Pharmacocinétique

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PHARMACOCINETIQUE
Mme Bouyer
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PKIN : 4 ETAPES
ABSORPTION
DISTRIBUTION
METABOLISATION
ELIMINATION
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• Processus par lequel le composé passe de son lieu d’application dans la
circulation générale
• Plusieurs mécanismes d’absorption
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1ère ETAPE : ABSORPTION
DIFFUSION PASSIVE
DIFFUSION FACILITÉE
TRANSPORT ACTIF
Sens inverse du gradient
de concentration
Sens inverse du gradient
de concentration
Sens du gradient de
concentration
Aspécifique
Transporteurs
Transporteurs
Non saturable
Saturable
Saturable
Pas d’énergie
Pas d’énergie
Energie (ATP)
Inhibition compétitive
Inhibition compétitive ou
non
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• A.
La diffusion
transporteur
passive
nécessite
l’utilisation
de
• B. Il faut de l’ATP lors d’un transport actif
• C. La diffusion facilitée a lieu dans le sens inverse du
gradient de concentration
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• A.
La diffusion
transporteur
passive
nécessite
l’utilisation
de
• B. Il faut de l’ATP lors d’un transport actif
• C. La diffusion facilitée a lieu dans le sens inverse du
gradient de concentration
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1ère ETAPE : ABSORPTION
Plusieurs voies :
• Voie orale
• Estomac : !! absorption faible !!
• Intestin grêle : villosités → absorption IMPORTANTE
• Voie perlinguale : absorption rapide et importante si la SA a les propriétés
requises
• Voie rectale : différents niveaux d’absorption → absorption irrégulière et
incomplète
• Voies parentérales
• SC : absorption lente et régulière
• IM : absorption variable en fonction de la teneur en graisse du muscle
• IV : directement apporté dans la circulation systémique donc absorption
très rapide
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• Voie cutanée : épiderme = barrière → absorption limitée
• L’œil : cornée = barrière → absorption limitée
• Voie pulmonaire : absorption rapide et élevée
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• A. L’absorption au niveau de l’intestin grêle est faible
• B. L’absorption par voie sous-cutanée est lente et
régulière
• C. L’absorption par voie pulmonaire est lente
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• A. L’absorption au niveau de l’intestin grêle est faible
• B. L’absorption par voie sous-cutanée est lente et
régulière
• C. L’absorption par voie pulmonaire est lente
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• Les
EFFETS DE PREMIER PASSAGE (EPP) = perte du médicament
par métabolisme AVANT son arrivée dans la circulation générale, dès son
premier contact avec l’organe responsable de sa biotransformation
• Transformation du médicament en métabolites par une réaction biochimique
• Dépend de la voie d’administration
• Intensité des EPP
EPP hépatique
EPP pulmonaire, intestinal
EPP cutané, sanguin
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• Paramètre PKIN : la BIODISPONIBILITE
• = fraction ou % du médicament qui, après administration, atteint la
circulation générale
• Dépend de :
• La quantité absorbée
• La fraction échappant aux EPP
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• A. Il n’y a pas d’EPP par voie intra-artérielle
• B. La voie orale est dite à « haut risque »
• C. La biodisponibilité est le paramètre pharmacocinétique
de l’absorption
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1ère ETAPE : ABSORPTION
• A. Il n’y a pas d’EPP par voie intra-artérielle
• B. La voie orale est dite à « haut risque »
• C. La biodisponibilité est le paramètre pharmacocinétique
de l’absorption
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• = processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et
organes
• Médicaments sous 2 formes
• Libre : forme active, qui peut diffuser
• Liée : forme inactive, non diffusible
\!/ SEULE LA FORME LIBRE PEUT DIFFUSER \!/
• Fixation aux protéines plasmatiques
• Albumine : la plus abondante
• 𝜶𝟏-glycoprotéine acide : plus petite mais très stable
• Lipoprotéines
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• Les acides faibles se lient essentiellement à l’albumine avec une forte
affinité
• Les bases faibles se lient aux α1- glycoprotéine acide avec une forte affinité,
à l’albumine de manière non spécifique, ainsi qu’aux lipoprotéines
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• A.
Les lipoprotéines
abondantes
sont
les
protéines
• B. Les acides faibles se lient à l’albumine
les
plus
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• A.
Les lipoprotéines
abondantes
sont
les
protéines
• B. Les acides faibles se lient à l’albumine
les
plus
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• Médicament liposoluble, non ionisé, \!/ la taille n’est pas un facteur
limitant \!/
• Bonne irrigation de l’organe (taille + vitesse de perfusion)
• Vitesse de perfusion très importante : poumons, rein, foie, cœur et
cerveau
• Vitesse plus lente: muscles, peau et graisses
• BHE : perméabilité très sélective : seuls les médicaments très lipophiles
peuvent passer
• PLACENTA : Plus la grossesse avance, plus les médicaments peuvent
diffuser à travers \!/ PAS UNE BARRIERE \!/
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• Paramètre PKIN : Le VOLUME DE DISTRIBUTION
permet de quantifier la distribution d’un médicament dans
l’organisme
• Il
• Il s’exprime en L ou L/kg
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• A. Au niveau du foie, la vitesse de perfusion est faible
• B. La BHE ne permet pas de laisser passer les
médicaments hydrophiles
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2ème ETAPE : DISTRIBUTION
• A. Au niveau du foie, la vitesse de perfusion est faible
• B. La BHE limite fortement le passage les médicaments
hydrophiles
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3ème ETAPE : METABOLISATION
• « auto-épuration » d’un médicament par réactions de biotransformations
• 2 types de réactions
• Réactions de phase I : réactions de fonctionnalisation dans le RE
• Réactions de phase II : réactions de conjugaison dans le CYTOSOL
• Site principal de biotransformation : FOIE
• En général: métabolites formés moins actifs voire inactifs : ils sont plus
hydrosolubles que la molécule de départ
• Paramètre PKIN : La CLAIRANCE METABOLIQUE 𝐶𝑙𝑀
• Simplification :
𝐶𝑙𝑀 = 𝐶𝑙𝐻é𝑝𝑎𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒
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3ème ETAPE : METABOLISATION
A. Les réactions de phase II ont lieu dans le RE
B. Les reins sont le site principal de métabolisation
C. La clairance métabolique peut être simplifiée par la
clairance hépatique
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3ème ETAPE : METABOLISATION
• A. Les réactions de phase II ont lieu dans le RE
• B. Les reins sont le site principal de métabolisation
• C. La clairance métabolique peut être simplifiée par la
clairance hépatique
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4ème ETAPE : ELIMINATION
• Filtration glomérulaire : ultrafiltration du plasma → formation de
l’urine primitive
• Diffusion passive
• Fraction libre
• Dépend du débit de filtration glomérulaire (clairance de la créatinine ≈
120 mL / min)
• Sécrétion tubulaire :
• Transport actif
• Fractions ionisées et hydrosolubles
• Réabsorption tubulaire :
• Diffusion passive ++
• Fractions non-ionisées et liposolubles
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4ème ETAPE : ELIMINATION
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4ème ETAPE : ELIMINATION
• Elle dépend de facteurs de variations : âge, pathologies
• Il existe d’autres voies d’élimination : naturelles et artificielles
• Paramètre PKIN : Clairance totale 𝑪𝒍𝑻 = capacité de l’organisme à épurer
un médicament APRES que celui-ci ait atteint la circulation générale
𝑪𝒍𝑻 = 𝑪𝒍𝑴 + 𝑪𝒍𝑹
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4ème ETAPE : ELIMINATION
• La filtration glomérulaire se fait par diffusion passive
• Les
larmes sont
médicaments
une
méthode
d’élimination
des
• La clairance totale se définit comme la somme de la
clairance métabolique et de la clairance rénale
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4ème ETAPE : ELIMINATION
• La filtration glomérulaire se fait par diffusion facilitée
• Les
larmes sont
médicaments
une
méthode
d’élimination
des
• La clairance totale se définit comme la somme de la
clairance métabolique et de la clairance rénale
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