30/10/14 OCANA Marine L2 Relectrice : Borg Manon TSSI
publicité
TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation 30/10/14 OCANA Marine L2 Relectrice : Borg Manon TSSI Pr G. KAPLANSKI 22 pages INFLAMMATION Plan : PARTIE 1 : La réaction inflammatoire aiguë A. La phase vasculaire B. La phase cellulaire I. Les cellules impliquées II. Les médiateurs solubles : les cytokines et les chimiokines III. Les médiateurs membranaires : les molécules d'adhésion IV. La cascade adhésive leuco-endothéliale V. La migration trans-endothéliale VI. Le passage à travers la matrice extra-cellulaire C. La phase résolutive I. La fin de la réaction inflammatoire II. Comment induit-on l'inflammation ? PARTIE 2 : La réaction inflammatoire chronique A. La dérégulation du système inflammatoire : la maladie auto-inflammatoire B. La persistance de l'agent agresseur C. L'auto-immunité D. La dérégulation due à un état anormal chronique La réaction inflammatoire est un mécanisme de défense essentiel à l'organisme qui se développe contre une agression tissulaire et dont la nature est variable. Le plus souvent elle survient suite à l'entrée d'un agent microbien, mais il peut aussi s'agir d'une blessure tissulaire stérile qui n'est pas d'origine infectieuse. Le but de cette réaction va être de circonscrire l'agent agresseur, de le détruire et de revenir à l'état de base du tissu, c'est-à-dire à l'homéostasie. Pour cela il y a des mécanismes qui permettent aux globules blancs circulants de passer hors de la circulation et de gagner le tissu où se situe l'agent agresseur pour pouvoir le circonscrire et le détruire. Ces mécanismes se font par étape, d'abord la margination, puis l'extravasation et enfin la migration tissulaire des leucocytes. Mais tout ceci ne peut pas se faire sans entraîner des dommages collatéraux. Alors, pour que la réaction inflammatoire soit bénéfique à l’organisme, il faut qu'elle soit limitée dans le temps et dans l'espace. Sinon, le tissu va être trop détruit, il ne pourra pas se reconstituer à l'état de base et il y aura des séquelles. C'est ce que l'on appelle la réaction inflammatoire aiguë. Cette réaction est tout à fait favorable à l'organisme dans 99,5 % des cas et indispensable à la vie. Cependant, lorsque cette inflammation devient chronique ou trop importante, trop diffuse (elle n'est plus assez limitée dans le temps et dans l'espace), elle devient responsable d'un certain nombre de maladies que l'on qualifie alors de maladies inflammatoires. 1/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Globalement, la réaction inflammatoire apparaît avant l'immunité adaptative (avec les lymphocytes T et B, les anticorps). Mais une fois la réponse immunitaire adaptative réalisée, la réponse inflammatoire peut constituer le « bras armé » de la réponse adaptative. C'est-à-dire que lorsque l'on a développer des anticorps, lors d'un deuxième contact avec la bactérie ces anticorps vont être présents et entraîner une réponse inflammatoire beaucoup plus limitée, efficace, qui va permettre d'éliminer plus facilement la bactérie. La réaction inflammatoire est donc à la fois plus précoce, mais peut aussi préparer le terrain pour la réponse immunitaire adaptative. Dans l'évolution des espèces la réaction inflammatoire est apparue beaucoup plus précocement que la réponse adaptative. D'ailleurs il y a des êtres vivants qui ne possèdent que des mécanismes de défense inflammatoire sans avoir développé un système immunitaire plus évolué. Les mécanismes inflammatoires n'ont pas de mémoire, ils ne sont pas modulés par un deuxième ou un troisième contact avec l'agent agresseur, contrairement au système immunitaire adaptatif. Ce qui signifie que si l'on ne possédait que la réponse inflammatoire, le premier contact comme le deuxième ou le troisième, avec le même agent agresseur, entraînerait exactement le même type de réponse. La réponse inflammatoire peut se développer suite à une agression microbienne (bactéries, virus, parasites,...). Mais l'inflammation peut aussi être déclenchée par des mécanismes non microbiens dit stériles. Ils sont moins faciles à appréhender. C'est probablement le cas le plus fréquent. Par exemple : la crise de goutte qui est due à la précipitation de cristaux d'acide urique. Il y a une arthrite importante avec une intense inflammation articulaire mais il n'y a pas de bactérie. C'est bien quelque chose de stérile, ici les cristaux, qui induit une inflammation. – Les personnes en contact avec la silice peuvent développer une maladie très grave appelée la silicose, c'est une inflammation chronique du poumon. Cette maladie est due à l’inhalation de la silice qui est une substance que l'on n'arrive pas à éliminer de notre organisme. Ici aussi ce n'est pas un agent microbien qui est responsable. – Le cas le plus fréquent est la nécrose cellulaire. Par exemple si on tombe d'une échelle, on va avoir un traumatisme musculaire avec une nécrose musculaire au niveau du muscle écrasé par la chute. Il va apparaître un hématome, donc une inflammation locale. Il n'y a pas d'infection. Et c'est exactement la même chose qui se passe dans les cas d'ischémie aiguë, par exemple lors d'un infarctus du myocarde ou d'un AVC des cellules meurent et délivrent des signaux de danger à l'organisme qui vont entraîner une réaction inflammatoire. Donc ces inflammations d'origine stérile sont très importantes et il ne faut pas les négliger par rapport aux inflammations d'origine microbienne. – PARTIE 1 : LA REACTION INFLAMMATOIRE AÏGUE C'est un mécanisme de défense essentiel à la survie et favorable à l'organisme. La réaction inflammatoire ne se fait pas n'importe où. Pour que les leucocytes puissent quitter la circulation et passer dans les tissus il faut des conditions physiques particulières dans lesquelles le flux sanguin est relativement lent et les vaisseaux sont poreux. Cela se passe principalement au niveau des capillaires et des veinules post-capillaires (très bas dans les ramifications vasculaires). A ce niveau là, la vitesse du flux sanguin est très ralentie, par rapport à la sortie du cœur ou de l'aorte, et les leucocytes peuvent plus facilement venir au contact de la paroi endothéliale. 2/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Lorsque l'agent agresseur pénètre dans un tissu, on va avoir au niveau des capillaires et des veinules postcapillaires qui vascularisent le tissu trois phases qui vont se succéder dans le temps : – Première phase : la phase vasculaire. Elle va survenir assez rapidement, en quelques minutes, et va durer de quelques minutes à quelques heures. Elle est caractérisée par un phénomène de vasodilatation qui ralentit encore la vitesse du flux sanguin. Il y a aussi une augmentation de la perméabilité capillaire, et enfin la constitution d'un phénomène de coagulation localement. Tous ces éléments favorisent une fuite de protéines plasmatiques dans les tissus. Cliniquement ça correspond à un œdème. – Deuxième phase : la phase cellulaire. Elle met quelques heures à apparaître, et va durer de quelques heures à quelques jours. C'est la phase essentielle, le corpus de l'inflammation. Au cours de cette phase les leucocytes vont adhérer à la paroi endothéliale, migrer au travers de l'endothélium pour atteindre les tissus et détruire l'agent agresseur responsable du signal de danger. La destruction de l'agent agresseur va entraîner des lésions collatérales. – Troisième phase : la phase résolutive. Pendant cette phase la réaction inflammatoire va s'arrêter, les leucocytes ne vont plus être recrutés, et il va falloir reconstituer le tissu lésé autour de l'agression. Des mécanismes de réparation tissulaire sont mis en place pour récupérer les fonctions tissulaires normales. A. La phase vasculaire Elle se caractérise par une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité capillaire. Elle résulte de l'action de nombreux médiateurs protéiques ou lipidiques vaso-actifs, avec une action rapide sur le tonus vasculaire et la perméabilité capillaire. Si on réfléchit on peut se dire que, pour que quelque chose se passe en quelques minutes, il ne peut pas y avoir de synthèse protéique classique (qui prend au mieux 1 à 2h). Donc les protéines doivent être préformées et non actives. Il y a alors plusieurs solutions : – Il y a des médiateurs préformés et stockés à l'intérieur de granulations contenues dans les cellules. C'est le cas de l'histamine et de la sérotonine qui sont deux protéines possédant une activité vasodilatatrice importante. Ces protéines sont contenues dans les granulations des mastocytes. Quand le mastocyte ne dégranule pas, ces protéines n'ont pas d'action et inversement, le mastocyte peut dégranuler très rapidement et libérer ces protéines à forte action vasodilatatrice directement activées. 3/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation – D'autres protéines plasmatiques circulent à l'état inactif et peuvent s'activer rapidement en cas de signal de danger. Il y a principalement le facteur de contact Hageman (XII) et les protéines du complément qui dérivent de l'activation du complément, notamment par la voie interne du complément activée et rétro-contrôlée en permanence par des mécanismes de régulation négative. Donc dès qu'il y a un signal de danger, la voie interne du complément s'active et permet la libération de protéines du complément (C3a, C5a et C4a qui sont des anaphylatoxines) au fort pouvoir vasoactif. – Il peut y avoir également des substances synthétisées rapidement. Globalement ça ne peut pas être des protéines, mais ça peut être des lipides. Ce sont des médiateurs qui sont synthétisés et sécrétés en quelques minutes. Ce sont en particulier des dérivés de l'acide arachidonique provenant lui-même des phospholipides membranaires. L'acide arachidonique donne naissance aux prostaglandines (qui ont un fort pouvoir vasodilatateur particulièrement les prostaglandines E2 et I2) et à d'autres substances que sont les leucotriènes et le facteur d'agrégation plaquettaire (PAF) qui jouent moins sur la vasodilatation mais plus sur le recrutement cellulaire. Donc les médiateurs sont soit préformés et stockés, soit circulant à l'état inactif et s'activant rapidement, soit synthétisés en quelques minutes et d'origine lipidique. Pour le schéma ci-dessus : à partir des phospholipides membranaires, grâce à l'action de la phospholipase A2, est synthétisée l'acide arachidonique. Celui-ci peut être soit modifié par les cyclooxygénases et donner naissance aux prostaglandines (E2 et I2 extrêmement vasodilatatrices) ; soit donner naissance via les lipooxygénases à la voie des leucotriènes ayant une action chimiotactique et faisant le lien avec la phase cellulaire (2ème phase de la réaction inflammatoire). Dans les voies d'activation du complément il y a différents mécanismes : certains dépendent du système immunitaire et des anticorps : c'est la voie classique ; d'autres dépendent d'un contact avec des peptides ou avec des substances d'origine microbienne, c'est la voie alterne. Cette voie s'active lorsqu'il y a contact et donne naissance à des substances comme le C3a ou le C5a qui ont une activité vasodilatatrice importante. 4/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation B. La phase cellulaire I. Les cellules impliquées a. Les leucocytes Ils appartiennent à différentes familles de cellules : → Les mastocytes : Ce sont des cellules qui ont un rôle important, bien au delà de l'allergie. Elles dérivent des basophiles et résident dans les tissus en contact avec l'extérieur (les voies aériennes, les voies digestives, la peau). Les mastocytes sont des cellules sentinelles puisqu'ils sont dans des tissus en contact avec l'extérieur, mais aussi parce qu'ils possèdent à leur surface un certain nombre de récepteurs qui agissent comme des « radars ». Il y a les récepteurs qui reconnaissent la partie Fc des IgE et des IgG ( FcεR et FcγR), les récepteurs au complément, les récepteurs Toll qui leur permettent de capter les dangers d'origine infectieuse, et les récepteurs pour certaines cytokines. Les mastocytes ont donc à leur surface tout un système de reconnaissance de signaux de danger. De plus ils sont armés pour répondre rapidement à une stimulation. Ils vont participer à la phase vasculaire de l'inflammation car ils possèdent dans leur cytoplasme des granulations (avec à l’intérieur de l'histamine, de la sérotonine et des eicosanoides) très rapidement mobilisées et libérées hors de la cellule en cas d'activation. De même via leurs phospholipides membranaires, ils peuvent synthétiser l'acide arachidonique (pour donner à la fin des prostaglandines) et possèdent donc une capacité de réponse rapide pour un signal de danger qui va leur permettre d'induire la phase vasculaire de l'inflammation. Les mastocytes ont aussi une capacité de réponse plus lente et plus prolongée. Dans leur noyau cellulaire se trouve de l'ADN à partir duquel sont synthétisées des protéines dont les cytokines et les chimiokines qui ont une activité pro-inflammatoire importante, notamment dans la phase cellulaire de l'inflammation. Cellules sentinelles premièrement car elles sont résidentes au carrefour avec l'extérieur, deuxièmement car possèdent sur leur membrane une variété de récepteurs pour capter les dangers, troisièmement parce qu'elles ont une capacité de réponse rapide via la dégranulation et la production de prostaglandines leur permettant de participer à la phase vasculaire de l'inflammation, quatrièmement parce qu'elles possèdent un mécanisme de réponse plus lent et plus prolongé leur permettant de synthétiser des cytokines inflammatoires et de participer à la phase cellulaire de l'inflammation. → Les polynucléaires neutrophiles : Ce sont les principales cellules effectrices de la réaction inflammatoire. En effet ces cellules sont très nombreuses. Aussi elles ont une capacité d'infiltration tissulaire importante car elles expriment à leur surface des molécules adhésives (L-sélectine, ICAM-1, bêta2 intégrine) qui leur permettent d'adhérer à l'endothélium, au sous-endothélium, et donc de passer des cellules endothéliales aux tissus. De plus, elles possèdent à leur surface des récepteurs pour les substances chimiotactiques (C5a, LT, PAF, chimiokines), sécrétées par les cellules infectées par exemple, et qui vont attirer ces leucocytes vers le lieu de l'infection. Ces substances chimiotactiques ont donc besoin d'être reconnues par ces récepteurs particuliers à 7 domaines transmembranaires et largement représentés à la surface du neutrophile. Tout ça ne serait rien si il n'avait pas la possibilité de bouger. Le neutrophile est une cellule qui a un appareil locomoteur important qui lui permet de se mouvoir, de se déplacer dans les tissus. 5/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Le neutrophile est donc bien armé pour infiltrer le tissu et potentiellement pour aller nous défendre contre une agression tissulaire. Le corollaire est qu'il possède aussi une capacité de phagocytose, de bactéricidie et de lyse importante. Les neutrophiles possèdent à leur surface des récepteurs pour les opsonines et sont aussi capables de produire des radicaux libres, des dérivés de l'oxygène, des enzymes (la protéinase 3, l’élastase), et donc possèdent une capacité de phagocytose et de destruction importante. Le fait qu'ils puissent se mouvoir, adhérer et détruire leur donne un rôle très important pour être les véritables effecteurs de la réponse inflammatoire et de la destruction de l'agent agresseur. → Les monocytes et les macrophages : Importants car comme les neutrophiles ils ont aussi la capacité d'infiltrer les tissus et de détruire les agents agresseurs puisqu'ils possèdent à leur surface des molécules adhésives (ICAM, β1 et β2 intégrines), des récepteurs pour les substances chimiotactiques, des mécanismes de mobilité cellulaire, des récepteurs de phagocytose. Ils expriment des enzymes (myéloperoxydases), peuvent produire des radicaux libres, et sont donc un peu comme les neutrophiles : ils ont les même capacités de migration et de destruction mais sont beaucoup moins nombreux. Les monocytes et les macrophages sont ensuite capables d'amplifier la réaction inflammatoire. En effet, ce sont les cellules qui peuvent produire le plus de cytokines et de chimiokines (médiateurs solubles de l'inflammation). Donc lorsque l'on active un monocyte on a une amplification de la réponse inflammatoire par l'induction de la production de cytokines en plus de ce qui est déjà produit. Plus de neutrophiles sont alors recrutés et on a une réponse inflammatoire plus forte et plus efficace. Ils ont un rôle très important dans la résolution de la réaction inflammatoire : ils peuvent phagocyter les débris cellulaires et notamment ceux des neutrophiles apoptotiques. Quand les neutrophiles auront détruit l'agent agresseur, microbien ou autre, ils vont mourir. En effet ils ont une durée de vie courte ce qui auto-limite le processus inflammatoire. Les monocytes et les macrophages éliminent donc les débris de cellules mortes à la suite de la réponse inflammatoire. C'est très important pour arrêter la réaction inflammatoire. Ils produisent aussi des substances qui ont une activité anti-inflammatoire. Ils présentent des morceaux peptidiques aux lymphocytes T pour induire la réponse immunitaire adaptative avec la fabrication d'anticorps, grâce au complexe HLA II (=CMH II) situé à leur surface. C'est une façon de terminer la réponse inflammatoire en induisant ensuite un phénomène de mémoire. → Ces cellules font donc la transition entre l'inflammation et la réponse immunitaire adaptative. Les mêmes capacités que les neutrophiles avec en plus des capacités d'amplification et de résolution de la réponse inflammatoire. b. Les cellules endothéliales Il faut que le leucocyte quitte la circulation sanguine, adhère à l'endothélium et passe dans les tissus. La cellule endothéliale est donc importante, ce n'est pas une membrane inerte qui n'a qu'un rôle passif mais bien au contraire. Elle contrôle le tonus vasculaire (modifié par vasodilatation), l'hémostase (coagulation), la cascade d'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales et leur migration. L'endothélium est donc anticoagulant, contrôle l'adhésion et maintien le tonus vasculaire pour éviter la fuite plasmatique des protéines. 6/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Au cours de l'inflammation, l'endothélium va être modifié, il va y avoir une vasodilatation, des phénomènes pro-coagulant et l'expression à sa surface de molécules adhésives (expression modulée, E-sélectine, ICAM-1, VECAM-1, PECCAM, cadhérines, production de chimiokines) ce qui fait que le leucocyte va pouvoir adhérer à l'endothélium et passer au travers sans le détruire (capacité de régénération endothéliale très limitée) : c'est la migration trans-épithéliale c. Les fibroblastes Ce sont les cellules de la réparation. Elles migrent vers le site inflammatoire secondairement et ont la possibilité de produire du collagène, des protéines constituant la matrice extra-cellulaire, des enzymes et des facteurs de croissance. Tous ces éléments vont permettre à ces cellules de contrôler la régénération tissulaire après l'inflammation. Pour tout coordonner il y a des médiateurs solubles et non solubles qui vont transmettre des informations entre les cellules. II. Les médiateurs solubles : les cytokines et les chimiokines a. Les cytokines Il y a un très grand nombre de cytokines mais l'interleukine-1 et le TNF alpha sont les plus importantes. → L'interleukine-1 : IL-1 (IL-1a, IL-1b, IL-18, IL-33, IL-1Ra) IL-1 est une famille de cytokines qui contient plusieurs membres. Ici on parlera principalement de l'IL-1 α, de l'IL-1 β et plus loin dans le cours d'une protéine un peu particulière qui est l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 et qui est donc l'antagoniste compétitif de l'IL-1, sécrété de façon un peu retardé par les même cellules et en réponse aux même signaux que pour l'IL-1. Il y a déjà un mécanisme de rétro-régulation via la production de cet antagoniste. L'IL-1α et l'IL-1β sont deux gènes différents mais qui dérivent ancestralement d'un gène commun qui s'est divisé au cours de l'évolution. Le gène de IL-1α donne naissance à une protéine de 31 kDa qui est la pro-IL-1α, et dont le précurseur est biologiquement directement actif : il n'a pas besoin d'un clivage et de maturation pour devenir actif. Il peut être clivé par la calpaine en une molécule mature de 17 kDa mais ce n'est pas nécessaire car aussi bien le précurseur que la molécule mature sont reconnus par le récepteur de l'IL-1. IL-1α est retrouvé dans l'endothélium et dans les tissus kératinocytaires. Elle n'est quasiment jamais sécrétée et reste principalement à 7/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation l’intérieur de la cellule (sauf si la cellule meurt). C'est différent pour l'IL-1β, elle est également synthétisée sous la forme d'un précurseur, de même poids moléculaire (31kDa) mais lui n'est pas biologiquement actif, il doit être clivée par une enzyme : la caspase 1 (très important), en une molécule mature de 17 kDa biologiquement active. La molécule de 17 kDa, pour les IL-1 α et β, se fixe sur un récepteur de type I et peut aussi se fixer sur un récepteur de type II. Le récepteur de type I possède une partie intra-cytoplasmique : il transmet une information à la cellule et active la cellule alors que le récepteur de type II n'as pas de partie intracytoplasmique et ne transmet donc pas d'information à la cellule : c'est une éponge à l'IL-1, il joue un rôle de rétro-contrôle de son action. Seul le récepteur de type I est biologiquement actif. L'IL-1 β, à la différence de l'IL-1 α n'existe pas sous une forme pré-synthétisée, il faut absolument une synthèse protéique mais la molécule de 17 kDa peut être sécrétée hors de la cellule (ce qui n'est pas le cas de l'IL-1 α). Ces molécules sont très actives. Si on nous injecte 100 picogramme/mL (pas une grosse dose) d'IL-1 β cela déclenche un état de fièvre, de collapsus et de choc viscéral important. La régulation de cette sécrétion doit donc être très fine puisque cette protéine est biologiquement très active. C'est pour cela qu'il y a un récepteur qui n'est pas biologiquement actif, et on aura aussi des molécules antagonistes de l'action de l'IL-1. L'IL-1 est produite principalement par les cellules monocytaires mais aussi par toutes les cellules de l'organisme. Pratiquement toutes les cellules de l'organisme expriment les récepteurs de type I et de type II, ce qui veut dire que cette cytokine va pouvoir induire des signaux de danger agissant sur toutes les cellules. La synthèse de l'IL-1 est relativement courte, elle ne demande que 1 à 2h. Dès qu'une cellule reçoit un signal de danger de type inflammatoire, la synthèse de cette cytokine débute, c'est donc un signal rapide. → Le Tumor necrosis factor alpha : (TNF alpha) C'est une autre cytokine pro-inflammatoire. Elle est aussi synthétisée très rapidement (1 à 2h) par les mêmes cellules que l'IL-1 et agit sur les même cellules que l'IL-1. Le TNF α, dont le gène est différent de l'IL-1, est synthétisé sous la forme d'un précurseur de 31kDa biologiquement actif. A la différence de l'IL-1 β cette molécule est transmembranaire et peut donc agir 8/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation directement. Ce précurseur transmembranaire peut aussi être clivé par une enzyme : la TNF converting enzyme (TACE), en une molécule mature de 17 kDa soluble qui va être sécrétée dans la circulation et qui va pouvoir se fixer sur toutes les cellules de l'organisme qui expriment le TNF récepteur de type I (55kDa) et le TNF récepteur de type II (75 kDa), tous les deux biologiquement actifs. Dans notre organisme il y a au moins trois molécules qui ont à peu près le même profil, elles sont sécrétées par les cellules rapidement, et vont agir sur la plupart des cellules de l'organisme rapidement pour induire des effets biologiques très similaires. Action des cytokines sur le système nerveux central : elles agissent principalement au niveau cortical pour induire somnolence, anorexie, malaise. Par exemple quand on a la grippe, il y a production de ces cytokines et on a tendance à dormir, s'économiser parce que la réponse inflammatoire est une très grande consommatrice d'énergie. Au niveau hypothalamique les cytokines induisent la production de prostaglandines E2 qui déclenchent la fièvre, mais aussi la production de CRF et ensuite d'ACTH qui auront un effet de régulation négative sur la production de ces cytokines. A chaque étape un mécanisme de rétro-contrôle est très tôt mis en place, pour que suite à sa mise en place l'inflammation soit régulée et ne devienne pas un incendie trop grave. Action des cytokines au niveau de l'endothélium et de l'épithélium : elles augmentent la production de ELAM, ICAM-1 et VCAM-1 ; la production de chimiokines ; la production d'IL-1 et de TNF ; la production de la cyclooxygénase de type 2 (donc de prostaglandines) ; de phospholipase A2 (donc d'acide arachidonique) et d'une autre enzyme, la NO synthétase. Ces cytokines vont donc permettre premièrement la vasodilatation, deuxièmement l'augmentation de la perméabilité et troisièmement l'infiltration leucocytaire. Elles sont donc essentielles dans l'induction de la réponse inflammatoire. Action des cytokines au niveau des cellules mononuclées : ces cellules sont responsables de l'amplification de la réaction inflammatoire, elles amplifient la production de cytokines, de chimiokines et de molécules qui favorisent la vasodilatation, ainsi que les mécanismes de phagocytose. Elles augmentent donc les mécanismes de défense et permettent l'infiltration tissulaire. Action des cytokines au niveau du foie : elles augmentent la synthèse des protéines de la phase aiguë de l'inflammation (CRP, fibrinogène, SAA,...) qui servent beaucoup en clinique pour définir le syndrome 9/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation inflammatoire biologique, elles ont principalement une action anti-inflammatoire au niveau tissulaire. Elles diminuent la synthèse de protéines de transport, d'albumine et de transferrine, ce qui entraîne une carence en fer. Action des cytokines au niveau lymphocytaire : elles ont une action assez modeste, différente pour l'IL-1 et le TNF. L'IL-1 induit la sécrétion d'une cytokine : l'IL-17 qui joue un rôle très important dans l'inflammation neutrophilique. Ces cytokines dites de première vague, qui apparaissent très rapidement, ont une action diffuse dans l'organisme, appelée pléiotrope. Elles vont orchestrer l'inflammation. b. Les chimiokines A côté des cytokines de première vague qui apparaissent très rapidement, on a celles qui apparaissent plus tardivement, en général au bout de 6 à 12h, et qui jouent un rôle important (en référence à leur nom) dans le recrutement des leucocytes vers les tissus. Elles ont une activité chimiotactique puissante et en général un poids moléculaire de moins de 10 kDa. A ce jour, il y a 23 chimiokines décrites parmi lesquelles : – L'IL8 (=CXCL1) qui est un signal chimiotactique pour n'attirer que les polynucléaires neutrophiles sur le site de l'inflammation. – La monocyte chémotactique protéine n°1 (MCP-1 = CCL1) est consacrée aux monocytes. – L'Eotaxine a une action d'attraction uniquement sur les polynucléaires éosinophiles. – Rantes attire les lymphocytes. Ces quatre chimiokines sont actives sur différents leucocytes et selon l'agresseur un type privilégié de chimiokine va être choisi. Par exemple si on a une bactérie de type staphylocoque il y aura beaucoup d'IL-8 et donc beaucoup de neutrophiles. Si on a un helminthe, un parasite, on aura beaucoup d'eotaxine et donc d'éosinophiles. Ce sont des cytokines qui se fixent sur des récepteurs à 7 domaines transmembranaires comme tous les agents chimiotactiques : c'est caractéristique des substances à activité chimiotactique. III. Les médiateurs membranaires : les molécules d'adhésion Des molécules membranaires jouent un rôle important dans l'adhésion et le recrutement des cellules au niveau endothélial et au niveau des tissus. Il y a plusieurs familles de molécules adhésives : – les sélectines : la L-sélectine (CD62L), la E-sélectine (CD62E), la P-sélectine (CD62P) qui jouent un rôle dans l'adhésion initiale, qui donne un mouvement particulier à l'adhésion : le rolling, qui est un roulement de la cellule sur l'endothélium. – Les intégrines : responsables d'une adhésion beaucoup plus ferme : les cellules ne repartent pas dans la circulation. On trouve les β2-intégrines sur les leucocytes, les β1 sur les cellules mononuclées et les α β3 sur la matrice extra-cellulaire. – Les molécules de la superfamille des immunoglobulines (Ig) : ce sont soit des ligands des intégrines (β2-intégrine), soit des ligands des α4 (ICAM-1 et VCAM-1). PECAM est située à la jonction endothéliale. – Les cadhérines : qui sont aussi des molécules de jonction. 10/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation IV. La cascade adhésive leuco-endothéliale L'expression de certaines molécules adhésives (comme ICAM, VCAM, E-sélectine) est régulée par des cytokines inflammatoires ce qui va permettre de voir apparaître une cascade adhésive leuco-endothéliale. « Cascade » car il y a plusieurs étapes. La première étape est l'étape d'adhésion transitoire qui est médiée par une sélectine et qui va donner un mouvement particulier au leucocyte sur l'endothélium, c'est le « roulement » ou « rolling ». Cette étape n'est pas définitive, c'est-à-dire que si l'inflammation s'arrêtait à ce stade là les cellules pourraient repartir dans la circulation sans passer dans les tissus. Par contre, si l'inflammation se poursuit, on va avoir une activation leucocytaire, notamment par les facteurs chimiotactiques qui sont produits. Ceci va augmenter l'activité des β2-intégrines à la surface des leucocytes, de même que l'expression accrue molécules de la famille des intégrines et de la superfamille des immunoglobulines (ICAM, VCAM) à la surface de l'endothélium qui vont adhérer les unes aux autres. On va pouvoir avoir une adhésion ferme lors de cette deuxième étape et se diriger vers la troisième étape. Globalement, la première étape est une interaction des sélectines avec leurs ligands qui sont des mucines : cela permet une adhésion initiale. On a ensuite une activation des mucines qui va conduire à l'activation des β2intégrines. En même temps des cytokines ont été produites et permettent une augmentation de l'expression des molécules de la superfamille des immunoglobulines (comme ICAM). On a une troisième étape qui est une étape d'adhésion. → C'est la cascade adhésive leuco-endothéliale. Puis la production inflammatoire se poursuit avec la production de facteurs chimiotactiques qui activent le leucocyte, qui ensuite peut se fixer à des molécules de la superfamille des immunoglobulines et dont l'expression est accrue par les cytokines inflammatoires. V. La migration trans-endothéliale Une fois que le leucocyte a adhéré à l'endothélium grâce à cette cascade, il va y avoir une vasodilatation au niveau des vaisseaux. Les leucocytes vont commencer à marginer près de la paroi et les mastocytes et les macrophages vont sécréter de l'IL-1 et du TNF α qui vont moduler l'expression des sélectines, l'activation des β2-intégrines et l'expression de ICAM et VCAM à la surface de l'endothélium. Le leucocyte adhère et roule. Maintenant il va devoir migrer à travers l'endothélium sans le détruire. 11/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation D'abord, à la surface du leucocyte il y a des récepteurs pour les substances chimiotactiques. Une fois que la bactérie a pénétré, elle a fait sécrété par les cellules des substances chimiotactiques très concentrées dans le tissu lésé et un peu moins concentrées quand on va vers le vaisseau : c'est le gradient chimiotactique. Le leucocyte, grâce à ce récepteur, est capable de se diriger du moins concentré vers le plus concentré, donc vers le tissu atteint. Il va s'insinuer entre les cellules endothéliales. Première étape, à la jonction inter-endothéliale se trouvent des molécules appelées PECAM, elles permettent la jonction en haut de l'endothélium. PECAM est également présente à la surface du leucocyte, notamment au niveau de la partie qui va migrer en premier. PECAM est une molécule adhésive qui interagit avec elle-même, elle forme une liaison homotypique. Le leucocyte peut donc adhérer en liant la PECAM de l'endothélium et commencer à s'insinuer entre la jonction endothéliale. On a un sens de direction qui est donné par le gradient chimiotactique. Mais en dessous de PECAM se trouvent des cadhérines qui ont une forte adhésion fonctionnelle pour maintenir la monocouche et qu'il va falloir ouvrir. Donc quand le leucocyte, dans la phase adhésive, se fixe à une molécule de la superfamille des immunoglobulines il transmet des signaux à la cellule endothéliale qui vont se traduire d'une part par la phosphorylation des cadhérines dans la partie intra-cytoplasmique, et d'autre part par l'activation du système actine-myosine à l'intérieur des cellules endothéliales qui entraîne la contraction des cellules endothéliales. Contracter la cellule endothéliale et ouvrir la cadhérine en même temps permet d'écarter la jonction interendothéliale. Le leucocyte peut passer au travers de la jonction en suivant le gradient chimiotactique sans détruire la cellule endothéliale et sans se détruire lui même. 12/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation VI. Le passage à travers la matrice extra-cellulaire Maintenant, sous la jonction inter-endothéliale se trouve la matrice extra-cellulaire. C'est une sorte de membrane inerte constituée de proétines (vitronectine, fibronectine, laminine) et de collagène. Elle est plus difficile à passer. La seule solution est de la détruire en certains points précis pour ne pas que le destruction soit trop importante et que la reconstruction ad integrum soit impossible. Quand le leucocyte arrive au niveau de la matrice extra-cellulaire. Il exprime des intégrines β1 et β3 qui sont les ligands de la laminine, de la vitronectine et de la fibronectine. Le leucocyte peut s'ancrer à la matrice extra-cellulaire. Une fois ancrer il va pouvoir détruire cette matrice extra-cellulaire en des zones bien précises car il possède à sa surface des systèmes enzymatiques. On retrouve des enzymes de la famille ADAM, des metalloprotéases, le système l'activateur du plasminogène (la plasmine) et l'élastase. Donc en suivant le gradient chimiotactique le leucocyte va pouvoir continuer à migrer, mais il faut d'abord qu'il se désancre de la matrice extra-cellulaire grâce aux mêmes enzymes (elles détruisent donc la matrice extra-cellulaire et les liaisons entre les intégrines leucocytaire et la vitronectine, la fibronectine et la laminine). 13/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Le leucocyte arrive maintenant dans le tissu et se dirige vers l'agent agresseur pour le circonscrire et le détruire. Les cellules épithéliales infectées produisent des cytokines, des signaux de danger (IL-1, TNF), et aussi des chimiokines qui ont attiré le leucocyte sur le site inflammatoire grâce au gradient chimiotactique très fort ici. Les cellules épithéliales expriment aussi à leur surface des molécules adhésives, notamment ICAM-1, et la production de cytokines, induite par l'infection, induit une surexpression d'ICAM-1. La β2 intégrine leucocytaire adhère à la molécule ICAM-1 à la surface de la cellule tissulaire. Le leucocyte va maintenant pouvoir jouer son rôle de destruction, puisqu'il a la capacité de phagocyter des microbes (recouverts de c3b et de C3bi par exemple). Il va dégranuler et libérer des enzymes contenues dans les granulations. Surtout, il va libérer des substances dérivées de l'oxygène comme l'anion superoxyde, les peroxydes nitriques, l'eau oxygénée qui sont très toxiques pour les agents infectieux. Le leucocyte (comme le neutrophile) a donc la capacité d'adhérer, de se mouvoir selon le gradient chimiotactique, d'infiltrer le tissu et de détruire l'agent infectieux. Mais il y aura obligatoirement une lésion tissulaire autour du foyer infectieux. Alors dès le moment où l'agent agresseur est détruit il faut revenir à la normale d'une part en arrêtant l'inflammation, et d'autre part en reconstituant la matrice extra-cellulaire et les cellules détruites au cours de l'inflammation. C. La phase résolutive La réponse inflammatoire s'arrête et la reconstruction des tissus lésés est en soi très courte. Ces événements, via les monocytes et les macrophages, déclenchent la réponse adaptative qui confère un énorme avantage aux êtres vivant qui en sont dotés lorsqu'il y a un deuxième ou un troisième contact avec un agent infectieux. I. La fin de la réaction inflammatoire 14/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation La réaction inflammatoire est arrêtée par l'action des glucocorticoides endogènes. En effet, l'IL-1, le TNF et d'autres cytokines à action pro-inflammatoire agissent sur l'hypothalamus pour faire produire des corticoides releasing facteur (CRF), qui agissent sur l'hypophyse pour faire produire de l'ACTH. L'ACTH agit sur les surrénales pour faire produire des glucocorticoides endogènes. Ils sont transportés dans le sang liés à l'albumine, mais cette albumine peut être diminuée et les glucocorticoides se retrouvent à l'état libre. Comme ce sont des substances lipidiques ils peuvent passer à travers les membranes cellulaires de façon passive, ils diffusent à travers ces membranes. Une fois dans le cytoplasme de la cellule ils ont besoin de se fixer au récepteur des glucocorticoides (GCRec) qui va les transporter jusqu'au noyau. Les glucocorticoides se séparent de leur récepteur et vont se fixer sur des fragments d'ADN particuliers appelés les glucocorticoides réponse éléments (GRE et pas GCE sur le schéma). Ces GRE contrôlent les gènes inflammatoires en inhibant la synthèse et la transcription des gènes de l'IL-1, du TNF, des molécules adhésives,... Les glucocorticoides ont donc une profonde et puissante action anti-inflammatoire. Mais ce phénomène est décalé dans le temps par rapport au début de l'inflammation pour lui laisser le temps de détruire l'agression. Quand on utilise des glucocorticoides exogènes en thérapeutique, on agit à forte dose pour essayer de bloquer toutes ces molécules pro-inflammatoires. Le problème, c'est qu'un effet endocrinien peut être produit. Mais sur le plan strictement anti-inflammatoire il sont très intéressante, même si ils ont un certain délai d'action puisqu'ils agissent sur la transcription. Ils existe d'autres mécanismes de régulation négative de l'inflammation : 15/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Pour l'IL-1 il y a deux récepteurs : de type I et de type II. Le type II ne transmet aucune information à la cellule, c'est simplement un « piège » à l'IL-1. C'est un premier niveau de régulation négative de l'inflammation. Aussi le récepteur de l'IL-1, ainsi que celui du TNF, peut être relargué de la cellule sous forme soluble après être clivé, c'est un deuxième niveau de régulation négative de l'action des cytokines. Ces récepteurs solubles sont actifs, ils fixent la cytokine à distance de la membrane et ne peuvent donc pas transmettre d'information à la cellule. Ce sont des « pièges circulants ». Au niveau des molécules adhésives, on peut elles aussi les retrouver sous forme solubles. Elles fixent leur ligand mais ne peuvent plus médier l'adhésion à l'endothélium. Parmi les choses les plus importantes on retrouve la production d'une protéine antagoniste du récepteur à l'IL-1. En effet, elle vient se fixer sur le récepteur à la place de l'IL-1 et ne transmet aucune information à la cellule. C'est donc un antagoniste compétitif de l'action de l'IL-1 très puissant, car son affinité pour le récepteur de l'IL-1 est beaucoup plus forte que l'IL-1. Donc la même cellule qui produit de l'IL-1 et du TNF, au bout de quelques heures, produit cette protéine antagoniste pour empêcher l'action de l'IL-1. Il y a aussi une production de cytokines anti-inflammatoires. Parmi elles on retrouve l'interleukine-10, qui est une puissante cytokine anti-inflammatoire, synthétisée par les cellules en réponse au stimulus proinflammatoire. Elle va agir sur les cellules en bloquant la transcription des gènes pro-inflammatoires. Certaines protéines de la phase aiguë de l'inflammation bloquent souvent l'action enzymatique des enzymes délivrées par les neutrophiles. Par exemple : l'alpha anti-trypsine est une protéine de la phase aiguë de l'inflammation synthétisée par le foie. Les patients déficitaires de cette protéine font un emphysème, une cirrhose du foie, alors même qu'ils ne fument pas et ne boivent pas. Ils ont en fait un déficit de la régulation négative de l'inflammation simplement au niveau des enzymes neutrophiliques. L'absence de l'alpha antitrypsine entraîne une inflammation chronique pulmonaire et hépatique qui finira par détruire le foie et les poumons. C'est la même chose pour les enfants qui ont un déficit en antagonistes des récepteurs de l'IL-1, et ce déficit n'est pas compatible avec une vie au delà de quelques mois si on ne fait rien. A différents niveaux il y a différents mécanismes naturels, physiologiques capitaux de régulation négative de l'inflammation (très important). Probablement un certain nombre de patients, qui ont des maladies autoimmunes ou inflammatoires, ont génétiquement un peu moins de ces substances. 16/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation II. Comment induit-on l'inflammation ? L'inflammation peut être induite soit par des microbes, soit par des substances stériles. Mais comment ça marche ? Les première observation de « rolling » sur l'endothélium datent du début du XXème siècle (début de la microscopie). On sait qu'une substance induit la fièvre à partir des années 40, et au saura que c'est l'IL-1 en 1983. La découverte du récepteur de l'IL-1 date de 1990. Ce n'est donc pas vieux, on comprend simplement maintenant un mécanisme aussi essentiel dans les défenses immunitaires. Comment une infection peut induire une inflammation ? 17/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Le phénomène est apparu dans les organismes qui ne disposaient pas encore de système immunitaire adaptatif. Il faut se placer dans l'évolution. Avant d'avoir les anticorps, les cellules mémoires,... on possède des neutrophiles, des monocytes, des cellules endothéliales et des cytokines qui se baladent. Pour reconnaître le signal de danger, d'infection, il y a la surface des microbes des motifs moléculaires appelés les pathogen associated molecular pattern (PAMP), (qui peuvent être des lipopolysaccharides bactériens, des entérotoxines, des ADN ou ARN viraux). Ces PAMP vont être reconnus à la surface de l'hôte par des récepteurs appelés les pathogen revolution receptor (PRR). Dans la cellule qui porte les PRR deux voies principalement vont être activées : – La voie de NF-kB qui conduit à la synthèse de l'IL-1, du TNF, de l'IL-6 et des chimiokines ; – La voie du facteur de transcription (IRF) qui conduit à la production d'interférons alpha et bêta. On a donc traduit un signal d'infection en un signal de danger pour la cellule qui va ensuite accueillir l'inflammation et c'est par le biais des récepteurs PRR qu'apparaît l'inflammation microbienne. Les PRR appartiennent à plusieurs familles de récepteurs : – la famille des TLR (Toll Like Receptors), ce sont des récepteurs membranaires. – La famille des NLR (Nod Like Receptors), ce sont des récepteurs intra-cellulaires. Ils servent plutôt pour les virus, les parasites. Une fois que les récepteurs TLR on reconnut leur cible (voir photo ci-dessus), NF-kB va être activée, ce qui permet d’entraîner la transcription de l'interféron, du TNF. Sauf pour l'IL-1, il y a une étape supplémentaire, il faut qu'un complexe protéique appelé l'inflammasome soit activé. 18/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Il y a au moins 8 inflammasomes, mais ici on parle du NALP3. C'est un complexe protéique qui va se former à l'intérieur du cytoplasme lorsque la cellule est activée. Les protéines sont constituées de plusieurs parties : une partie qui va fixer le signal de danger et d'autres parties qui vont s'agréger entre elles. Ce qui compte, c'est la partie terminale de ce système qui permet l'activation de la caspase 1 (enzyme qui permet le clivage de l'IL-1 bêta en sa molécule mature biologiquement active). Dans la cellule la caspase 1 existe à l'état inactif et pour être activée elle doit recevoir un signal. Ce signal provient de l'inflammasome. C'est extrêmement difficile de purifier l'inflammasome car il se fait et se défait très vite. Donc pour avoir de l'IL-1 il faut l'activation des TLR mais aussi l'activation de l'inflammasome pour conduire à l'IL-1 bêta mature. Précédemment on parlait de l’inflammation microbienne. Comment ça se passe quand l'inflammation est stérile ? Les signaux de danger sont différents. Plus tôt on a parlé de cristaux d'acide urique, de particules non organiques comme la silice, de cellules nécrosées. Tous ces phénomènes vont entraîner l'activation de l'inflammasome NALP3. Toutes ces molécules (cristaux, silices, molécules libérées par la cellule nécrosée), appelées les dangers associated molecular pattern (DAMP), sont reconnues par l'inflammasome, permettent l'activation de la caspase 1, le processus de l'IL-1 bêta, sa maturation et la production d'IL-1 bêta mature qui va induire l'inflammation. Il y a des choses communes et d'autres différentes. Il ne faut surtout pas penser que l'inflammation est seulement microbienne. Le plus important dans l'inflammation stérile est la nécrose cellulaire. Dans la cellule on trouve des éléments qui ne doivent normalement pas être vu en dehors de la cellule. Il s'agit de l'ATP, de l'acide urique, des cytokines (IL-1 alpha qui ne sort normalement jamais de la cellule). La cellule peut mourir de deux façons : – par apoptose, où la cellule se ratatine et est engoncée dans sa membrane. Dans ce cas là rien n'échappe à la cellule. 19/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation – Par nécrose, la membrane éclate et tout ce qui est à l'intérieur de la cellule s'amplifie et se retrouve à l'extérieur de la cellule, ce qui provoque un signal de danger qui va activer la production de l'IL-1 bêta. Parmi ces signaux de danger, les plus importants sont l'ATP, l'acide urique et les cytokines (IL-1 alpha surtout). Tout est reconnu par l'inflammasome et conduit à la formation IL-1 bêta mature. C'est exactement se qui se passe quand le tissu est ischémié. Quand on a un infarctus du myocarde les cellules myocardiques nécrosées libèrent de l'ATP, de l'acide urique et de l'IL-1 alpha qui entraînent l'inflammation. Dans tous les phénomènes ischémiques (AVC, infarctus) il y a une part inflammatoire aiguë importante qui permet l'élimination des cellules nécrosées, mais la lésion ischémique est aggravée parce qu'il y a un phénomène de coagulation, ce qui aggrave les conséquences de l'accident. Par exemple suite à un AVC l’œdème est du aux cytokines et pas à l'ischémie elle-même. PARTIE 2 : LA REPONSE INFLAMMATOIRE CHRONIQUE Dans la première partie on a parlé de la réaction inflammatoire aiguë qui est bénéfique pour l'organisme et qui la plupart du temps nous permet de contrôler tous les phénomènes comme l'ischémie, l'infection virale, bactérienne ... Mais on parle aussi de maladies inflammatoires, on utilise des anti-inflammatoires, ce qui veut dire que l'inflammation peut ne pas toujours être bénéfique. Quand une inflammation est chronique, ou lorsqu'elle est trop importante elle peut entraîner des maladies. Pourquoi peut-on avoir une réaction inflammatoire chronique, inadaptée ? Il y a beaucoup de mécanismes. A. La dérégulation du système inflammatoire : la maladie auto-inflammatoire C'est la dérégulation de la régulation négative du système inflammatoire, appelée maladie autoinflammatoire. Certaines sont dues à des mutations, d'autres sont des maladies génétiques due à des anomalies de synthèse des molécules appartenant principalement à la famille de l'IL-1. B. La persistance de l'agent agresseur Par exemple la silice est une substance qu'on n'arrive pas à éliminer : les neutrophiles ne possèdent pas d'enzyme permettant d'éliminer la silice de façon efficace. Donc la silice s'accumule et les patients font une silicose, qui est une maladie très grave. C'est pareil pour l'amiante qui va donner l'asbestose. En effet on ne parvient pas non plus à la dégrader et les dépôts vont former des plaques. L'amiante induit donc l'inflammation chronique et peut même provoquer des cancers. Il y a des maladies infectieuses, comme l'hépatite C, dans lesquelles on n'arrive pas à éliminer le virus et ça induit une inflammation chronique. Le virus de l'hépatite C est un virus à ARN, donc pour se multiplier il a besoin de passer de l'ARN à l'ADN, puis de se synthétiser. Il y a beaucoup de mutations à chaque fois que l'ARN se transforme en ADN, ce qui fait que le virus de l'hépatite C mute beaucoup. Le système immunitaire (qui contre le virus avec une réponse de type Th1) est pris en défaut car il rencontre toujours une forme mutée (il se développe pour une forme A et c'est la forme A' qui apparaît,...). Le virus persiste et induit une inflammation chronique qui aboutit à une hépatite chronique active. Ceci est d'autant plus embêtant qu'on a une réponse Th1 qui est très présente mais qui est inefficace contre le virus et qui participe à l'inflammation chronique. Donc on développe une réponse Th2 anti-inflammatoire pour lutter contre la réponse Th1. Hors la réponse Th2 favorise encore plus la persistance du virus dans le foie et favorise aussi la fibrose. On passe donc d'une hépatite chronique active, à une fibrose, et à une cirrhose hépatique. 20/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation Un virus ou une substance, telle que l'amiante ou la silice, si il n'est pas éliminé efficacement par le système immunitaire, persiste, induit une inflammation chronique, et dans l'exemple de l'hépatite C le foie se détruit et on a une perte de fonctionnalité de l'organe. C. L'auto-immunité C'est ce qui se passe aussi pour la polyarthrite rhumatoïde : là il n'y a pas de persistance de l'agresseur. Il y a une auto-immunité, c'est-à-dire une réaction croisée entre certains agents microbiens qui ont été éliminés et les antigènes du soi. Par exemple pour un lupus il y a des anticorps dirigés contre notre propre ADN, donc il va y avoir une réaction croisée de certains virus à ADN et de notre ADN avec des anticorps anti-ADN. Pour l'instant on a vu la réaction croisée, la persistance du virus, l'anomalie génétique de la régulation. D. La dérégulation due à un état anormal chronique 21/22 TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE - Inflammation C'est le cas de l'obésité et du diabète de type II. Pour le cas de l'obésité, la graisse abdominale est un fort producteur IL-1 bêta entraînant une inflammation chronique de la graisse. Cela développe une résistance à l'insuline qui n'est plus acceptée par les cellules (il y a destruction des récepteurs). Le pancréas produit de plus en plus de sécrétions jusqu'à un point limite où le diabète (DNID) apparaît. Une obésité ou des anomalies alimentaires chroniques dans notre assiette tous les jours pendant plusieurs années finissent par induire un état d'inflammation chronique et de maladie appelée le diabète de type II, qui peut aboutir au final à l'accident vasculaire. Ici on repasse d'une inflammation chronique qui induit la maladie à l'accident vasculaire où il va y avoir une inflammation aiguë trop importante qui va aggraver l'accident vasculaire. CONCLUSION : En parlant de réaction inflammatoire, on parle d'un mécanisme qui est essentiel à la vie. Sans l'inflammation on ne peut pas se défendre. L'IL-1 est présente, y compris sur les organes les moins développés de l'évolution des espèces. C'est un mécanisme très contrôlé, sinon c'est un véritable incendie. Il coûte beaucoup en énergie, induit beaucoup de lésions tissulaires et a donc besoin d'être très régulé. Par contre, comme les choses très perfectionnées, il peut se dérégler. Soit ce sont des problèmes génétiques, soit parce qu'il y a des virus qui ont évolués de telle façon qu'ils échappent à nos défenses immunitaires, soit à cause de l'auto-immunité, soit à cause d'une dérégulation due à un état anormal chronique ; et à ce moment là notre système inflammatoire essaye de nous défendre mais de façon chronique, il va donc induire des lésions. L'inflammation est donc au centre de nos défenses et probablement (car se sont des découvertes récentes) aussi dans beaucoup de maladies auto-immunes, inflammatoires, infectieuses, métaboliques et cardiovasculaires. Au cours des années à venir on verra comment on détecte l'inflammation en clinique tous les jours et quelles sont les thérapeutiques que l'on a pu développer grâce à une meilleure connaissance des mécanismes. Des thérapeutiques qui par exemple bloquent l'IL-1, pour ça on fabrique un antagoniste des récepteurs de l'IL-1. On fabrique aussi des antagonistes du TNF qui marchent bien pour la polyarthrite rhumatoïde. → Et donc en connaissant mieux ces mécanismes on pourra mieux soigner les malades. 22/22
