 ans devraient être évitées de mesures strictes. Nous recommandons que le changement de régime alimentaire soit accompagné d’un calendrier régulier de repas, une ambiance conviviale et une bonne hygiène dans la zone de la couche. Les enfants qui n’utilisent pas des couches il est conseillé de mettre l’enfant sur la toilette avec vos pieds à plat sur le sol ou sur deux tabourets (“ne pas rester les pieds ballants”). Vous devez répéter le même processus chaque jour, sur la même heure, pendant environ 5-10 minutes, pour créer l’habitude. Il est généralement préférable de mettre après le petit déjeuner ou le déjeuner pour profiter du réflexe gastro-colique. Les parents ou les soignants doivent éviter que l’enfant supporte le désir d’aller à la salle de bain parce que, s’il se repousse, le désir initial de déféquer disparait. EXERCICE RÉGULIER L’exercice physique modéré, comme la course ou la marche, est aussi bénéfique pour la constipation. L’exercice doit être adapté à des possibilités de chaque patient. MESURES PHARMACOLOGIQUES Les enfants qui ne répondent pas à l’une des thérapies habituelles doivent recevoir un traitement individualisé avec un suivi médical. Il existe différents types de médicaments laxatifs: lubrifiants tels que l’huile de paraffine qui fait glisser les matières fécales, exhausteurs de bolus: la cellulose et des fibres, osmotiques: augmentation de l’eau en les matières fécales et la stimulation du péristaltisme: solution saline, macrogol, fibre prébiotique: lactulose avec action osmotique dans le côlon, les suppositoires de glycérine. LIENS UTILES : Pour réaliser ce chapitre ont été adaptés contenus de www.guiametabolica.org 94 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + RÉSUMÉ • Les difficultés d’alimentation peuvent être dues à des causes neurologiques de type moteur, au comportement et aux changements anatomiques. • La dysphagie est la difficulté pour l’alimentation, c’est commun à tous les enfants présentant une hypotonie, comme en les enfants atteints du syndrome de Lowe. • Il peut affecter à la fois l’efficacité et la sécurité d’alimentation, de sorte qu’il devrait être traité comme une priorité. • Il existe des traitements de type alimentaire et adaptatif pour l’améliorer, mais parfois vous devez utiliser sonde nasogastrique et / ou gastrostomie qui assure l’alimentation adéquate et la sécurité. • Le reflux gastro-œsophagien est très fréquent en les patients atteints du syndrome de Lowe. • Le diagnostic est souvent simple et répondent habituellement à traitements de la posture, de l’alimentation et médicamenteux. • Dans les cas graves, le reflux gastro-œsophagique peut nécessiter des techniques chirurgicales. • La constipation est très fréquente dans les patients atteints du syndrome de Lowe. L’hypotonie peut expliquer. Problèmes gastro-intestinales I 95 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Remerciements Nous souhaitons remercier toutes les familles qui ont accepter de nous faire confiance et ainsi nous permettre de mener a bien ce projet ambitieux d’investigation et de collaboration, dans lequel se trouve inclue ce guide pour les familles. Nous voulons dédier une mention spéciale toute particulière aux dix premières familles de l’association du syndrome de Lowe en Espagne (ASLE) qui à la fin de l’année 2012 ont commencer à travailler et ont ensuite amener à nous rejoindre de nouvelles familles d’espagne,Italie, France et de multiples pays d’Amérique latine (Argentine, Bresil, Cuba, Colombie, Costa Rica,Uruguay...) tout en étant capables ainsi de créer un véritable changement dans le paradigme de l’investigation pour les maladies rares. A tous les médecins, psychologues et éducateurs, actuellement plus de 200 professionnels, de différentes spécialités et secteurs qui assistent les enfants et les jeunes atteints du syndrome de Lowe qui collaborent avec ce grand réseau de travail, et qui sans lesquels ce projet ne pourrait être mener a bien. 96 I Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Home Avant Index Page - Retour Page + A l’hôpital San Joan de Deu et au CIBER des maladies rares pour leur soutien inconditionnel, pour ses encouragements et pour croire en une nouvelle forme de générer la connaissance en se basant sur les familles et les patients, cela était possible.Parce que c’est Chez nous. A toutes ces personnes magnifiques que nous avons rencontrées au long du chemin et que cela soit à travers une donation, à travers internet, à l’entrée d’un concert, par une illustration sur la maladie, un entretien dans un programme de radio, une vidéo de soutien, un contact téléphonique, un mot , un sourire et un ,comment est-ce que je peux vous aider, ont fait et font que la route soit plus facile. Notre plus grand remerciement va tout spécialement à tous les enfants et plus trop enfants, atteints par le syndrome de Lowe et qui quelque part ou ailleurs, nous accompagnent tout le temps et sont notre moteur pour continuer a travailler. Equipe d’investigation sur le syndrome de Lowe. Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe I 97 Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe “Il existe une force motrice plus forte que la vapeur, l’électricité et l’énergie atomique: la volonté”. Albert Einstein Home Avant Index Page - Retour Page + Guide pour les familles sur le syndrome de Lowe Avec la colaboration de:
